Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Эпидемиология ИМС у детей 11
1.2. Клинико-патогенетические особенности ИМС у детей 13
1.3. Этиологическая диагностика ИМС у детей на современном этапе 15
1.4. Структура и антибиотикорезистентность возбудителей ИМС у детей (отечественные и зарубежные данные) 20
1.5. Антибактериальная терапия ИМС у детей: современные рекомендации и «доказательная» база 25
1.6. Фармакоэпидемиологические исследования антибактериальной терапии ИМС (ИМВП) 37
Глава 2. Материалы и методы исследования 40
2.1. Анализ нозологической структуры ИМС у детей в зависимости от возраста и пола 42
2.2. Фармакоэпидемнологический и клинико-лабораторный анализ антибактериальной терапии ИМС у детей в условиях стационара 43
2.3. Изучение влияния «антибактериального» анамнеза на чувствительность кишечной палочки (Е.соїї) у детей с ИМС 44
2.4. Изучение структуры и резистентности возбудителей ИМС у детей г. Казани (2005-2008 гг.). Оценка изменений структуры и резистентности возбудителей пиелонефрита у детей г. Казани за 7 лет (2002-2008 гг.) 45
2.5. Изучение существующей практики этиологической диагностики ИМС у детей и оценка влияния полученных результатов на выбор антибактериальной терапии врачами-педиатрами стационаров
2.6. Методы статистического анализа 47
Глава 3. Фармакоэпидемиологический и клинико-лабораторный анализ антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей в условиях стационара
3.1. Фармакоэпидемиологическип анализ существующей практики антибактериальной терапии ИМС у детей в условиях стационара и оценка рациональности с позиций клинической фармакологии и «доказательной медицины» 48
3.2. Сравнение клинико-лабораторной эффективности различных режимов антибактериальной терапии в активной стадии острого и хронического пиелонефрита 69
Глава 4. Этиологическая диагностика и состояние антибиотико-резистентности возбудителей ИМС у детей 75
4.1. Влияние «антибактериального» анамнеза на чувствительность к антибиотикам Е.соїі у детей с ИМС 75
4.2. Структура и резистентность возбудителей ИМС у детей г. Казани (2005-2008 гг.) 82
4.3. Изменение структуры возбудителей и антибиотикорезистентности Е.соїі у детей с пиелонефритом за 7 лет (г. Казань, 2002-2008гг.) 94
4.4. Анализ существующей практики этиологической диагностики инфекций мочевой системы у детей и оценка влияния полученных результатов на выбор антибактериальной терапии врачами-педиатрами стационаров
Заключение 106
Выводы 122
Практические рекомендации 123
Список литературы 124
Приложения 149
- Структура и антибиотикорезистентность возбудителей ИМС у детей (отечественные и зарубежные данные)
- Фармакоэпидемиологические исследования антибактериальной терапии ИМС (ИМВП)
- Фармакоэпидемиологическип анализ существующей практики антибактериальной терапии ИМС у детей в условиях стационара и оценка рациональности с позиций клинической фармакологии и «доказательной медицины»
- Изменение структуры возбудителей и антибиотикорезистентности Е.соїі у детей с пиелонефритом за 7 лет (г. Казань, 2002-2008гг.)
Введение к работе
Актуальность темы. Устойчивость к антибиотикам является одной из главных проблем здравоохранения, поэтому вопросы рационального использования антибактериальных средств являются приоритетными для мировой медицины [31]. Согласно рекомендациям ВОЗ, для улучшения применения антибактериальных средств необходимо постоянное наблюдение за клинической практикой, выявление факторов, способствующих нерациональному назначению и оказание помощи в лечебно-диагностической стратегии. Эти задачи ставят перед собой независимые фармакоэпидемиологические исследования, которые в отличие от маркетинговых исследований, проводимых фармацевтическими компаниями, позволяют получать объективные данные и разрабатывать эффективные вмешательства для рационального использования антибиотиков.
Среди инфекций детского возраста инфекции мочевой системы (ИМС) занимают ведущее место после острых респираторных вирусных инфекций, а также являются второй по частоте причиной для назначения антибактериальных средств [20, 24, 29, 52, 55, 57, 69, 168, 174, 189, 207, 208, 225, 230, 233, 235]. Распространенность микробно-воспалительных поражений мочевой системы у детей в Российской Федерации составляет в среднем 18-22 на 1000, при этом за последние годы отмечается рост доли ИМС в структуре заболеваний у детей [8, 15, 23, 35]. За последние десятилетия важность ИМС стала все более признана, в особенности роль ИМС как причины лихорадки у детей раннего возраста [8, 96, 107, 122, 174, 229, 239]. Применение антибиотиков является обязательным компонентом терапии ИМС, а рациональное их использование способствует ликвидации или уменьшению микробно-воспалительного процесса в почечной ткани и мочевыводящих путях, снижает вероятность повреждения почечной паренхимы, а также предотвращает рост антибиотикорези-стентности возбудителей, что является одним из показателей качества лечения, требующим сегодня повышенного внимания [16, 31, 32, 35, 54, 230]. Ис-
следования, проводимые во всем мире, демонстрируют рост антибиотикорези-стентности возбудителей ИМС, в том числе и основного возбудителя — Е. СОІІ к традиционно используемым антибактериальным средствам и показывают необходимость постоянного мониторинга структуры и резистентности уропато-генов в различных регионах в связи с существующими локальными особенностями использования антибиотиков [41, 57, 64, 104, ПО, 117, 121, 125, 131, 154, 168, 175, 193, 203, 236, 238]. Предшествующее использование антибактериальных средств и, особенно, нерациональное их применение приводит к развитию антибиотикорезистентности у потенциальных уропатогенов и снижает вероятность положительных исходов лечения [54, 140].
В связи с этим, актуальным становится исследование реальной практики и эффективности антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей с оценкой изменений в спектре и резистентности возбудителей, а также изучение влияния «антибактериального» анамнеза на чувствительность кишечной палочки (E.coli) - основного возбудителя инфекций мочевой системы. Цель исследования: на основании фармакоэпидемиологического и кли-нико-лабораторного исследования разработать фармакоэпидемиологическую модель рациональной антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей.
Задачи исследования
Провести фармакоэпидемиологический анализ антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей г. Казани в условиях стационара с учетом нозологической формы.
Сравнить клинико-лабораторную эффективность различных режимов антибактериальной терапии активной стадии пиелонефрита у детей в условиях стационара.
Изучить влияние «антибактериального» анамнеза на состояние резистентности E.coli и оценить изменения структуры и резистентности возбудителей пиелонефрита у детей г. Казани за 7 лет (2002-2008 гг.).
4. Изучить существующую практику этиологической диагностики инфекций мочевой системы у детей и оценить влияние полученных результатов на выбор антибактериальной терапии врачами-педиатрами стационаров.
Предмет и объект исследования.
Предметом исследования были существующая практика этиологической диагностики и антибактериальной терапии ИМС у детей в условиях стационара, различные режимы антибактериальной терапии активной стадии пиелонефрита, структура и резистентность возбудителей ИМС у детей г. Казани за 2002-2008 гг., показатели антибиотикорезистентности Е.соїі у детей с различным «антибактериальным» анамнезом. Объектом исследования являлись дети от 1 месяца до 18 лет, которые получали стационарное лечение по поводу ИМС в г. Казани в 2005-2008 гг.
Методы исследования.
Исследование проведено с использованием фармакоэпидемиологиче-ских, клинико-лабораторных, инструментальных, аналитических и статистических методов.
Научная новизна полученных результатов, по мнению автора, состоит в том, что впервые:
получены данные о рациональности антибактериальной терапии ИМС у детей в условиях реальной клинической практики стационаров г. Казани;
исследована реальная клинико-лабораторная эффективность различных режимов антибактериальной терапии у детей в активной стадии пиелонефрита;
изучено влияние «антибактериального» анамнеза — использование антибиотиков в анамнезе - на чувствительность Е.соїі у детей с ИМС;
получены данные по изменению структуры и антибиотикорезистентности возбудителей пиелонефрита у детей г. Казани за 7-летний период (2002-2008 гг.);
проанализирована существующая практика проведения этиологической диагностики и интерпретации результатов микробиологического исследования мочи у детей с ИМС врачами-педиатрами стационаров.
8 Теоретическая и практическая значимость полученных результатов.
В результате проведенного исследования определена реальная эффективность антибиотиков, используемых для лечения активной стадии пиелонефрита у детей в стационаре. Показано, что при выборе эмпирической антибактериальной терапии ИМС необходимо учитывать «антибактериальный» анамнез. Установлено, что на фоне увеличения использования цефалоспори-нов III поколения для лечения пиелонефрита у детей и уменьшения использования аминопенициллинов за 7-летний период (2002-2008 гг.) произошло изменение структуры уропатогенов и профиля резистентности ведущего возбудителя - E.coli. Выявлена низкая клиническая значимость результатов микробиологических исследований, проведенных после назначения антибиотиков. Показано, что одним из факторов нерационального назначения антибиотиков является неправильная интерпретация результатов микробиологических исследований врачами-педиатрами стационаров. Предложена фармакоэпидемио-логическая модель рациональной антибактериальной терапии, включающая системный фармакоэпидемиологический мониторинг с комплексной оценкой клинических исходов и этиологической характеристики возбудителей как основы для формирования практических рекомендаций. Разработаны и внедрены алгоритмы антибактериальной терапии пиелонефрита у детей (2009г.).
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
Аминопенициллины (включая ингибитор/защищенные), цефалос-порины III поколения и аминогликозиды, парентеральная и пероральная антибактериальная терапия равноэффективны при лечении активной стадии пиелонефрита у детей.
Использование антибактериальных средств в анамнезе у детей с инфекцией мочевой системы повышает риск развития устойчивости ведущего возбудителя — E.coli.
На фоне увеличения использования цефалоспоринов III поколения для лечения пиелонефрита у детей г. Казани за период 2002-2008 гг. произошло двукратное увеличение доли грамположительных возбудителей в структуре
9 уропатогенов и изменение профиля резистентности Е.СОІІ.
Личный вклад автора.
Автором выбрана тема, составлена программа, определены этапы и методы исследования, разработана индивидуальная карта стационарного больного. Проведен фармакоэпидемиологический анализ антибактериальной терапии ИМС у детей в условиях стационара с подробным анализом 750 медицинских карт стационарного больного. Проведена сравнительная оценка клинико-лабораторной эффективности 497 назначений антибиотиков в активной стадии пиелонефрита. Изучена предшествующая антибактериальная терапия и показатели антибиотикорезистентности E.coli у 129 пациентов. Проведен микробиологический мониторинг структуры и резистентности возбудителей ИМС у детей г. Казани за период 2002-2008 гг.. Изучена существующая практика этиологической диагностики ИМС у детей с анализом 727 результатов микробиологического исследования мочи и медицинских карт стационарного больного. Формулирование выводов, практических рекомендаций, а также положений, выносимых на защиту, принадлежит лично автору.
Внедрение результатов в практику здравоохранения.
Полученные результаты внедрены в практику работы городской детской больницы №1 г. Казани, педиатрического отделения Республиканской клинической больницы №3 МЗ Республики Татарстан, детских поликлиник и нефро-логической службы г. Казани. Методические рекомендации, подготовленные на основании результатов исследования, используются в учебном процессе кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии, педиатрии и перинато-логии, кафедры педиатрии с курсом поликлинической педиатрии Казанской государственной медицинской академии.
Сведения об апробации результатов работы.
Материалы диссертации представлены на I конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор» (Казань, 2005); X и XI конгрессах педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006, 2007); научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва,
10 2006); III, IV и V научно-практических конференциях «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2006, 2007, 2008); VI Российском конгрессе по детской нефрологии (Москва, 2007); IX и X Международных конгрессах MAKMAX/BSAC (Москва, 2007, 2008); Республиканских научно-практических конференциях молодых ученых КГМА (Казань, 2006, 2007, 2009); XVI Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2009).
Сведения о публикациях по теме диссертации.
Основные результаты диссертационного исследования опубликованы в 14 научных работах, в том числе 1 статье в ведущем рецензируемом научном журнале, определенном Высшей аттестационной комиссией. Общий объем публикаций составляет 1,5 у.п.л., в том числе авторский вклад 0,93 у.п.л.
Объем и структура диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 239 источников, в том числе 179 источников иностранных авторов. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 3 рисунками, 38 таблицами.
Структура и антибиотикорезистентность возбудителей ИМС у детей (отечественные и зарубежные данные)
На протяжении многих лет основным возбудителем ИМС у детей и взрослых является кишечная палочка — Esherichia coli, обладающая наибольшим набором факторов вирулентности [16,18,20,26,34-35,54-55,66,79,85-86,117,129,149,154]. По данным отечественных и зарубежных авторов доля E.coli в структуре возбудителей ИМС составляет от 42%) до 90% [7-8, 12, 25, 28, 38, 54, 57, 61-62, 64,71,77,108,112,141,174,185,193,204].
Частота выделения E.coli зависит от возраста детей (в младшей возрастной группе является основной культурой), региона проживания, широты использования антибактериальных средств [8,35].
Большинство возбудителей ИМС принадлежат к семейству Enterobacteriaceae: E.coli, Proteus, Klebsiella, Enter obacter, Serratia [2, 8, 10, 13, 18, 30, 35, 45, 64-66, 102-104, 174, 208] Из грамположительных микроорганизмов чаще всего встречаются стафилококки, энтерококки и стрептококки группы В [68, 77, 239].
Важным общим свойством возбудителей ИМС является их адгезивная способность к уроэпителию, что обеспечивает надежную фиксацию бактерий в мочевой системе и препятствует их гидродинамической элиминации [8].
ИМС в большинстве случаев вызваны одним микроорганизмом. Определение в образцах мочи нескольких видов бактерий часто объясняют нарушением техники сбора и транспортировки материала. В то же время, при хроническом течении уроренальной инфекции могут выявляться микробные ассоциации, которые чаще высевают при вторичном пиелонефрите, сочетанном поражении верхних и нижних мочевых путей, у госпитальных больных [20-21,23,35,61].
Спектр возбудителей ИМС вариабелен и зависит от возраста и пола пациента, а также от характера инфекционного процесса [2,26,38]. На фоне анти 21 бактериальной терапии может быть смена одних микроорганизмов другими [20].
Отечественные данные говорят о возможной этиологической роли внутриклеточных возбудителей - хламидий, микоплазм и уреаплазм в развитии ИМС [8,38,54-55]. В тоже время, исследователи отмечают, что хламидийные и микоплазменные циститы, как правило, сочетаются с бактериальной флорой [35]. Кандидурия и кандидоз мочевыводящих путей нередко развиваются у больных с анатомическими и функциональными аномалиями мочевыводящих путей/нарушением функции почек и другими факторами риска [17,157,221]
Устойчивость к антибиотикам является одной из главных проблем здравоохранения. В настоящее время в результате селективного давления антибиотиков, широко применяемых в медицинской практике, распространение анти-биотикорезистентности приняло глобальный характер [41,74,87,90,108,126, 152,186,215].
Устойчивость к антибиотикам - становится важным фактором для выбора антибактериальной терапии не только внутрибольничных, но и внеболь-ничных инфекций [130]. Клинические последствия антибиотикорезистентно-сти могут быть весьма серьезными [6].
Необходимость проведения исследований динамики распространения антибиотикорезистентности в региональном, национальном и глобальном масштабах не вызывает сомнения. Международные проекты по наблюдению за антибиотикорезистентностью не улавливают локальные особенности процесса распространения устойчивости. Для выявления местных особенностей распространения устойчивости необходимо использовать данные национальных, региональных и локальных исследований по наблюдению за антибиотикорезистентностью [41,110,125].
Исследования, проводимые во всем мире, демонстрируют рост резистентности возбудителей ИМС, в том числе и основного возбудителя — Е.СОІІ к традиционно используемым антибактериальным средствам [57, 64, 66, 117, 104, 121, 131, 154, 168, 172, 175, 193, 196, 203, 211, 236, 238]. Во многих странах регистрируется рост устойчивости E.coli к амоксициллину/ампициллину (до 37-55%) и ко-тримоксазолу (до 21-84%). [20, 23, 28, 34, 49-50, 79, 95,112,129,175,193,195,198,224,236,237].
Рост резистентности микрофлоры мочи к антибиотикам может быть связан с нерациональной и необоснованной антибактериальной терапией, неправильным подбором дозы антибактериального средства, недостаточной длительностью терапии, длительным пребыванием пациента в условиях стационара, частым и бесконтрольным использованием антибактериальных средств, особенно в домашних условиях [54].
Основным механизмом развития устойчивости практически всех клинически важных штаммов грамположительных и грамотрицательных бактерий антибиотикам является продукция р-лактамаз [20,23,49-50, 54, 213, 217-218]. Известно, что (3-лактамные антибиотики составляют основу лечения подавляющего большинства инфекций [42,46,59], особенно в педиатрической практике. Устойчивость к (3-лактамным антибиотикам в современной клинической 1 практике может привести к крайне серьезным социально-экономическим последствиям [43].
Внедрение в конце 80-х годов в широкую клиническую практику цефалоспоринов III поколения в течение короткого периода времени привело к появлению и широкому распространению БЛРС (ESBL) - р-лактамаз расширенного спектра, наиболее частыми продуцентами которых являются K.pneumoniae и E.coli [59,197,215].
БЛРС-продуцирующие штаммы E.coli получают все большее признание в обществе. Многие исследователи отмечают рост числа внебольничных инфекций, особенно ИМС, вызванных БЛРС-продуцирующими возбудителями за последнее десятилетие [41,44,125,159,206]. Предшествующее использование цефалоспоринов II-III поколения является предиктором БЛРС-продукции вне-больничной Е.coli [48,91,153,216].
Появление штаммов, продуцирующих БЛРС, угрожает перспективе дальнейшего использования при ИМС не только р-лактамных антибиотиков, но и аминогликозидов и фторхинолонов - в связи с ассоциировннной устойчивостью в определенном проценте случаев [79].
Очевидно, что резистентность должна рассматриваться не только в микробиологическом аспекте, но и с клинической точки зрения. Появление у бактерий приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Однако вскоре после описания БЛРС появились данные о снижении клинической эффективности цефа-лоспоринов III поколения при инфекциях, вызванных штаммами микроорганизмов, продуцирующих БЛРС [43,74].
Фармакоэпидемиологические исследования антибактериальной терапии ИМС (ИМВП)
Для оценки риска и выгоды антибиотикопрофилактики при ИМС у детей необходимы дальнейшие исследования [97,210].
Необходимо длительное изучение устойчивости уропатогенов к антибиотикам, чтобы гарантировать соответствующие рекомендации для пациентов с ИМС. Также необходимо изучение клинических и бактериологических результатов у пациентов с устойчивыми микроорганизмами [175].
Необходимы дальнейшие исследования по изучению взаимосвязи между использованием антибиотиков и развитием антибиотикорезистентности [154].
Выявление механизмов, способствующих выживанию и размножению уропатогенных бактерий, будет иметь большой потенциал для разработки антибактериальных средств, которые не будут уничтожать представителей нормальной микрофлоры. Одной из потенциальных перспектив является разработка антибиотика, подобного сидерофорам, с помощью которых патогенные бактерии поглощают железо для поддержания собственного выживания [138].
По данным бельгийских исследователей, использование антибиотиков при хронических ИМС подавляет микробно-воспалительный процесс в мочевой системе в активной стадии, предотвращая развитие серьезных осложнений, но не предотвращает вероятность возникновения рецидива. В дополнение к этому все большее число бактерий становится устойчивыми к антибиотикам. В связи с этим необходим поиск других решений, например предотвращение адгезии уропатогенной E.coli к стенкам мочевых путей [114].
Фармакоэпидемиология - наука, изучающая с помощью эпидемиологических методов эффективность, безопасность и особенности использования ЛС - в реальных условиях на уровне популяции или больших групп людей. «Золотым» стандартом при оценке эффективности различных режимов фармакотерапии являются РКИ, проведенные с учетом принципов «доказательной» медицины. Недостатками РКИ являются «идеальный» контингент пациентов, «идеальные» условия проведения, ограничения по количеству участвующих пациентов и ограниченный период наблюдения. Фармакоэпидемиологические исследования (ФЭИ) позволяют уточнить сведения о ЛС, полученных в ходе РКИ, дополнить их новыми данными об эффективности и безопасности, а также являются необходимым этапом создания клинических рекомендаций [31-32,511].
Антибактериальные средства часто становятся объектом ФЭИ в связи со следующими особенностями: антибактериальные средства обладают высокой фармакологической активностью, и их применение может сопровождаться развитием разнообразных, иногда достаточно серьезных нежелательных лекарственных реакций (НЛР); антибиотики являются особой группой лекарственных средств, эффективность которых снижается со временем ввиду формирования устойчивости к ним микроорганизмов. Кроме того, антибактериальные средства относятся к наиболее широко и, часто, нерационально применяющимся лекарственным средствам, что приводит к увеличению финансовых затрат, повышает вероятность развития НЛР и является важным фактором формирования и распространения антибиотикорезистентности [1,19,31]. За последние 10 лет в России был проведен ряд фармакоэпидемиологи-ческих исследований в области антибактериальной терапии внебольничных ИМС (ИМВП) [32,37,53,56] . По результатам проведенных исследований, включающих взрослых пациентов [32,37], детей от 1 месяца до 18 лет [56], беременных женщин [32] и пациентов с сахарным диабетом [53], рациональный выбор антибактериальных средств при ИМС имел место только в 29,2% - 52,5% случаев. Основными проблемами при использовании антибиотиков были: назначение антибактериальных средств с неустановленной эффективностью (нитроксолин, фуразолидон, фуразидин, хлорамфеникол, докси-циклин, метронидазол, макролиды, тетрациклины); назначение антибактериальных средств с низкой микробиологической активностью (ко-тримоксазол, ампициллин и амоксициллин); неоправданно частое применение парентеральных антибиотиков; выбор антибактериального средства с неподходящей фармакоки-нетикой (уросептики в активной стадии пиелонефрита); выбор антибиотика, к которому существует природная устойчивость у основных уропатогенов (например, макролидов); выбор антибактериальных средств, не безопасных для плода (нит-роксолин, метронидазол, амикацин, рокситромицин); нерациональный выбор антибиотика с учетом стоимости, компла-ентности, кратности введения Выше перечисленные фармакоэпидемиологические исследования в качестве критерия качества проводимой антибактериальной терапии оценивали только рациональность выбора антибактериальных средств у различных групп пациентов. Для более глубокой оценки рациональности использования антибактериальных средств в условиях реальной клинической практики необходимо изучение таких характеристик, как режим дозирования, выбор пути введения антибактериального средства, длительность парентерального назначения антибактериальных средств в разрезе нозологического диагноза. Сравнительные изучения эффективности различных режимов антибактериальной терапии при ИМС (ИМВП) в фармакоэпидемиологических исследованиях ранее не проводили.
Фармакоэпидемиологическип анализ существующей практики антибактериальной терапии ИМС у детей в условиях стационара и оценка рациональности с позиций клинической фармакологии и «доказательной медицины»
Можно отметить следующие положительные тенденции: в 2007-2008 гг.: в качестве стартовой терапии активной стадии пиелонефрита стали реже использовать «уросептики» (в 2 раза, р 0,05) и макролиды (в 6,5 раза, р 0,05), а также перестали использовать антибактериальные средства группы фторхи-нолонов, применение которых в педиатрической практике допустимо только по жизненным показаниям при наличии устойчивости к другим антибактериальным средствам.
Для оценки рациональности выбора эмпирической антибактериальной терапии пиелонефрита было проанализировано 250 случаев с положительными результатами микробиологического исследования (образцы мочи забирали до начала антибактериальной терапии).
Эмпирический выбор антибиотика считали рациональным, если: его эффективность доказана в РКИ, нет возрастных ограничений к применению, соблюден принцип минимальной достаточности с учетом предшествующей антибактериальной терапии и аллергологического анамнеза, выбор режима введения (парентеральный или пероральный) антибиотика обоснован с клинических позиций. Например, эмпирический выбор цефтриаксона считали рациональным с клинических позиций при соблюдении всех перечисленных условий: неэффективность предшествующей антибактериальной терапии аминопе-нициллинами (включая ингибитор/защищенные) или аллергические (не генерализованные) реакции на пенициллины в анамнезе + наличие показаний для парентерального введения антибиотика или возрастных ограничений для использования перорального цефалоспорина III поколения - цефиксима. В результате проведенного анализа установили, что эмпирический выбор антибиотика был рациональным с клинических позиций - в 30% случаев (п=74). Рациональность этиотропного выбора антибактериальной терапии, т.е. в тех случаях, когда возбудитель уже известен — является показателем, который отражает, насколько правильно врачи интерпретируют результаты микробиологического исследования. Для оценки рациональности этиотропного выбора антибактериальной терапии было проанализировано 255 случаев назначения антибактериальных средств после получения результатов микробиологического исследования (образцы мочи забирали до начала антибактериальной терапии). Этиотропный выбор антибиотика был рационален: адекватен результатам микробиологического исследования с соблюдением принципа минимальной достаточности и оправдан с клинических позиций в 48% случаев (п=123). Например, при высеве E.faecalis или E.coli, чувствительных к амокси-циллину, при отсутствии аллергических реакций на пенициллины в анамнезе и показаний для парентерального введения антибиотиков, наиболее адекватным считали назначение амоксициллина. При высеве E.coli, устойчивой к амокси-циллину, амоксициллину/клавуланату и цефуроксиму и чувствительной к це-фалоспоринам III поколения при наличии показаний к парентеральной антибактериальной терапии адекватным считали назначение цефтриаксона или це-фотаксима, при возможности перорального приема и возрасте ребенка более 6 месяцев - наиболее адекватным считали назначение цефиксима. Не рациональным считали назначение цефалоспоринов III поколения при выделении E.coli, чувствительной к амоксициллину или ингибитор/ защищенным пени-циллинам или цефалоспоринам II поколения при отсутствии аллергических реакций (или индивидуальной непереносимости) на пенициллины в анамнезе. Также не рациональным считали назначение ингибитор/ защищенных пени-циллинов, а не амоксициллина, при высеве E.faecalis, чувствительного к амоксициллину, поскольку этот микроорганизм не вырабатывает 3-лактамазы.
Принимая во внимание высокую частоту назначения цефалоспоринов III поколения в активной стадии пиелонефрита, мы решили провести анализ, действительно ли вид возбудителя и профиль его резистентности оправдывали эмпирическое назначение этой группы антибактериальных средств. Для реше 56 ния поставленной задачи было проанализировано 118 историй болезни детей от 1 месяца до 18 лет, с положительными результатами микробиологического исследования (при условии, что забор образцов мочи был проведен до начала антибактериальной терапии), которым при поступлении в стационар назначали цефалоспорины III поколения. Проведенный анализ показал, что в 22% случаев (п=26) - выделенный микроорганизм был устойчив к цефалоспоринам III поколения (энтерококки и штаммы E.coli, устойчивые к цефалоспоринам III поколения и чувствительные к аминогликозидам); в 63% случаев (п=74) - выделенный микроорганизм был чувствителен к цефалоспоринам III поколения (грамотрицательные возбудители), но также сохранял чувствительность к цефалоспоринам II поколения, аминопенициллинам и/или ингибитор-защищенным аминопенициллинам; только в 15% случаев (п=18) назначение цефалоспоринов III поколения было микробиологически оправданным - выделенный возбудитель был чувствителен к цефалоспоринам III поколения и устойчив к аминопенициллинам, ингибитор-защищенным пенициллинам и цефалоспоринам II поколения.
Назначение фторхинолонов, не разрешенных для использования у детей до 18 лет [9], в 50% случаев не было микробиологически оправданным (т.е. выделенный возбудитель был чувствителен к другим группам антибиотиков, разрешенных для использования у детей). Назначение макролидов, эффективность которых при ИМС не доказана в РКИ, в 50% случаев обосновывали наличием внутриклеточных возбудителей (хламидий, микоплазм и уреаплазм), выявленных методом ПЦР (полимеразной цепной реакции).
Выбор антибиотика был нерациональным с позиций фармакокинетики — в 8%) случаев (п=58): назначение «уросептиков» в активной стадии пиелонефрита [35,49-50,54,69].
Парентеральный путь введения стартовой антибактериальной терапии в стационаре врачи-педиатры предпочли в 76% случаев (п=426) (84%, п=187 -ОП; 71%о, п=239 - ХП): в большинстве случаев (94%) (п=400)) - внутримышечный, в 6% (п=26) - внутривенный путь введения. В 27% случаев (п=294) — путь введения был не адекватен клиническому статусу пациента (парентеральное введение антибиотиков при нетяжелом состоянии больного и отсутствии противопоказаний для приема внутрь). В 7% случаев (п=79) - путь введения был не адекватен вводимой дозе: превышение предельно допустимой дозы цефтриаксона (50 мг/кг или 2г) и амикацина ( 0,5г) для внутримышечного введения.
Изменение структуры возбудителей и антибиотикорезистентности Е.соїі у детей с пиелонефритом за 7 лет (г. Казань, 2002-2008гг.)
Отсутствие топического диагноза у детей с ИМВП без уточненной локализации может привести к нерациональной антибактериальной терапии: избыточной длительности антибактериальной терапии и использованию парентеральных антибиотиков при инфекциях нижних отделов мочевой системы, и недостаточной длительности антибактериальной терапии и использованию «уросептиков» при инфекциях верхних отделов мочевой системы. Необходимо улучшить качество диагностики, а на этапе диагностического процесса для выбора адекватной тактики антибактериальной терапии использовать лихорадку ( 38) как клинический признак, указывающий на поражение верхних отделов мочевой системы (пиелонефрит), которые имеют более серьезный прогноз в отличие от инфекций нижних отделов мочевой системы.
Выбранные позиции оценки рациональности проводимой антибактериальной терапии ИМС являются общепринятыми критериями, которые используются для оценки качества антимикробной терапии.
Проведенный фармакоэпидемиологический анализ антибактериальной терапии ИМС у детей показал, что в условиях реальной клинической практики недостаточно используются данные «доказательной медицины», не всегда учитываются клинико-фармакологические особенности антибактериальных средств, существуют проблемы в области клинической интерпретации результатов микробиологического исследования.
Независимо от нозологического варианта ИМС (пиелонефрит, цистит, ИМВП без уточненной локализации) в большинстве случаев врачи-педиатры используют парентеральные цефалоспорипы III поколения. Эмпирическое назначение антибиотиков этой группы при пиелонефрите в 85% случаев было микробиологически не оправданным, их назначение при цистите и ИМВП без лихорадки также нельзя считать рациональным. Такой подход к лечению несет в себе существенный риск для селекции устойчивых возбудителей, что становится особенно важным при лечении рецидивов ИМС. Назначение «уросептиков», не обеспечивающих терапевтические концентрации в крови и паренхиме почки, при пиелонефрите и ИМВП с лихорадкой, использование антибактериальных средств с недоказанной эффективностью при ИМС (нитроксолин, фуразидин, фуразолидон, макролиды) могут повлечь за собой неблагоприятные исходы лечения.
Нерациональный выбор антибиотика, обусловленный неправильной интерпретацией результатов микробиологических исследований, показывает недостаточные знания врачей-педиатров в области клинических аспектов микробиологии.
Адекватность режима дозирования является одним из главных факторов, обеспечивающих создание эффективных концентраций антибиотика в месте локализации инфекционно-воспалительного процесса. Даже в случае достижения клинического эффекта несоблюдение режима дозирования не допустимо, поскольку назначение антибактериальных средств в низких дозах приводит к селекции устойчивых возбудителей, а применение неоправданно высоких доз антибиотика увеличивает риск нежелательных лекарственных реакций.
Парентеральный режим антибактериальной терапии является наиболее простым способом, гарантирующим введение антибиотика пациенту. Однако, парентеральный путь введения дороже приема внутрь, чреват развитием постинъекционных осложнений и не комфортен для пациентов. Существующая приверженность к парентеральной антибактериальной терапии без учета нозологии и клинического статуса пациента, отсутствие своевременного перехода на пероральный путь введения антибиотиков не рациональны с позиций «доказательной» медицины и несут в себе дополнительные риски.
При сравнении тактики антибактериальной терапии пиелонефрита у детей г. Казани в условиях стационара в 2005-2008 гг. с данными 2001-2003 гг. (Сафина А.И.) мы обнаружили изменения структуры назначений антибактериальных средств: снижение использования аминопенициллинов с 13-22% до 0,4% (р 0,05), аминогликозидов с 7% до 1% и увеличение использования це-фалоспоринов III поколения с 21-27% до 82% (р 0,05). Расширение использо 69 вания цефалоспоринов III поколения при ИМС, вероятно, было связано с рядом факторов: увеличение количества информации из исследований, посвященных изучению антибиотикорезистентности, о возрастании резистентности Е.соЛ к аминопенициллинам, промоцнонная деятельность фармацевтических компаний, направленная на увеличение использования антибиотиков этой группы и т.д. Среди цефалоспоринов III поколения наиболее часто назначали цефтриаксон (60%), что можно объяснить сохраняющейся приверженностью к парентеральному режиму и «удобством» использования однократного введения суточной дозы для медицинского персонала.
Следует отметить и положительные тенденции в тактике стартовой антибактериальной терапии пиелонефрита у детей за исследуемый период: в 2008-2009 гг. по сравнению с данными 2005-2006 гг. произошло уменьшение использования «уросептиков» (в 2 раза, р 0,05) и макролидов (в 6,5 раз, р 0,05), а также прекращение использования фторхинолонов, разрешенных в педиатрической практике только по жизненным показаниям при наличии устойчивости к другим антибактериальным средствам.
![Оптимизация антибактериальной терапии инфекций мочевыводящих путей у детей [Электронный ресурс]](/i/i/4608/200670.png "Оптимизация антибактериальной терапии инфекций мочевыводящих путей у детей [Электронный ресурс] Шевелев Алексей Николаевич")
