Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1 Инфекции мочевыводящих путей в периоде беременности: актуальность проблемы 12
1.2 Физиологически-анатомические и биохимические изменения мочевыводящих путей в периоде беременности. 15
1.3 Особенности течения и диагностики отдельных форм ИМП женщин в периоде беременности 18
1.4 Характеристики отдельных групп антимикробных средств и возможности их применения при беременности. 25
1.5 Выбор антимикробного средства при ИМП беременных 35
1.6 Антибактериальная терапия при бессимптомной бактериурии беременных 40
1.7 Заключение.. 45
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 47
2.1 Краткое описание исследования. Характеристика групп больных... 47
2.2 Дизайн исследования. Верификация диагноза инфекция мочевыводящих путей. Критерии отбора пациентов. 49
2.3. Методы микробиологического исследования 55
2.4 Контроль эффективности терапии 57
2.5 Математическая обработка результатов исследования. 59
ГЛАВА 3. Фармакоэпидемиология лекарственных средств, применяющихся при лечении инфекций мочевыводящих путей у беременных . 60
3.1. Общая характеристика групп пациенток. 62
3.2 Структура назначения антимикробных средств 63
3.3 Объемы потребления антимикробных средств при ИМП у беременных 66
3.4 Особенности применения антимикробных средств при ИМП беременных 68
3.4. а Длительность терапии 68
3.4.b Формы лекарственных средств 69
3.4.с Влияние срока беременности на применение антибиотиков... 69
3.5 Монотерапия и комбинации антибиотиков при ИМП беременных 70
3.6 Эффективность и безопасность антимикробных средств при ИМП беременных 73
3.7 Заключение. 74
ГЛАВА 4. Региональная структура и показатели резистентности возбудителей инфекций мочевыводящих путей у беременных 77
4.1. Общая характеристика группы исследования 77
4.2 Структура причинно-значимых патогенов 78
4.3 Общая характеристика резистентности уропатогенов к антимикробным средствам 79
4.4 Резистентность штаммов E.coli 82
4.5 Резистентность штаммов Klebsiella spp 83
4.6 Резистентность других штаммов семейства Enterobacteriaceae 83
4.7 Резистентность энтеробактерий к ингибиторозащищённым аминопенициллинам 84
4.8 Резистентность штаммов неферментирующих Гр(-) м/о 84
4.9 Резистентность штаммов стафилококков 84
4.10 Резистентность штаммов стрептококков. 85
4.11 Резистентность штаммов энтерококков 85
4.12 Заключение. 86
ГЛАВА 5. Эмпирическая терапия ингибиторозащищенными аминопенициллинами при инфекциях мочевыводящих путей в периоде беременности 89
5.1. Характеристика пациентов, включенных в проспективное исследование 89
5.2 Микробиологический спектр причинно-значимых патогенов группы исследования 91
5.3 Резистентность выделенных уропатогенов 92
5.3.1 Резистентность штаммов E.coli 92
5.3.2 Резистентность других штаммов семейства Enterobacteriaceae 92
5.3.3 Резистентность Гр (+) микроорганизмов 93
5.4 Клинико-лабораторная эффективность 94
5.5 Безопасность антибактериальной терапии 96
5.6 Заключение 96
Обсуждение результатов и заключение 100
Выводы 117
Практические рекомендации 119
Литература 120
- Особенности течения и диагностики отдельных форм ИМП женщин в периоде беременности
- Контроль эффективности терапии
- Монотерапия и комбинации антибиотиков при ИМП беременных
- Резистентность других штаммов семейства Enterobacteriaceae
Введение к работе
Актуальность темы
Инфекции мочевыводящих путей являются одними из самых распространенных и потенциально тяжёлых осложнений в период беременности (Christensen В., 2001). Заболевания почек оказывают неблагоприятное влияние на течение беременности, родов и послеродового периода и состоянии плода. Бактериурия часто ассоциирована с анемией, эклампсией, преждевременными родами (54 %) \л> низким весом: новорожденного. Важной особенностью течения инфекций мочевыводящих путей во время беременности является взаимосвязь данной патологии с возможными анатомо-физиологическими нарушениями плода (Мысяков В.Б, 1991; Charles D. 1980; Bertollini R., et al.,1990).
Назначение наиболее эффективного и безопасного для матери и будущего ребёнка антимикробного средства с наилучшими фармакодинамическими и фармакокинетическими показателями является одной из актуальных задач терапии инфекций мочевыводящих путей у беременных (Kunin СМ., 1994; Krcmery S., et. al., 2001).
В настоящее время нет достоверных данных об этиологической структуре и чувствительности основных возбудителей инфекций мочевыводящих путей у беременных женщин на региональном уровне, что может негативно отразиться на корректном назначении антимикробных средств и, в конечном итоге, на результатах проводимой терапии. Необходимость в повторных курсах антибактериальными препаратами, возможность рецидивирования заболевания с удлинением времени нахождения в стационаре, дополнительные расходы на коррекцию осложнений основного заболевания из-за недостаточной эффективности антибактериальной терапии приводят к общему увеличению затрат на лечение у беременных женщин (Wayne R.Cohen, 2001).
8
К сожалению, ориентироваться только на данные зарубежных
исследований невозможно, поскольку в связи со значительными
различиями в политике применения антибиотиков в России и за рубежом
распространенность антибиотикорезистентности может значительно
различаться (Страчунский Л.С, 2000; Falagas М.Е., Gorbach S.L., 1994;
Naber K.G., et. al., 2001). В связи с этим представляется важным
определение региональных принципов назначения эмпирической
антибактериальной терапии на основании данных клинико-
микробиологического, фармакоэпидемиологического и
фармакоэкономического анализов с применением международных нормативов оценки полученных результатов.
Цель исследования
Оптимизация выбора антимикробных средств при инфекциях мочевыводящих путей у беременных женщин на основании разработки алгоритма диагностики и лечения различных нозологических форм заболевания.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Провести фармакоэпидемиологическое исследование и оценить адекватность применения антибактериальных средств при инфекциях мочевыводящих путей в периоде беременности.
Изучить региональную этиологическую структуру возбудителей инфекций мочевыводящих путей в периоде беременности.
Определить региональные показатели резистентности причинно-значимых возбудителей инфекций мочевыводящих: путей к антимикробным средствам у женщин в периоде беременности.
Оценить клинико-лабораторную эффективность эмпирической антибактериальной терапии при лечении инфекций мочевыводящих путей в периоде беременности.
9 5. Разработать алгоритм диагностики и принципы назначения антибактериальных препаратов при инфекциях мочевыводящих путей в периоде беременности.
Научная новизна
Впервые оценены принципы ведения беременных женщин с инфекциями мочевыводящих путей и назначения антимикробных средств в отечественных условиях в соответствии с современными международными стандартами.
Определена структура причинно-значимых возбудителей инфекций мочевыводящих путей в периоде беременности и частота выявления резистентных штаммов в региональной популяции.
Определена группа антимикробных средств (ингибиторозащищённые аминопенициллины) для эмпирической антибактериальной терапии при инфекциях мочевыводящих путей в периоде беременности с учетом клинико-лабораторной эффективности и безопасности антибактериальных препаратов.
Практическая ценность работы
Разработаны методические подходы к ведению беременных женщин с инфекциями мочевыводящих путей в стационаре и амбулаторных учреждениях.
Разработан алгоритм обследования при инфекциях мочевыводящих путей в периоде беременности, в т.ч. верификации диагноза и клинико-лабораторного контроля проведённой антимикробной терапии.
Разработаны рекомендации по выбору эмпирической антибактериальной терапии беременных женщин с инфекциями мочевыводящих путей в зависимости от нозологической формы, спектра причинно-значимых возбудителей, наличия осложняющих
10 факторов, периода беременности и профиля безопасности антимикробных средств.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Отсутствие единых стандартов диагностики и лечения инфекций мочевыводящих путей у беременных затрудняет выявление данной патологии, в первую очередь бессимптомной бактериурии, на ранних и поздних сроках беременности, снижает качество проводимой терапии и способствует развитию антибиотикорезистентности.
Разнообразие регионального спектра причинно-значимых уропатогенов при инфекциях мочевыводящих путей у беременных в сочетании с дальнейшим нарастанием ампициллин-резистентности энтеробактерий заставляет ограничить традиционное применение аминопенициллинов при данной патологии.
Антибиотиками выбора для эмпирической терапии инфекций мочевыводящих путей у беременных, назначаемые в условиях беременности без риска для плода и будущей матери, являются ингибиторозащищённые аминопенициллины (амоксициллин /клавуланат, ампициллин / сульбактам).
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ
Практические рекомендации, разработанные в диссертации, используются в работе клинических отделений и; бактериологической лаборатории Отделенческой клинической больницы ст. Волгоград-І, г. Волгограда. Основные положения работы изложены на лекциях и семинарах при проведении занятий со студентами, интернами и врачами на кафедре клинической фармакологии < и курсах повышения квалификации факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета, на конференциях
11 Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.
Особенности течения и диагностики отдельных форм ИМП женщин в периоде беременности
Бактериурия в период беременности может трансформироваться в цистит, пиелонефрит или протекать асимптоматически (Walsh Р.С., at al., 1992). Симптомы цистита в период беременности и у небеременных женщин могут несколько отличаться. Дизурия, являющаяся ведущим, симптомом при циститах у небеременных женщин, не так значима во время беременности (Stamm W.E., at al., 1998). Системные проявления, такие как лихорадка, озноб и боль в боку обычно отсутствуют. Этиология циститов может несколько отличаться среди социальных групп населения (G.T.Bales, G.S.Gerber, 2000), однако имеет общие черты. По существу, мочеиспускательный канал колонизируется гастроинтестинальной микрофлорой, проникающей далее в мочевой пузырь и способствующей-развитию клинических проявлений (Reeves D.S., 1994). Stamey et al. показали, что у 25 % женщин обнаруживаются микроорганизмы, семейства Enterobacteriaceae {E.coli, Klebsiella spp., Proteus spp.) во влагалище и передней части мочеиспускательного канала. Микробиологический спектр неосложнённой ИМП в большинстве стран постоянен: примерно 80-85% выделенных штаммов составляют Escherichia coli, 5-10% Staphylococcus saprophyticus, реже - Klebsiella pneumonia и Proteus (Harris R.E., at al., 1982). Термин "пиелонефрит" определяется как инфекция верхних отделов мочевыводящих путей, в том числе паренхимы почек и почечной лоханки (Айвазян А.В., 1985). Соотношение циститов и пиелонефритов у женщин при отсутствии осложняющих факторов сообщается как 18:1 и 28:1 (Andriole: V.T, at al., 1991).
Одно из масштабных исследований, включавшее пациентов с осложнёнными и неосложнёнными формами ИМП, указало на частоту госпитализации от 6,9 до 7,5 случаев на 10000 человек, причём 2/3 госпитализированных составили пациенты с неосложнённой формой пиелонефрита. Частота госпитализации молодых женщин от 20 до 39 лет с клиникой пиелонефрита составила 10 случаев на 10000 человек (G.J.Morgan, 2001). Обычно пиелонефрит разделяют на 2 типа - острый и хронический. Острый пиелонефрит характеризуется внезапно возникшими симптомами гнойно-воспалительного характера, такими как лихорадка, боли в боку, бактериурия и пиурия (Dr. Weiss, at al., 1995). Повреждения чаще всего ассиметричны (топически разнородны), непостоянны и поражают кору почек и чашечно-лоханочную систему (Rubin R.H., 1984). При наличии классической картины пиелонефрита (в том числе, боль в пояснице, субфебрильная лихорадка и лейкоцитоз) общий анализ мочи икультуральное исследование всегда являются решающими в конечной постановке диагноза (Wayne R.Cohen, 2000). В мочевом І осадке наблюдаются лейкоцитоурия, цилиндрурия за счёт эпителиальных клеток и одиночные кокки или палочки (Cunin СМ., 1993; Duff Р., 1993). Радиологические исследования играют вспомогательную роль в постановке диагноза пиелонефрита. При радиологическом исследовании можно определить увеличение почек (общее или частичное), исчерченность мочеточника, расширение мочеточников необструктивной этиологии! (обычно наблюдается в проксимальных отделах мочеточника), ухудшение проходимости мочи и повреждения коры почек (Charles D.f 1980). Интравенозная пиелография обычно используется для определения возможных структуральных аномалий или обстуктирных изменений у пациентов, не отвечающих на стандартную антимикробную терапию.
Так как урография запрещена во время беременности, Maranchie J.К., et al. (1997) предлагают использовать данное исследование в послеродовом периоде для исключения структурных нарушений при полной или частичной неэффективности повторной антимикробной химиотерапии. Ультрасонография почек и компьютерная томография могут быть использованы для исключения таких осложнений пиелонефрита, как абсцесс почки (Gleckman R., at al., 1985). К сожалению, применение экскреторной цистоуретрографии и клеточной цистографии для исключения везикулоуретрального рефлюкса в период беременности также ограничено. Жалобы и симптомы острого пиелонефрита во время беременности не отличаются от таковых у небеременных пациенток (Pastore L.M., at al., 1999). Женщины чаще всего жалуются на субфебрильную лихорадку, озноб, боль в боку, дизурические расстройства, тошноту и рвоту (GT.Bales, G.S.Gerber, 2000). Основными признаками инфекции являются костовертебральный угол болезненности с усилением преимущественно справа (Maitra К., at.al., 2001). Это коррелирует с данными по преобладанию правостороннего гидронефроза. Часто наблюдаются признаки раздражения мочевого пузыря и мочеточников, такие как повышение частоты, внезапность и умеренная болезненность при мочеиспускании (Savage W.E., et al., 1967; Sale P.G., 1995). Симптомы поражения нижних отделов мочевыводящих путей наблюдаются примерно у 40 % пациенток, причём у 24 % - как единственные клинические проявления. В периоде беременности возможны системные проявления, такие как общее недомогание, тошнота, рвота (Kelly-Buchanan С, 1988). Обычно количество форменных элементов крови в абсолютных и относительных значениях не изменено, в то же время у пациенток с тяжелыми формами пиелонефрита наиболее серьёзными осложнениями являются септические проявления и гипотензия. Последнее наиболее важно в связи с физиологическим снижением АД у женщин периоде беременности (Krcmery S., at al., 2001).
Повторные атаки острого пиелонефрита могут привести к хронизации заболевания и в конечном итоге дальнейшем разрушении нефронов в атрофичных повреждённых почках. Азотемия и гипертензия могут быть финалом заболевания (Kunin СМ., 1994). Спектр возбудителей пиелонефрита у женщин в периоде беременности сходен со спектром патогенов, выделенных у женщин вне беременности (Andriole V.T, at al., 1991). Подавляющее большинство причинно-значимых возбудителей ИМП имеют фекальное происхождение. До 75-80% случаев пиелонефрита вызываются Escherichia coli, при этом среди нозокомиальных патогенов частота встречаемости кишечной палочки не превышает 40-60% (Arav-Boger R., at al., 1994). Из других ферментирующих Грам-отрицательных аэробных бактерий чаще всего обнаруживаются Klebsiella pneumonia и oxytoca, Serratia spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Proteus spp., реже -неферментирующие бактерии (Pseudomonas aerugenoseae, Acinetobacter spp.) (Lachs M.S. at al., 1992). Частота стафилококковой \л стрептококковой инфекций, по зарубежным и отечественным данным, на порядок ниже. Большинство бактерий, населяющих мочеполовой тракт, механически вымываются до того, как может развиться инфекция, но некоторые микроорганизмы обладают выраженными адгезивными свойствами к уроэпителию (McNeeiey S. G., 1988). Сродство к эпителию свойственно бактериям, позволяющее им адгезироваться на поверхности уроэпителия специальными нитями (пили) так, что затем микроорганизм фиксируется при недостаче уромукоида или гликопротеина к рецепторам уроэпителиальных клеток. Частота и влияние осложнённых форм ИМП определяется на основании наличия функциональных или структурных аномалий мочеполового тракта в зависимости от возраста и преморбидного состояния. Инфекция МВП может быть симптоматической или протекать
Контроль эффективности терапии
Антибактериальная терапия оценивалась как эффективная при отсутствии клинических (лихорадки 38 С, дизурических расстройств, боли / дискомфорта в поясничной области и над лобком) и лабораторных (СОЭ 12 мм/ч, выделения причинно-значимого микроорганизма из мочи в диагностическом титре) проявлений ИМП на фоне приема антибактериальных препаратов и в течение 30 дней после их отмены. Антибиотикотерапия оценивалась как неуспешная, если в течение 72-х часов от начала терапии производилась замена антибактериального препарата, а также при развитии рецидива ИМП в течение 4-х недель после окончания курса антибактериальной терапии. В случаях, когда оценка эффективности проводимой терапии была невозможна или затруднена (родоразрешение, самовольный уход из стационара, отсутствие информации в медицинских записях) эффективность антибиотикотерапии оценивалась как неопределённая. b) III этап Контроль эффективности: терапии проводился на 3-4 сутки приема препарата, после окончания лечения и через 1.5 месяца после завершения антимикробной терапии (для исключения отдалённых рецидивов ИМП).
Антибактериальная терапия оценивалась как эффективная при отсутствии клинических (лихорадки, дизурических расстройств, боли / дискомфорта в поясничной области и над лобком) и лабораторных (лейкоцитурии, выделения причинно-значимого микроорганизма из мочи в диагностическом титре) признаков ИМП на фоне приема антибактериальных препаратов и в течение 6 недель после окончания терапии. Клиническая неэффективность терапии определялась при сохранении персистирующей лихорадки и симптомов заболевания через 3-4 суток после начала антибактериальной терапии. Микробиологическая; неэффективность терапии острой неосложнённой ИМП определялась при повторном высеве из средней порции мочи уропатогена в титре 103 КОЕ/мл при наличии клинических симптомов и пиурии, или при выделении уропатогенов в титре 105 КОЕ/мл у больных, не предъявляющих жалоб. Микробиологическая неэффективность острого неосложнённого пиелонефрита и осложнённой ИМП устанавливалась при повторном высеве из средней порции мочи уропатогена в титре 104 КОЕ/мл. В случае недостаточной эффективности і терапии ингибиторозащищенными; аминопецициллинами, антибактериальная терапия корректировалась с учетом чувствительности выделенного возбудителя. Полученные данные ретроспективного исследования обрабатывались с помощью компьютерной программы "UTIP", разработанной на основе системы управления базами данных Microsoft Access. Статистический анализ проспективных микробиологического и клинико-лабораторного исследований проводился с помощью компьютерных программ Microsoft Excell и WHONET. Вследствие того, что данное исследование не носило сравнительный характер, для анализа его результатов были использованы методы описательной статистики: частоты, проценты и т.п. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными (%) частотами. Для лечения ИМП у беременных рекомендуется назначать антибиотики только сг установленной безопасностью применения во время беременности, с известными путями метаболизма, то есть соответствующие категории
В по классификации FDA (Food and Drug Administration, USA). В таблице (таб.2) представлены антимикробные агенты для перорального приёма, рекомендованные при ИМП в периоде беременности. Учитывая спектр действия и доказанную многолетними клиническими испытаниями безопасность, зарубежные авторы предлагают в качестве препаратов выбора [3-лактамные антибиотики, в первую очередь цефалоспорины II-III поколений ингибиторозащищённые аминопенициллины. Парентеральные формы антимикробных средств рекомендуют назначать только при тяжелых формах инфекции до исчезновения лихорадки: с последующим переходом на пероральные формы. При выраженных клинических симптомах рационально более частое назначение пенициллинов (до 4-5 раз в сутки) в связи с особенностями фармакокинетики препаратов. Стандартная терапия при острых циститах и пиелонефритах составляет 7-Ю дней, при тяжелом течении возможно удлинение курса до 2 недель. При осложнённых формах ИМП антибиотики назначаются до 2-3 недель без обязательной смены препарата. Пациентки, пролеченные коротким курсом антибиотиков (менее 5 дней), более подвержены рецидивам инфекции (Grio R., et al, 1994; Krcmery S., et al., 2001). Высокий уровень рецидивов у беременных после короткого курса антибиотикотерапии может иметь серьёзные последствия в виде преждевременных родов и внутриутробного инфицирования плода. Применение антимикробного препарата однократно предлагалось раннее рядом зарубежных авторов (Masterton R.G., 1985 г., McFadyen I.R., 1987 г., Jakobi Р, 1987 г.), однако доказательств адекватной эффективности в сравнении со стандартной терапией получено не было.
В настоящее время в России недостаточно данных, касающихся фармакоэпидемиологии; лекарственных средств, применяющихся во время беременности, С целью определения стереотипов применения антибактериальных средств при инфекциях мочевыводящих путей у беременных и оценки адекватности используемых фармакотерапевтических режимов преведено данное фармакоэпидемиологическое ретроспективное исследование. Было проанализировано 315 историй болезни беременных женщин в возрасте от 15 до 40 лет, из них 174 истории из родильных домов, 109 - из урологических и 32 - из гинекологических отделений. 63/315 женщин (20%) имели заболевания ИМП в анамнезе. При анализе структуры ИМП установлено, что острый цистит встречался у 20.95% (66/315) беременных, острый неосложненный пиелонефрит - у 50.79% (160/315), осложненные ИМП - у 23.86% (75/315) женщин. Частота выявления бессимптомной бактериурии составила 4.4% (14/315). Выявлена значимая зависимость частоты развития и характера течения ИМП от срока беременности (рис. 1). В анализируемой когорте больных, на ранних сроках беременности (I триместр) развитие ИМП было выявлено у 27/315 (8.57%) женщин. При этом в структуре ИМП преобладали неосложненные ИМП и острый неосложненный пиелонефрит (11/27 (40.75%) и 9/27 (33.33%) соответственно).
Монотерапия и комбинации антибиотиков при ИМП беременных
В среднем при ИМП во время беременности женщины принимали 1,42 антимикробных средства на курс лечения. Монотерапия применялась в 195/315 больных (61.9%). При этом наиболее часто монотерапия использовалась при бессимптомной бактериурии (в 11/14, 78.57% случаев) и неосложненных ИМП (при остром цистите - в 49/66, 74.24%, остром неосложненном пиелонефрите - в 96/160, 60% случаев). При лечении осложненной ИМП антибактериальная терапия одним препаратом применялась значительно реже (43/75, 57.33% женщин) и возрастала роль комбинированной терапии (32/75, 42.67%,). В 86 случаях для лечения ИМП у беременных использовалась комбинированная антибактериальная терапия (2 и более препаратов). Варианты комбинированной терапии представлены в таблице 3. Наиболее часто при лечении ИМП у беременных применялись комбинации аминопенициллины + нитрофураны - 28/86 (32.55%) и аминопенициллины + хинолоны / фторхинолоны - 13/86 (15.12%) случаев. Кроме того, нередко (более чем в 3% случаев) в качестве антимикробной терапии использовались комбинации: аминогликозиды + нитрофураны, антистафилококковые пенициллины + хинолоны / фторхинолоны, природные пенициллины + хинолоны / фторхинолоны, аминогликозиды + хинолоны / фторхинолоны. Из применяемых при терапии ИМП комбинаций наиболее часто встречались ампициллин + нитрофурантоин (24 раза, 27,91%), ампициллин + нитроксолин (11), гентамицин + нитрофурантоин, оксациллин + нитроксолин (по 5 раз), пенициллин + нитрофурантоин, цефуроксим + нитрофурантоин (по 4), оксациллин + нитрофурантоин (3), ампициллин + фуразидин, гентамицин + фуразидин, пенициллин + нитрофурантоин, пенициллин + нитроксолин, ампициллин + фуразолидон (по 2). Остальные комбинациии встречались по 1 разу, в том числе нитрофурантоин + нитроксолин + пенициллин, оксациллин + фуразолидон, ко-тримоксазол + метронидазол, линкомицин + фуразидин, линкомицин + нитрофурантоин, амициллин/оксациллин + нитроксолин, нетилмицин + нитроксолин, пенициллин + пипемидовая кислота + нитрофурантоин, пипемидовая кислота + ципрофлоксацин, оксациллин + нитрофурантоин + нитроксолин, гентамицин + нитроксолин, гентамицин + нитроксолин, пенициллин + пипемидовая кислота, гентамицин + фуразолидон, цефотаксим + метронидазол, цефтазидим.+ метронидазол, цефотаксим.+ ампициллин, цефоперазон + нитроксолин, ампициллин + нетилмицин, амициллин/оксациллин + пипемидовая кислота, амициллин/оксациллин + фуразолидон, ципрофлоксацин + фуразолидон. Зарегистрировано 10 (3,17%) случаев применения Зх и более антимикробных средств при терапии одного обострения ИМП.
В двух. случаях (1,66%, 2/120) пациентки по поводу осложненной ИМП получили 5 препаратов на курс лечения: в одном случае - комбинацию пенициллин + нитроксолиневая кислота + метронидазол + ко-тримоксазол + гентамицин, во втором - пенициллин + цефотаксим + цефтазидим + метронидазол + цефоперазон. Кроме этого, встречались комбинации: пенициллин + цефотаксим; + метронидазол + нитрофурантоин, пенициллин + нитрофурантоин + нитроксолин, ампициллин + нитрофурантоин + нитроксолин, ампициллин + нитрофурантоин + нитроксолин, пенициллин + пипемидовая кислота + нитрофурантоин, оксациллин + нитрофурантоин + нитроксолин, пенициллин + нитрофурантоин + нитроксолин ампициллин + фуразидин + нетилмицин, цефотаксим + гентамицин + нитрофурантоин, пенициллин + цефазолин + нитроксолин. Приведённые выше комбинации антимикробных средств в большинстве случаев не могут быть рассмотрены как оптимальные из-за наличия сходного спектра действия на причинно-значимые уропатогены (пенициллины + цефалоспорины), доказанной кумулятивной токсичности (хинолоны/фторхинолоны + аминогликозиды и/или; сульфаниламиды) или природной резистентности микроорганизмов к применяемым антибиотикам (природные/антистафилококковые пенициллины + линкосамиды или нитроимидазолы).
Антибиотикотерапия была эффективной у 268/315 (85.08%) беременных женщин. При этом антибактериальная терапия оценивалась как эффективная при отсутствии клинических (лихорадки 38 С, дизурических расстройств, боли / дискомфорта в поясничной области и над лобком) и лабораторных (СОЭ 12 мм/ч, выделения причинно-значимого микроорганизма из мочи в диагностическом титре) проявлений ИМП на фоне приема антибактериальных препаратов ив течение 30 дней после их отмены. Антибиотикотерапия оценивалась как неуспешная, если в течение 72-х часов от начала терапии производилась замена антибактериального препарата, а также при; развитии рецидива ИМП в течение 4-х недель после окончания курса антибактериальной терапии. Наиболее высокие показатели неэффективности терапии наблюдались у пациенток с осложненными ИМП (13/75, 17.33% случаев). При неосложненной ИМП и бессимптомной бактериурии терапия была признана неэффективной в 5/66 (7.57%) и 1/14 (7.14%) случаях. В 5/315 (1.59%) случаях назначения антимикробных препаратов эффективность терапии была оценена как неопределённая, в том числе у 3/66 (4.55%) беременных при неосложненной ИМП и у 2/75 (2.67%) при осложненных ИМП. На фоне применения антибактериальных препаратов у беременных было зарегистрировано 4/315 (1.27%) случая нежелательных лекарственных реакций, из них в одном случае применялся оксациллин, у одной пациентки - ампициллин, еще в одном случае - нитроксолиновая кислота. Во всех случаях реакции проявлялись в виде макулопапулёзной сыпи. В одном случае причиной развития нежелательной лекарственной реакции послужил гентамицин, при применении которого у пациентки отмечался выраженный кожный зуд. Во всех случаях развитие реакций приводило к смене антимикробного препарата. Выявленный в исследовании уровень
Резистентность других штаммов семейства Enterobacteriaceae
Из других микроорганизмов в причинно-значимом титре выделены 2 Serratia marcescens, 2 Enterobacter aerogenes и 1 штамм Citrobacter frondii. Все штаммы (100%, 5/5) были резистентны к ампициллину. По 1 штамму цитробактера и энтеробактера обнаружили резистентность к цефазолину и тетрациклину соответственно. Для тестирования (3-лактамазопродуцирующих штаммов Е. coli и Klebsiella spp. использовался метод "двойных дисков" (амоксициллин / клавуланат + цефоперазон или цефтазидим + цефотаксим). Выделены штаммов E.coli и 2 Kl.pneumoniae, резистентных к амоксициллин / клавуланату. 4.9. Резистентность штаммов стафилококков Всего выделено 14 штаммов стафилококков, в том числе 5 S.aureus. Все штаммы (100%, 14/14} продемонстрировали нечувствительность к природному пенициллину (рисунок 9). Из 9 штаммов коагулазо-негативных стафилококков (CNS) резистентность к тетрациклину и оксациллину подтверждена в 4 случаях. По 3 раза встречалась резистентность к хлорамфениколу, триметоприм/сульфометаксозолу и эритромицину. Резистентность к гентамицину обнаружена у 2 штаммов стафилококков. Рисунок 9.
Количество нечувствительных (резистентные + умеренно-резистентные) к антибиотикам стафилококков (в абсолютных значениях), Определение резистентности 3 штаммов St.pyogenes не проводилось в связи с наличием мировых данных по 100% чувствительности данного вида м/о к природному пенициллину (NCCLS, 2002). Из 5 других представителей стрептококков 2 штамма оказались резистентными к пенициллину и клиндамицину. Всего выделено 12 штаммов энтерококков. Резистентность к ципрофлоксацину (норфлоксацину), эритромицину, тетрациклину, клиндамицину обнаружена у 9, 7, 4 и 3 штаммов Enterococcus spp. соответственно (рисунок 10). Нечувствительность к пенициллину, хлорамфениколу и римфапицину встречалась по 1 разу. Таким образом, наилучшие показатели чувствительности выделенных причинно-значимых микроорганизмов установлены к фторхинолонам, аминогликозидам, ингибиторозащищённым аминопенициллинам и цефалоспоринам II-IV поколений. Как показывают результаты проведенного исследования, региональная структура причинно-значимых возбудителей ИМП у беременных, отличающаяся достаточным разнообразием аэробных бактерий, во многом согласуется с мировыми данными. Ведущую роль среди уропатогенов продолжает занимать семейство энтеробактерий (58%), в том числе примерно в половине случаев (47%) высевается кишечная палочка. При этом несколько увеличена общая доля Гр(+) аэробных кокков, в первую очередь за счёт энтерококков (12%). Значительная часть антибиотиков не может быть рекомендована для использования у беременных в связи с их потенциальной токсичностью. Так, сульфаниламиды увеличивают риск развития гемолитической желтухи у новорожденных. Триметоприм, входящий в состав ко-тримоксазола, являясь антиметаболитом фолиевой кислоты, может нарушать процесс образования нервных волокон. Фторхинолоны вызывают поражение соединительной ткани у плода. Аминогликозиды могут вызывать поражение почек и поражение VIII пары черепно-мозговых нервов.
Применение уросептиков группы нитрофуранов является зачастую неоправданным, так как концентрация активного субстрата в паренхиме почек является крайне низкой. Нитрофурантоин при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы повышает риск развития гемолитической анемии. Данная группа препаратов не применяется в лечении пиелонефритов и осложнённых форм ИМП (Яковлев СВ., 1997; Сафронова Л.А., 2000). Нитрофураны могут рассматриваться как антибиотики резерва при рецидивирующем течении ИМП у беременных, в качестве супрессивной антимикробной терапии длительным; курсом (Сидоренко СВ. 2001; Г.М; Савельева, 1997). Согласно результатам проведённого исследования, высокие региональные показатели ампициллин-резистентности Е. соН (38.3%) соответствуют общероссийским данным (Страчунский Л.С, 2001; Яковлев СВ., 2000). Тенденция нарастания резистентности энтеробактерий и энтерококков к фторхинолонам может быть особо опасна при необходимости терапии ими как препаратами выбора ИМП женщин в послеродовом периоде. Сохранение 100% чувствительности бактерий к карбопенемам оставляет возможность их назначения при тяжелых формах инфекции с выделением мультирезистеных штаммов (AmpC, ESBL). Наиболее активными в отношении уропатогенных штаммов Е. coli являются современные фторхинолоны II поколения (ципрофлоксацин, норфлоксацин). Резистентность данного микроорганизма к ним не превышает 2.6%. Кроме того, эти препараты достаточно эффективны и в отношении штаммов кишечной палочки, устойчивых к нефторированным хинолонам I поколения.
Достаточно безопасным классом антибиотиков в периоде беременности являются (3-лактамы (группа В), однако аминопенициллины не рекомендуются к назначению как препараты выбора при данной патологии в связи с доказанными общемировыми и высокими региональными показателями резистентности. Эмпирическое назначение цефалоспоринов II-III поколений вряд ли целесообразно вследствие высокой доли энтерококков (12%) среди выделенных уропатогенов. Карбопенемы, как стационарные препараты, рекомендуются к назначению только при жизнеугрожающих состояниях; Суммируя вышесказанное, наиболее оптимальными антимикробными средствами при данной патологии по результатам исследования in vitro являются ингибиторозащищённые аминопенициллины (ампициллин/сульбактам в I - III триместрах и амоксициллин/клавуланат - во II и III триместрах беременности). По рекомендациям официальных производителей на 31 декабря 2000 года (до начала проспективного клинико-лабораторного исследования), назначение амоксициллин/клавуланата в I триместре нежелательно из
![Оптимизация антибактериальной терапии инфекций мочевыводящих путей у детей [Электронный ресурс]](/i/i/4608/200670.png "Оптимизация антибактериальной терапии инфекций мочевыводящих путей у детей [Электронный ресурс] Шевелев Алексей Николаевич")
