Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 10
1.1. Место, роль и значение фармакоэкономических исследований в практическом здравоохранении 10
1.2. Проблемы лечения гастродуоденальных заболеваний, ассоциированных с Н. pylori. 16
1.3. Фармакоэкономические аспекты лечения гастродуоденальных заболеваний, ассоциированных с К pylori. 35
2. Материалы и методы исследования 46
2.1. Клиническая часть исследования 46
2.1.1. Характеристика больных 46
2.1.2. Дизайн клинического исследования 47
2.1.3. Лабораторно-инструментальные методы исследования 49
2.1.4. Схемы лечения больных 51
2.1.5. Критерии клинической эффективности 53
2.1.6. Оценка переносимости и безопасности 53
2.2. Фармакоэкономическая часть исследования 54
2.2.1. Дизайн фармакоэкономического исследования 54
2.2.2. Методы фармакоэкономического анализа 55
2.2.3. Источники информации о стоимости лекарственных средств 65
2.3. Методы статистической обработки данных 66
3. Результаты исследования. 67
3.1. Общая клиническая характеристика наблюдений 67
3.2. Результаты клинической эффективности различных схем антигеликобактерной терапии 70
3.3. Сравнительная оценка эффективности разных схем антигеликобактерной терапии 78
3.4. Сравнительная оценка переносимости и безопасности разных схем антигеликобактерной терапии 80
3.5. Результаты фармакоэкономического анализа различных схем антигеликобактерной терапии 82
3.5.1. Анализ «затраты/эффективность» схем антигеликобактерной терапии 82
3.5.2. Анализ «минимизации затрат» схем антигеликобактерной терапии 86
3.5.3. Анализ чувствительности схем антигеликобактерной терапии 88
3.5.4. Расчет коэффициентов эффективности прибавочных затрат 88
3.5.5. Результаты моделирования процесса терапии 90
4. Обсуждение полученных результатов. 120
Выводы 143
- Проблемы лечения гастродуоденальных заболеваний, ассоциированных с Н. pylori.
- Фармакоэкономическая часть исследования
- Результаты клинической эффективности различных схем антигеликобактерной терапии
- Результаты моделирования процесса терапии
Введение к работе
Тема диссертации: фармакоэкономическое (ФЭ) обоснование схем терапии гастродуоденальных заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori, у детей.
Актуальность темы. Здравоохранение России, как и большинство других социальных сфер жизни, переживает нелегкие времена. Существует ряд объективных и субъективных факторов, которые негативно сказываются на функции системы здравоохранения и не позволяют ей действовать на должном эффективном уровне.
Все проблемы хорошо известны: низкий уровень экономики, недостаточные бюджетные поступления, скудные ассигнования, выделяемые на социальную сферу, в том числе на здравоохранение, со всеми вытекающими из этого последствиями. Однако даже в рамках существующих ассигнований часто деньги расходуются нерационально, без учета современных технологий, схем и методов организации лечебного процесса.
Для России важность проблемы рационального лекарственного обеспечения очень высока как в связи с нехваткой средств даже на жизненно необходимые препараты, так и в связи с тем, что доля расходов на лекарства в общем объеме финансирования здравоохранения значительно выше, чем в развитых странах [34,47].
Повышению качества лечения и его экономической эффективности во всем мире уделяется огромное внимание. В 1992 г. впервые были опубликованы основные положения концепции доказательной медицины, явившейся важным событием как в медицинском образовании, так и в клинической практике [72]. Роль концепции медицины, основанной на доказательствах, неоценима для организаторов здравоохранения и провизоров, которые значительно зависят не только от медицинской, но и от политической, и экономической конъюнктуры, а также от профессионального лоббирования клиницистов.
Вследствие этого они должны располагать объективной и полной информацией, основанной на научных доказательствах.
Один из:наиболее очевидных аспектов применения принципов доказательной медицины - разработка рекомендаций по лечению тех или иных болезней. Современные рекомендации, создаваемые на основе мультидисципли-нарного подхода, должны учитывать данные всей доступной научной информации, соответствующей методологическим требованиям. Однако процесс выработки рекомендаций часто усложняется тем, что при одних и тех же исходных данных результаты могут значительно различаться [73]. Объясняется это различием в соотношении цен на те или иные лекарственные препараты и прочими причинами.
Необходимость реформирования системы оказания лекарственной помощи очевидна. Огромное количество публикаций, научных работы, результаты которых часто не соответствуют минимальным стандартам качества, не всегда позволяет врачу адекватно оценивать ситуацию в интересующей его области медицины [84, 120]. Нередко так называемая образовательная деятельность, осуществляемая на средства фирм-производителей лекарственных средств, имеет рекламный характер, когда отсутствует системный ФЭ подход к выбору схемы лечения.
Как известно, клиническая ценность лекарственных средств определяется их эффективностью и безопасностью. С расширением ассортимента предлагаемых фармацевтическими компаниями лекарственных средств у врачей появилась возможность выбора оптимальной терапии с учетом ее ФЭ эффективности. Огромные резервы повышения качества лечения кроются в рациональном подходе к лекарственной терапии, основанной на современных принципах доказательной медицины и фармакоэкономики.
В абсолютном большинстве стран мира давно уже пришли к осознанию важности и необходимости использования методов ФЭ анализа и доказательной медицины и внедрения их в практику здравоохранения. Благодаря этому повышаются качество терапии и соответственно качество жизни пациентов, существенно сокращаются затраты на каждого конкретного больного.
Приемлемое соотношение стоимости!эффективности лекарства в некоторых странах уже стало необходимым условием его включения в государственные или муниципальные реестры дотируемых медикаментов. В настоящее время во многих экономически развитых странах обязательно официальное представление ФЭ доказательства экономических преимуществ (научное исследование) для включения в список дотируемых лекарств. Более того, законодательно утверждено применение критериев стоимость/эффективность для регистрации и использования лекарственных препаратов на территории страны.
Выверенные ФЭ исследования показывают экономические преимущества таких схем лечения, которые наиболее клинически эффективны и позволяют затрачивать меньшее количество ресурсов.
Вместе с тем, несмотря на то что в ряде развитых стран накоплен значительный опыт составления формулярных перечней лечения с учетом ФЭ исследований, использовать его результаты в российских условиях не представляется возможным. Следует учитывать существенные различия в экономических условиях этих стран и России, а также различную структуру и себестоимость затрат.
Особенно актуально применение методов ФЭ анализа при оценке экономической целесообразности применения тех или иных препаратов при лечении социально значимых заболеваний. К таковым относятся болезни, охватывающие широкие слои населения, лечение которых является проблемой государственного масштаба.
Актуальность проблемы геликобактериоза вообще и у детей в частности f объясняется тем, что воспалительные заболевания верхнего отдела пищеварительного тракта (ВОПТ) занимают первое место в общей структуре поражений органов пищеварения у детей [30, 51, 53]. В настоящее время отмечается тенденция к увеличению частоты хронических гастроэнтерологических заболеваний, в том числе и у детей младших возрастных групп.
Не вызывает сомнения тот факт, что основным этиологическим фактором заболеваний слизистой оболочки (СО) ВОПТ является Н. pylori, который обнаруживается у 95% больных язвенной болезнью (ЯБ) двенадцатиперстной кишки (ДПК), у 70-80% - язвенной болезнью желудка (ЯБЖ) и у 60-70% - раком желудка. Распространенность Н. pylori среди детей ЯБ составляет 70-100%, а хронического гастродуоденита (ХГД) - 40-60% [28, 51].
Учитывая указанные масштабы, проблема своевременной ранней диагностики и лечения патологии ВОПТ, несомненно, помимо медицинской приобретает и огромное социальное значение [47].
Важны также сравнительная экономическая оценка существующих эра-дикационных схем, их различие между собой. Уже однозначно доказана низкая эффективность монотерапии Н. pylori по сравнению с битерапией, а тем более с триплетной и квадротерапией [16,23,47,48].
Предложено множество разнообразных схем и методов антигеликобак-терной терапии (более 200). Однако оптимальный терапевтический режим для эрадикации Н. pylori не определен [117] и применение ни одной из предложенных схем не приводит к 100% эрадикации.
С клинической и экономической точек зрения неудовлетворительной является не столько низкая частота эрадикации при моно- и битерапии, обусловливающая в последующем рецидив и необходимость повторной эрадикацион-ной терапии, что помимо повышения затрат снижает качество жизни пациента, увеличивает нагрузку на учреждения здравоохранения, сколько рост распространенности и доли резистентных к антибиотикам штаммов Н. pylori. По существу, битерапия, а тем более монотерапия, стимулирует накопление в популяции резистентных штаммов Н. pylori. Поэтому эти схемы лечения не должны применятся [102].
Таким образом, оптимальной тактикой лечения является применение трех- и четырехкомпонентных схем лекарственной терапии геликобактериоза.
Однако необходимо отметить, что эффективность различных схем тройной терапии значительно различается, следовательно, экономический эффект от их применения различен.
Имеется ограниченное количество работ, сравнивающих экономическую эффективность различных трехкомпонентных схем. И если однозначно доказаны экономическая обоснованность эрадикационных схем и их преимущество по сравнению с другими тактиками лечения, то проблема выявления наиболее экономически оправданных трехкомпонентных схем по-прежнему остается актуальной. Особенно мало работ, посвященных сравнительной оценке эффективности различных трехкомпонентных эрадикационных схем у детей.
Цель исследования: выяснить наиболее клинически эффективные и приемлемые с точки зрения ФЭ анализа схемы диагностики и лечения геликобактериоза у детей.
Задачи исследования
1. Сравнить клиническую эффективность различных схем эрадикации Н. pylori.
2. Провести сравнительный ФЭ анализ различных схем антигеликобак-терной терапии у детей.
3. Проанализировать наиболее эффективную с точки зрения фармакоэко-номики последующей после первичной эрадикации стратегию диагностики и лечения заболеваний ВОПТ, ассоциированных с Н. pylori.
4. Дать практические рекомендации по экономической целесообразности применения различных схем диагностики геликобактериоза и антигеликобак-терной терапии у детей.
Научная новизна работы заключается в том, что:
- впервые проведен ФЭ анализ сразу 14 схем антигеликобактерной терапии у детей;
- впервые сделана попытка проанализировать отдаленные ФЭ результаты
применения той или иной схемы и стратегии лечения.
Практическая значимость работы состоит:
- в получении данных, позволяющих расширить критерии выбора различных эрадикационных схем;
- в увеличении возможности выбора эрадикационных схем в педиатрии, в том числе с учетом их экономической эффективности;
- в одназначном обосновании необходимости исследования отдаленных результатов лечения с целью комплексной оценки его экономической эффективности;
- в аргументации тезиса: схемы с высоким клиническим эффектом могут быть экономически оправданными даже при их относительно высокой стоимости.
Проблемы лечения гастродуоденальных заболеваний, ассоциированных с Н. pylori.
Эпидемиология. Инфекция Н. pylori — наиболее распространенная хроническая бактериальная инфекция человека. На Западе 30-50% взрослого населения инфицированы К pylori [46, 60]. Эпидемиологическими и серологическими исследованиями показано, что Н. pylori может быть самой частой хронической инфекцией, носителем которой является почти каждый второй человек [5, 87,106].. Колонизация СО желудка происходит, как правило, в детстве. В литературе есть указания на инфицирование даже в ранний неонатальный период [80,118]. Без лечения персистенция микроорганизма становится пожизненной. При этом существует связь между уровнем жизни семьи и частотой инфицирования детей - чем ниже уровень жизни, тем выше частота их инфицированно-сти [136]. Несмотря на устойчивую тенденцию к снижению заболеваемости ВОПТ, в США ежегодно регистрируются примерно 500 тыс. первичных случаев и 4 млн рецидивов только ЯБ. Распространенность заболевания в России не уступает таковой в США, хотя точные статистические данные отсутствуют [108]. Инфицированность К pylori в 4 раза повышает риск развития ЯБ [75]. Н. pylori определяется у 95% больных с ЯБДПК, у 70-80% - ЯБЖ, у 50% -с неязвенной диспепсией [10,15,16]. Частота инфицирования повышается с возрастом во всех изученных группах [115]. Считается, что инфекция передается от человека к человеку оро-оральным или фекально-оральным путем [56]. Передача происходит главным образом в детском возрасте [53, 115]. В России уровень инфицированно-сти детей К pylori варьирует в пределах 60-70% [51]. В подростковом возрасте частота инфицирования увеличивается. Среди 5-6-летних детей она составляет 40-45%, а к 14-15 годам уже достигает уровня взрослого и сохраняется в пре- делах 65-70% [74]. В развивающихся странах к 10-му году жизни 70% населения инфицированы Н. pylori [93]. Клиническое проявление болезней, ассоциированных с Н. pylori. Спектр болезней, ассоциированных с инфекцией К pylori, весьма широк. Инфекция в 5-20% случаев проявляется как язва ДПК, в отношении которой установлено, что связь с К pylori имеется в 95-100% случаев. Обзор 30 исследований показывает, что средняя частота рецидива (в течение 1-2 лет) язвы ДПК составляет 60-100% у пациентов с персистирующей инфекцией Н. pylori, тогда как после ликвидации инфекции, по разным оценкам, рецидив возникает в 0-15% случаев, в среднем - в 3-5% [15, 20, 23,47, 85, 104, 115, 117, 139].
Недавно получены данные, указывающие на то, что как минимум в 70% случаев язв желудка инфекция Н. pylori играет важнейшую роль в патогенезе ЯБ. В отношении язв желудка также верно то, что риск рецидива снижается примерно до 2% после успешной эрадикации Н. pylori, тогда как средняя частота рецидивов при персистирующей инфекции составляет 51% [107]. В многочисленных исследованиях показано, что эрадикация Н. pylori способствует регрессии воспалительно-дистрофических изменений слизистой оболочки желудка (СОЖ) и ДПК, восстановлению ее защитных свойств [5, 19, 40]. Недавно установлено, что карцинома и лимфома желудка также связаны с инфекцией Н. pylori [111]. Роль инфекции Н. pylori при плохо дифференцированной лимфоме желудка была еще раз подтверждена после того, как ряд исследователей показали, что MALT-лимфомы исчезали после успешной ликвидации Н. pylori [110,111]. В литературе [23, 90] обсуждается вероятная связь инфекции Н. pylori и болезней сосудов (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт, первичный феномен Рейно, мигрень), Паркинсона, кожи (хроническая идиопатическая крапивница, розацеа, гнездная плешивость), аутоиммунной патологии (синдром Шегрена, тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунный тиреоидит, идиопатическая эритема), других заболеваний и синдромов, таких как сидеропеническая анемия, задержка роста, поздний менархе, привычный аборт, синдром внезапной смерти новорожденных - sudden infant death syndrome (SIDS), сахарный диабет, печеночная энцефалопатия [90]. Патогенез, Не у всех инфицированных в дальнейшем развиваются Н. /ту/оп -ассоциированные заболевания. Колонизация СОЖ возбудителями ге-ликобактериоза осуществляется посредством их адгезии к эпителиальным клеткам. Желудочная метаплазия дуоденальной СО, которая впоследствии колонизируется К pylori, является фактором риска возникновения дуоденальной язвы. Примерно у 30% населения имеется такой эктопический желудочный эпителий в СО ДПК. Факторы, действие которых приводит к желудочной метаплазии, по всей вероятности, включают генетическую предрасположенность, интенсивную секрецию соляной кислоты с повышенным забросом кислого желудочного содержимого в ДПК и развитием неспецифического дуоденита, прием нестероидных противовоспалительных средств. Однако все те факторы, которые ранее считались основными в патогенезе воспалительных заболеваний СО ВОПТ (стресс, курение, неправильное питание и т. д.), являются лишь предраспологающими. Их действие проявляется лишь в случае инфицирования СО Н. pylori. Поэтому врачам необходимо развеять миф о том, что стресс сам по себе приводит к язве [82]. Повреждение гастродуоденальной СО может быть также следствием воздействия ряда бактериальных факторов.
Инфекция Н. pylori стимулирует как системный, так и местный иммунный ответ, что проявляется продукцией антител и мобилизацией воспалительных клеток, которые высвобождают значительное количество цитокинов и продуцируют токсичные радикалы кислорода. Этот воспалительный процесс не только вызывает постоянное местное повреждение СО, но также, по всей вероятности, является ответственным за повышенную продукцию гастрина и интенсивную секрецию соляной кислоты, сопровождающих инфекцию Н. pylori. Диагностика. К прямым непосредственным методам обнаружения Н. pylori, основанным на их микроскопической идентификации в биоптатах СО или в выделенной чистой культуре, относятся морфологическое, цитологическое и бактериологическое исследования. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) позволяет типировать штаммы по фрагментами генома К pylori как в полученной чистой культуре, так и непосредственно в любом биологическом материале, содержащем эти бактерии [11,23,27,42]. К косвенным методам диагностики Н. ту/оп-инфекции относятся серологические исследования, уреазный дыхательный тест и быстрый уреазный тест в биоптатах. Непрямые методы регистрируют продукты жизнедеятельности бактерий или различные активные соединения, образуемые макроорганизмом в ответ на инвазию Н. pylori [31]. В зависимости от способов получения биологического материала существующие методы делят на инвазивные и неинвазивные. За исключением уре-азного дыхательного теста, серологических тестов определения антител к бактериям в слюне и кале, постановки ПЦР в слюне, кале и зубном налете, все остальные методы являются инвазивными. Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) имеет значительную самостоятельную диагностическую ценность. Во время ее проведения определяются специфические эндоскопические признаки, характерные для геликобактерной инфекции. В частности, к ним относятся: язвы в луковице ДПК, множественные разнокалиберные выбухания на стенках СО антрального отдела желудка, гиперемия СО, мутная слизь в просвете желудка, отек и утолщение складок антрального отдела и тела желудка [64]. В зависимости от клинических задач на разных этапах ведения больного ЯБ осуществляют первичную диагностику инфекции и диагностику эрадика-ции, т. е. подтверждение полного уничтожения бактерий в результате лечения [42, 43]. Какой именно метод выбрать для первичной диагностики инфекции, зависит от конкретной клинической ситуации, возможностей лечебно-профилактического учреждения и состояния пациента. Полученные результаты во многом зависят от соблюдения правил забора биологического материала, условий и сроков его хранения, консервации и транспортировки в лабораторию для каждого конкретного исследования. Даже при соблюдении перечисленных правил, каждый из методов имеет свои пределы диагностических возможностей, которые отражены в их основных рабочих характеристиках [32, 37].
Фармакоэкономическая часть исследования
В работе были использованы 3 вида ФЭ анализа в зависимости от результатов клинической эффективности разных схем терапии: 1) анализ «минимизации затрат»; 2) анализ «затраты/эффективность»; 3) метод моделирующих исследований. Для проведения анализа учитывались только прямые медицинские затраты. Прямые медицинские затраты складывались из стоимости лекарственных средств и затрат на лечебно-диагностические мероприятия. Характеристика использованных препаратов представлена в табл. 4". Таблица 4. Стоимость визитов к врачу, диагностических процедур и лабораторных анализов не учитывались. Это связано с тем, что все клинические исследования включали одинаковый комплекс лечебно-диагностических мероприятий во всех группах пациентов. Более полный анализ экономической выгоды той или иной схемы анти-геликобактерной терапии должен проводиться с учетом других факторов. Например, эти факторы включают длительность ремиссии или частоту рецидивов заболевания, рост и распространенность полирезистентных штаммов Н. pylori. Для учета этих факторов провели экономический анализ схем терапии с использованием метода моделирующих исследований. Не учитывались также непрямые медицинские затраты. С учетом одинаковой схемы лечебно-диагностических мероприятий в каждой группе больных различия в затратах были связаны только со стоимостью препаратов. Поэтому в работе для ФЭ оценки использовались только затраты на лекарственные препараты (средняя оптовая стоимость, соответствовавшая уровню цен декабря 2001г.). В проведенном исследовании помимо оценки клинической эффективности был осуществлен ФЭ анализ. С этой целью использовались следующие методы исследования: - анализ «минимизации затрат» - cost-minimization analisis (СМА); - анализ «затраты/эффективность» - cost-effectiveness analisis (СЕА); - анализ чувствительности; - метод моделирующих исследований. 1. Анализ «минимизации затрату} применялся в том случае, когда эффективность и переносимость проводимой терапии в сравниваемых группах достоверно не отличались.
Анализ включает: - выявление затрат, которые необходимо включить в расчеты; - расчет стоимости лечения альтернативными схемами с учетом затрат, выявленных на первой стадии; - дисконтирование. Принцип расчета: СМА = DC1 - DC2, или СМА = (DC1 + IC1) - (DC2 + + IC2), где СМА - показатель разницы затрат, DC1 - прямые затраты при применении 1-го метода, 1С Г- косвенные затраты при применении 1-го метода, DC2 - прямые затраты при применении 2-го метода, IC2 - косвенные затраты при применении 2-го метода. 2. Анализ «затраты/эффективность» использовался в случае выявления достоверных различий эффективности или переносимости в сравниваемых группах. Он позволяет учесть и соотнести не только расходы на лечение, но и эффективность, и переносимость лечебных мероприятий. Приемлемой с экономической точки зрения является та схема, которая характеризуется меньшими затратами на единицу эффективности при хорошей переносимости. Анализ включает: - выполнение анализа результатов медицинских вмешательств, цель которого состоит в определении размера средних или предельных расходов на одного пациента; - расчеты и сравнение коэффициентов эффективности затрат по каждому из рассматриваемых вариантов лечения пациентов. Принцип расчета: СЕА = DC + IC/Ef, где СЕА - соотношение «затраты/эффективность», DC - прямые затраты, 1С - непрямые затраты, Ef- эффективность лечения. Для определения дополнительных преимуществ и расходов на применение нового метода лечения используют расчет прироста эффективности затрат. Сравнивают показатель «затраты/эффективность» одного из вариантов лечения с другим. Итог этого анализа показывает стоимость дополнительной единицы конечного результата лечения. При анализе прироста эффективности затрат разница между издержками 2 альтернативных методов лечения делится на разницу их эффективности. Принцип расчета: СЕА = (DC1 + IC1) - (DC2 + IC2)/Efl - Ef2, где СЕА - показатель приращения эффективности затрат, DC1 + IC1 -прямые и косвенные затраты при применении 1-го метода, DC2 + IC2 - прямые и косвенные затраты при применении 2-го метода, Efl и Ef2 - соответственно эффекты лечения при использовании первого и второго методов. 3. Анализ чувствительности использовался с целью обнаружения диапазона возможных значений фармакоэкономических показателей в зависимости от введения в расчет стоимости оригинального или генерического препарата. 4. Метод моделирующих исследований использовался с целью моделирования результатов терапии и ее стоимости в случаях, когда проведение такого изучения в реальной практике не проводилось или не представлялось возможным. Как уже говорилось, на полную стоимость излечения пациентов в большей мере часто играет не стоимость первичной эрадикации, а стоимость полной эрадикации (включая повторную, а иногда и третью схему эрадикации, дополнительные диагностические манипуляции) и всех сопутствующих данному процессу затрат.
Поскольку согласно рекомендациям всем пациентам, у которых не достигнута эрадикация после первичного курса, проводится дальнейший повторный курс эрадикационной квадротерапии, то соответственно необходимо рассчитать стоимость лечения с учетом этих дополнительных затрат. За рубежом широко применяется методика моделирования для комплексной оценки клинической, социальной и экономической эффективности медицинских вмешательств. Моделирование является ресурсосберегающим методом по сравнению с проспективными наблюдениями и исследованиями. Оно позволяет прогнозировать и соотносить ожидаемые затраты и результаты медицинских вмешательств. Некоторые виды моделей, такие, как древо решений, являются единственно приемлемым способом оценить соотношение затрат и ожидаемого эффекта. В случаях, когда применение медицинской технологии сопровождается различными множественными событиями (побочные эффекты, осложнения, рецидив заболевания и т. д.) с разной вероятностью их проявления, построение древа решений существенно облегчает представление и обработку материала. Построение древа решений с целью определения ожидаемых затрат возможно при соблюдении ряда условий: - есть два или более альтернативных варианта с различной вероятностью возможных исходов; - известна вероятность каждого исхода при обоих вариантах; - рассчитаны затраты при каждом варианте исходов. При построении модели каждая из альтернатив представляется в виде ветви древа, которое по мере включения в модель дополнительных условий разветвляется и заканчивается клинически значимым исходом. Вероятность событий указывается под каждой ветвью (по шкале от 0 до 1). В качестве источников информации о вероятностях используются данные медицинской литературы, собственных исследований или заключения экспертов. Оценивается также значимость исходов, в качестве показателей которой могут использоваться затраты на лечение больного по каждой ветви. Для оценки влияния различных факторов на объем затрат, эффективности изучаемых антигеликобакторных схем терапии и выбора оптимальной стратегии контроля их результатов проводили математическое моделирование процесса терапии с использованием программного пакета DATA 3.0 компании «TreeAge Software Inc.».
Результаты клинической эффективности различных схем антигеликобактерной терапии
В данной группе проходили лечение 32 ребенка с ЯБДПК, принимавшие де-нол (21 день), флемоксин солютаб (7 дней) и трихопол (14 дней). На ФЭГДС у всех детей обнаружены активные язвы луковицы ДПК I стадии - 22 (68,8%), II стадии - 10 (31,2%). Множественные язвы выявлены у 19 (59,4%) детей, из них впервые - у 15 (46,9%). Единичные язвы встретились у 5 (15,6%) детей, впервые выявленные - у 3 (9,4%). Быстрый уреазный тест был положительным у 32 (100%) детей. Изменение окраски не превышало 5 мин у 18 (56,3%) детей, что говорит о высокой степени обсемененности. Цвет изменялся в течение 5-15 мин у 11 (34,3%) детей - средняя степень обсемененности, до 30 мин - у 3 (9,4%) - низкая степень обсемененности. Нежелательные явления во время курса лечения отмечались у 9 (28,1%) детей: в виде тошноты (рвоты) - у 5 (15,6%), поноса (разжижения) фекалий -у 4 (12,5%). На контрольной ФЭГДС язвы зарубцевались у 30 детей. У одного ребенка язва была II стадии (ранее была язва I стадии - диаметром 1,5 см) до 0,5 см с чистым дном. У второго ребенка сохранялась язва по типу «соль-перец» (ранее была язва II стадии - диаметром до 0,5 см). Эрозий в луковице ДПК после лечения не было. В общем и биохимическом анализах крови изменений не выявлено. По данным результатов уреазного теста и гистологического исследования, эрадикация Н. pylori составила 84,4% (27/32). Схема 314Ф7Т14 (Р14А7М14) В группу включено 32 ребенка с ЯБДПК. Антителикобактерное лечение включало зантак (14 дней), флемоксин солютаб (7 дней) и трихопол (14 дней). При ФЭГДС у 24 (75%) детей обнаружены язвы I стадии и у 8 (25%) -II стадии. Множественные язвы луковицы ДПК обнаружены у 24 (75%) детей, из них впервые выявленные - у 14 (43,8%), единичные - у 7 (21,9%). Быстрый уреазный тест был положительным у 32 (100%) детей. Высокая степень обсемененности отмечалась в 69% случаев, средняя - в 22% и низкая -в 9%. При ФЭГДС после окончания курса антигеликобактерного лечения: язвы зарубцевались у 27 детей, у 4 отмечались язвы II стадии диаметром до 0,5 см. Болевой синдром сохранялся у 8 детей, из них у 4 - с незажившей язвой и у 4 -с эрозиями луковицы ДПК. Нежелательные явления во время курса зарегистрированы у 10 (31,3%) детей: понос (разжижение) фекалий - у 6 (18,8%), тошнота (рвота) - у 4 (12,5%). Коррекция терапии не проводилась. Н. pylori определяли методами быстрого уреазного теста и с помощью гистологического исследования.
Эрадикация достигнута в 84,4% (27/32) случаев. Схема Л7Ф7Т14 (07А7М14) В этой группе обследовались и лечились 42 ребенка с ЯБДПК. Лечение проводилось лосеком (7 дней), флемоксином солютабом (7 дней) и трихополом (14 дней). При ФЭГДС у всех детей обнаружены ЯБДПК I стадии (28; 66,7%) и II стадии (14; 33,3%), множественные язвы - у 27 (64,3%), из них впервые обнаруженные - у 19 (45,2%). Единичные язвы выявлены у 15 (35,7%) детей. Быстрый уреазный тест был положительным у 42 (100%) детей. При этом изменение окраски не превышало 5 мин у 25 (59,5%) детей - высокая степень обсемененности, средняя степень - у 12 (28,6%), изменение окраски до 30 мин - у 5 (11,9%) - низкая степень обсемененности. Нежелательные явления во время лечения отмечены у 5 (11,9%) детей: у 2 (4,8%) - с тошнотой и у 3 (7,1%) - с разжиженными испражнениями. При ФЭДГС после окончания курса антигеликобактерного лечения: язвы зарубцевались у 42 (100%) детей. Показатели общего и биохимического анализов крови также не изменились. Эффективность лечения контролировалась результатами быстрого уреаз-ного теста и гистологического исследования. Эрадикация Н. pylori достигнута в 92,9% (39/42) случаев. Схема ОАТ10 В группу включен 31 ребенок: 10 - с ХГД и 21 - с ЯБДПК. Антигелико-бактерная терапия, включавшая назначение омеза, амоксициллина и трихопола, проводилась 10 дней. Самостоятельные боли купировались на 3-4-й день лечения, боли при пальпации и диспепсические явления - на 5-7-й день. Нежелательные явления на фоне антигеликобактерной терапии отмечались у 6 (19,4%) больных: в виде усиление болей - у 2 детей (6,5%), учащение стула - у 3 (9,7%), появление склонности к запорам - у 1 (3,2%). При контрольном эндоскопическом исследовании через 10 дней после начала лечения язвенные дефекты зарубцевались у всех пациентов. Эрадикация Н. pylori, определяемая на основании результатов быстрого уреазного теста, гистоморфологического, микробиологического и серологического исследований, составила 54,8% (17/31). Схема ОРТ10 В группу включен 31 ребенок: 11 - с ХГД, 20 - с ЯБДПК. Антигелико-бактерная терапия, включавшая прием омеза, рулида и трихопола, проводилась 10 дней. Нежелательных явлений на фоне антигеликобактерной терапии не отмечалось. При контрольной ФЭГДС через 10 дней после начала лечения язвенные дефекты зарубцевались, при гистологическом исследовании Н. pylori не обнаружены, при микробиологическим исследовании роста Н. pylori на селективной среде не отмечалось. Эрадикация Н. pylori определялась с помощью быстрого уреазного теста, гистоморфологического, микробиологического и серологического исследований и составила 80,7% (25/31). Схема РаРТЮ В группу включили 31 ребенка: 10 - с ХГД, 21 - с ЯБДПК. Антигелико-бактерная терапия ранитидином, рулидом и трихополом проводилась 10 дней. Нежелательные явления на фоне антигеликобактерной терапии не отмечались. При контрольном эндоскопическом исследовании через 10 дней после начала лечения язвенные дефекты зарубцевались, при гистологическом исследовании Н. pylori не обнаружены, при микробиологическим исследовании роста Н. pylori на селективной среде не отмечалось. Эффективность лечения определялась с помощью быстрого уреазного теста, гистоморфологического, микробиологического и серологического исследований.
Эрадикация Н. pylori составила 80,7% (25/31). Схема РаАТЮ В группу включен 31 ребенок, из них 9-е ХГД, 22-е ЯБДПК. Антиге-ликобактерная терапия ранитидином, амоксициллином и трихополом проводилась 10 дней. Нежелательные явления на фоне антигеликобактерной терапии выявлены у 5 (16,1%) детей: в виде учащения стула - у 3 (9,7%) и усиления тошноты -у 2 (6,5%). При контрольном эндоскопическом исследовании все язвенные дефекты зарубцевались. Эрадикация Н. pylori подтверждена результатами быстрого уреазного теста, гистоморфологического, микробиологического и серологического исследований 54,84% (17/31) детей. Схема ДАТ7 Группу составили 30 детей: 6-е ЯБДПК, 24-е ХГД. Детям назначалась антигеликобактерная терапия де-нолом, амоксицил-лином и трихополом в течение 7 дней. Отрыжка и самостоятельные боли купировались в среднем через 4 дня, пальпаторные боли и тошнота - через 6 дней. Динамика рубцевания язвенного дефекта оценивалась через 10 дней от начала терапии, у 4 детей произошло рубцевание язвенного дефекта, у 2 язвенный дефект уменьшился, а клинические проявления в виде болевого синдрома и диспепсических проявления купировались. Нежелательных явлений не зарегистрировано. Эрадикация Н. pylori, по данным ПНР, составила 73,33% (22/30), уреазного теста - 86,7% (26/30). Схема ЛКТ7 В группу включены 54 ребенка: 29-е ЯБДПК, 25-е ХГД разной степени выраженности. Антигеликобактерная терапия включала прием лосека, клацида и трихо-пола в течение 7 дней. Повторную ФЭГДС проводили через 10-14 дней от начала лечения. Положительная динамика эндоскопической картины достигнута у 30 (93,8%) из 32 детей, что выражалось в начале рубцевания язвенных дефектов у 28 детей и эпителизации эрозий у 2. Нежелательные явления во время приема исследуемых препаратов наблюдались у 3 (5,6%) детей: кратковременное расстройство стула (на 6-й и 7-й дни) - у 2 и у 1 ребенка - зуд кожи, что не потребовало отмены лечения. У детей, получавших лечение по схеме ЛКТ7, по данным уреазного теста, эрадикация Н. pylori составила 88,9% (16/18). Схема ЛКФу7 В группу включены 18 детей: 6-е ЯБДПК, 12-е ХГД. Назначалась ан-тигеликобактерная терапия лосеком, клацидом и фуразолидоном в течение 7 дней.
Результаты моделирования процесса терапии
Как уже говорилось, на полную стоимость излечения пациентов влияет не только стоимость первичной эрадикации, но и стоимость возможных затрат, возникающих на последующих этапах терапии (повторная и третья схемы эрадикации, дополнительные диагностические манипуляции, лечение возможного рецидива заболевания). Для оценки влияния различных факторов на объем затрат и эффективность изучаемых антигеликобакторной схем терапии, а также выбора оптимальной стратегии контроля их результатов проводилось математическое моделирование процесса терапии с использованием программного пакета DATA 3.0 компании «TreeAge Inc.». При моделировании могут быть использованы различные подходы и методы. Древо принятия решений, один из наглядных методов описания модели, применялся в нашей работе. Результаты моделирования На рис. 9 представлен пример схемы-модели терапии: полная стоимость всех исходов и их вероятность, а также схема антигеликобактерной терапии с наименьшей стоимостью. Ветвь древа, выходящая из корневого узла и перечеркнутая, означает, что эта схема не оптимальна. Для всех пяти стратегий те- рапии наименьшей стоимостью обладает схема ДАТ7, хотя ее стоимость и отличается для разных стратегий. Рис. 9 представлен в качестве примера того, как рассчитывались с помощью программы DATA 3.0 все пять стратегий (схем-моделей) терапии. Рис. 9 -скрин-шот схемы-модели 1, выполненный в программе DATA 3.0 и отображающий анализ полной стоимости терапии, которая включает в себя стоимость терапии 3 линий, лечения последствий рецидивов, а также стоимость всех сопутствующих данному процессу диагностических манипуляций. Нарис. 9 из корневого узла выходят 14 схем терапии. Каждая схема имеет одинаковую структуру древа, но отличается по частоте эрадикации и значениям исходов (полной стоимости терапии). Каждое древо состоит из 3 исходов, соответствующих 1, 2 и 3-й линиям терапии. Под каждой ветвью указана вероятность наступления исхода данной ветви для данного узла шансов. В прямоугольнике, соответствующем конечному узлу, приведены формула расчета полной стоимости и вычисленный результат, выраженный в тысячах рублей.
Согласно полученным результатам, терапия схемой О AT 10 становится терапией выбора при частоте эрадикации 0,878. Если исключить из рассмотрения схему ДАТ7, то схема ОАТ10 — терапия выбора, если ее частота эрадикации выше 0,75. Частота эрадикации может варьировать в широких пределах для схем Л7Ф7Т14, ОАТ10, ДАТ7. Отметим, что схема Л7Ф7Т14 обладает наибольшей частотой эрадикации первой линии терапии. Схема ОАТ10 близка к схеме Л7Ф7Т14, но на основе генерических препаратов. При этом ее стоимость во много раз меньше стоимости Л7Ф7Т14, но она показала в наших исследованиях очень низкую эффективность. Схема ДАТ7 — схема с наилучшими показателями затратной эффективности. Были определены чувствительность полной стоимости терапии и интервалы частот эрадикации, в которых выбор схемы с наименьшей стоимостью ос- тается неизменным. Анализ чувствительности проводился для следующих значений частоты эрадикации первой линии: ДАТ7, ОАТ10 - 0,45-0,90, Л7Ф7Т14 - 0,75-0,95. Парис. 12а и 126 представлены диаграммы выбора для этих 3 параметров при значениях частоты эрадикации Л7Ф7Т14 - 0,925 и 0,920 соответственно. Эти значения были выбраны в связи с тем, что между ними изменяется стратегия выбора со схемы Л7Ф7Т14 на схему 314А7Т14. Анализ чувствительности схемы-модели 1 к стоимости второй линии терапии показывает, что при исходном соотношении частот схема ДАТ7 является препаратом выбора на всем интервале значений стоимости второй линии терапии (от 300 до 1500 руб.). Полная стоимость схемы Л7Ф7Т14 занимает второе место при значении стоимости второй линии терапии больше 750 руб., при меньшем значении на втором месте находится схема 314Ф7Т14, смещая схему Л7Ф7Т14 на третье место. Полная стоимость остальных антигеликобактерных схем также сильно зависит от стоимости второй линии терапии (это следует из того, что их значения возрастают с ростом стоимости второй линии терапии). Все это свидетельствует о сильной чувствительности схемы-модели 1 к стоимости второй линии терапии. Схема-модель 4 устойчива к изменению стоимости теста на чувствительность к антибиотикам. В схеме-модели 4 после проведения второй линии эрадикационной терапии предполагается проведение контрольного диагностического теста. Проведение теста на чувствительность к антибиотикам позволяет подобрать антиге-ликобактерную терапию, обеспечивающую высокую, близкую к 100%, степень эрадикации. Следовательно, даже при эффективности эрадикационной терапии первой линии около 50% вероятность рецидива увеличится лишь на доли процен- та. В то же время проведение контрольной диагностики после второй линии терапии может существенно увеличить полную стоимость терапии. Из данных рис. 27следует, что, если не проводить контрольный тест, уре-азный дыхательный тест незначительно удорожает стоимость терапии для высокоэффективных схем (более 80%). В то же время у схем с низкой эффективностью рост может превысить ЮУо. При проведении полной диагностики стоимость терапии возрастает на 15-20% для высокоэффективных схем и 1,5-2 раза - для низкоэффективных. Отметим высокий рост полной стоимости при проведении контрольных тестов для схемы ДАТ7, что связано с ее относительно низкой стоимостью по сравнению со стоимостью диагностических тестов. Исследование проведено по методике метаанализа: проанализировано 14 схем антигеликобактерной терапии, примененных у 430 детей с хроническими заболеваниями ВОПТ - ХГД и ЯБДПК. В исследовании преобладали дети старшего школьного возраста (12-15 лет), что свидетельствует об увеличении частоты заболеваний пищеварительного тракта с возрастом и совпадает с результатами ранее проведенных исследований [13, 33, 41—43, 48].
В момент наблюдения длительность заболевания у детей варьировала от 1 до 5 и более лет, что свидетельствовало о хронизации поражения ВОПТ и несовершенстве диагностических и лечебных мероприятий. У ряда пациентов отмечалась патология гепатобилиарной системы: холе-стаз, аномалия развития желчного пузыря, холецистит, реактивный панкреатит и дискинезия желчевыводящих путей. Эти данные подтверждают взаимосвязь между хроническими заболеваниями ВОПТ, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы. Многие авторы подчеркивают значение ранее перенесенных инфекций в развитии патологических процессов в желудке и ДПК [12, 15, 27, 32]. Наблюдаемые дети перенесли следующие инфекции и паразитозы: кишечные инфекции, глистную инвазию, ветряную оспу, краснуху, эпидемический паротит, скарлатину, корь, вирусный гепатит А, острые респираторные заболевания {табл. 5). В возникновении хронической патологии ВОПТ большое значение придается аллергическому фактору и иммунологическим нарушениям [27, 33]. Встречались аллергические заболевания: атопический дерматит - у 39,1% детей, бронхиальная астма - у 5,6%», лекарственная аллергия - у 19,8%, пищевая аллергия - у 12,8% {табл. 6). Таким образом, анализ структуры заболеваемости детей хроническими заболеваниями ВОПТ показал, что они возникали на неблагоприятном премор-бидном фоне. Клиническая симптоматика была полиморфной. Ведущим являлся абдо-минальный болевой синдром у более чем /з детей. Преобладание болевого синдрома свидетельствует о формировании воспалительного процесса в СО ЖКТ. По локализации чаще отмечались боли в пилородуоденальной области, значительно реже — в эпигастральной и околопупочной областях, в правом и левом подреберьях, а также боли без определенной локализации. У более 50% детей это были схваткообразные боли, реже они носили постоянный характер. Учитывая взаимосвязь их возникновения с приемом пищи, можно отметить, что большая часть их возникновения расценивалась как поздние боли. «Мойнинга-новский» ритм болей отмечался примерно у половины детей. И в редких случаях боли не были связаны с приемом пищи. Желудочный диспепсический синдром проявлялся в виде тошноты и изжоги у более чем половины детей, отрыжки — у более трети, реже — рвоты. Синдром кишечной диспепсии характеризовался неустойчивостью стула или склонностью к запорам примерно у трети больных.
![Гипотензивная и антиишемическая эффективность различных схем гипотензивной терапии [Электронный ресурс]](/i/i/4491/207076.png "Гипотензивная и антиишемическая эффективность различных схем гипотензивной терапии [Электронный ресурс] Мезенцева Наталья Владимировна")
