Введение к работе
Актуальность темы Важным звеном в системе мер по охране здоровья граждан России является рациональное лекарственное обеспечение и повышение качества медицинской помощи Новые медицинские технологии должны обладать клинико-экономическими преимуществами и обеспечивать социальную значимость результата (Вялков А И , Воробьев П А , 2005; Власов В В , 2005) Рациональное лекарственное обеспечение в России, ориентированное на фармакологические технологии с опорой на отечественные разработки, является ведущим фактором решения задач, стоящих перед здравоохранением, и залогом «фармацевтической безопасности» государства (Зурабов М Ю, 2005, Малаховская MB и др,2005, ГильдееваГН,2006).
Патология и старение сопровождаются дезорганизацией энергетического обмена, дефицитом продукции энергетических эквивалентов (Скулачев В П, 2000, Крыжановский Г Н, 2002, Литвицкий П Ф , 2002, Рере S , 2000, Banaclo-cha М., 2001, Sugrue М, Tatton W, 2001, Ward D , 2005) Дисфункции митохондрий (MX) и гипоксию относят к типовым патологическим процессам (Лукьянова Л Д 2002, 2004, Hansford R. et al., 1999, Sastre J et al, 2000, Cohen В , Gold D, 2001; Ward D , 2005) Новое направление отечественной медицины - биоэнергетическая фармакология использует единый подход к коррекции патологии через улучшение функций MX (Хазанов В А , 2006), исходя из гипотезы об их системной гомеостатирующей роли и суммации нагрузок на уровне этих ор-ганелл (Кондрашова М Н и др , 1987, Хазанов В А, 2003-2006)
Вероятно, гомеостатическая роль MX реализуется разными путями, через энергетические субстраты, кофакторы дыхательной цепи (ДЦ), экспрессию участков ядерного и МХ-генома, которые регулируют биогенез и функции ор-ганелл (Дымшиц Г М , 2002, MacDonald М et al, 2005, Ward D , 2005) В этом контексте среди митохондриальных субстратов (МС) выделяется янтарная кислота (ЯК), которая участвует в сигнальном механизме (Kondrashova М N, Kuznetzova G D ,1991; MacDonald М et al, 2005), реализуемым через орфано-вые рецепторы (Не W et al, 2004) ЯК способна нарабатываться и окисляться с высокой скоростью в системе быстрого метаболического кластера (БМК) при выходе организма из физиологического оптимума (Кондрашова М Н , 1991, Хазанов В А 1993-2006)
Энергетические процессы отдельных органов и систем гармонично сбалансированы в соответствии с их потребностями, а также с актуальными условиями функционирования организма в целом (Брода Э Б , 1978, Шварц С С , 1980, Уайт А и др , 1981, Шмидт-Ниельсен К ,1987, Иванов К П , 2001, Скулачев В П , 2002,) Естественным противодействием развитию патологии, как результата дизрегуляции и энергетического дефицита, могут выступать фармакологические воздействия, ориентированные на эволюционно закрепленные механизмы регуляции энергетического обмена Однако филогенетическая роль системы окисления ЯК в энергообеспечении адаптации как научный аргумент целесообразности использования БМК в качестве универсальной мишени фармакологических воздействий с иррадиацией эффектов на разные уровни биоло-
гической интеграции до настоящего времени не исследовалась и в литературе не обсуждалась Несмотря на множество исследований, нацеленных на изучение специфики ответных реакций MX отдельных органов и тканей при действии на организм факторов разной силы и происхождения, методология изучения интегрирующей гомеостатической роли MX с системных позиций разработана также недостаточно В этой связи актуальным представляется выяснение системных взаимоотношений функциональной активности сообществ MX разных органов и тканей в условиях физиологического оптимума, при напряжении гомеостатических функций и при фармакологической коррекции патологического процесса
Использование препаратов, содержащих МС, в частности ЯК, как дополнения к базисным средствам фармакотерапии ускоряет выздоровление при многих заболеваниях, снижает терапевтические дозы базисных лекарственных средств, уменьшает частоту осложнений (Жукова ЕМ и др, 2004, Киюцнна Т А , 2005, Лукашова Л В и др , 2005, Трифонова О Ю и др , 2004-2006, Афанасьев В. В , 2005, Умаров С 3 , 2005, Федин А И и др , 2006) Препараты, содержащие МС, эффективны на популяционном уровне и улучшают адаптивные реакции детей, проживающих в экологически неблагоприятных регионах и при оздоровлении работников вредных производств (Шищенко В М и др, 1997, Поборский А Н , 2004, Бородулина ЕВ и др , 2003; Вознесенский НК. и др , 2003; Потеряева ЕЛ и др , 2004; Левицкий ЕФ и др , 2004-2006)
Однако приходится констатировать, что масштабы внедрения лекарств, содержащих МС, в медицинскую практику остаются ограниченными Имеются лишь единичные примеры включения отечественных препаратов энергопротекторного типа на основе ЯК и ее производных (реамберин, цитофлавин) в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (Перечень , 2005) Между тем, создан новый класс препаратов — регуляторов энергетического обмена (РЭО) серии «Янтарь», основным компонентом которых стала ЯК Разрабатывается классификация лекарственных средств с учетом их действия на митохондриальные процессы (Кондрашова М Н, Хазанов В А , 2003) Сформулированы принципы биоэнергетической фармакологии, обозначившие пути коррекции функций через воздействие на MX поврежденных органов (Хазанов В А, 2003-2006)
Медицинские вмешательства с участием РЭО отличаются многогранной фармакодинамикой, которая не сводится лишь к исчезновению симптомов основного заболевания, а заключается в улучшении многих функций организма В этой связи применение системного подхода позволит приблизиться к пониманию закономерностей взаимодействия лекарственных средств с MX органов и тканей, вовлеченных в патологический процесс, и механизмов фармакодинами-ческой интерференции многогранных эффектов РЭО Эта задача имеет фундаментальное значение, как для развития биоэнергетической фармакологии, так и практической медицины В частности, препараты энергопротекторного типа, увеличивая адаптационные резервы организма и повышая его резистентность к неблагоприятным воздействиям разной природы (Ивницкий ЮЮ и др , 1998,
Хазанов В А и др , 2001, Маевский ЕЙ и др , 2001, Песков А Б и др , 2005) могут обладать ресурсосберегающими свойствами и клинико-экономической эффективностью Однако фармакоэкономический уровень рассмотрения проблемы адъювантной энергопротекции при фармакотерапии различных заболеваний до настоящего времени оставался без внимания, хотя именно он является актуальным и узловым для внедрения регуляторов энергетического обмена в медицинскую практику
Оценка эффективности новых медицинских технологий, средств и методов часто затрудняется неоднородностью и ограниченным объемом данных (Флетчер Р и др , 1998, Гринхальх Т., 2004, Власов В В , 2005, Дэйвс М и др, 2005) Параметрам регуляции энергетического обмена в норме и патологии, по которым можно судить об эффективности РЭО, присуща неоднородность из-за нелинейности и изменчивости ответных реакций MX (Кондрашова М Н и др 1987, Нарциссов РП и др, 1997, 1999, Хазанов В А, 1993) Таким образом, описание, интерпретация и оценка действия РЭО в условиях многообразия их эффектов нуждаются в объединении теоретических построений и экспериментально-клинической информации с системных позиций, что и определило цель и задачи работы
Цель работы: используя системный подход к анализу неоднородных экспериментально-клинических и фармакоэкономических данных изучить действие РЭО и научно обосновать целесообразность их введения в схемы фармакотерапии распространенных заболеваний и оздоровления Задачи исследования:
Экспериментально изучить особенности взаимодействия неблагоприятных факторов разного характера, вызывающих дизрегуляцию энергетического обмена и энергодефицит (вибрации, охлаждения, физической нагрузки, изменения вектора гравитации, комплекса факторов окружающей среды) с системами энергопродукции клеток (лимфоцитов периферической крови) и тканей вігут-ренних органов, одновременно вовлеченных в патологический процесс Оценить роль системы окисления ЯК в формировании ответных реакций MX на неблагоприятные воздействия на уровне целостного организма в эксперименте и в условиях длительного воздействия факторов окружающей среды
Исследовать особенности фармакодинамического взаимодействия РЭО и ряда лекарственных препаратов с системами энергопродукции клеток и тканей внутренних органов в условиях воздействия неблагоприятных факторов в эксперименте (вибрации, охлаждения, физической нагрузки, изменения вектора гравитации)
Провести анализ особенностей фармакодинамического взаимодействия РЭО и препаратов типичной практики, сочетая системный подход и алгоритмы доказательной медицины, методы многомерной статистики и моделирования на примере патологических состояний разной локализации и тяжести
Выполнить клинико-экономический и фармакоэкономический анализ эффективности РЭО, дополняющих традиционные схемы фармакотерапии пато-
логических состояний разной локализации и тяжести течения, а также - используемых в схемах оздоровления детей
5 Теоретически оценить возможности и медико-экономические последствия применения РЭО при комплексной фармакотерапии распространенных заболеваний Научная новизна работы заключается в том, что впервые:
показано, что на уровне MX тканей, преимущественно в системе окисления ЯК, суммируется воздействие неблагоприятных факторов разного формата (экологических средовых и моделируемых в эксперименте) и противоположно направленных благотворных факторов (саногенеза, фармакологической коррекции, РЭО), противодействующих развитию дизрегуляции и энергодефицита,
установлена ведущая роль системы окисления ЯК в энергообеспечении адаптивных процессов к комплексу факторов окружающей среды в условиях предельного напряжения гомеостатических функций (на примере мелких млекопитающих с разной экологической пластичностью),
используя системный подход, реализованный в виде многофакторного анализа, установлено, что в условиях физиологического оптимума организма сообщества MX разных органов взаимно ориентированы согласно их функциональной активности в соответствии с интенсивностью окислительных процессов в тканях При неблагоприятных воздействиях на организм (на примере общей вибрации) функциональная активность сообществ MX дезориентируется, тканеспецифичность их активности нивелируется, а при фармаколопіческой коррекции с участием РЭО, напротив, сохраняется,
- в результате системного анализа эффектов фармакодинамического
взаимодействия лекарственных средств с РЭО на уровне MX органов, вовле
ченных в патологический процесс, экспериментально доказан системный харак
тер фармакодинамики РЭО по типу полиорганной энергопротекции, показана
интегрирующая функция MX в условиях развития патологического процесса и
при его фармакологической коррекции;
на основании ретроспективного клинико-экономического анализа историй болезни и мета-анализа опубликованных данных выявлены ресурсосберегающие свойства препаратов, содержащих МС Независимо от локализации патологии и тяжести ее протекания препараты РЭО в составе комплексной фармакотерапии клинически значимо (более чем на 25%) усиливают действие препаратов типичной практики МС в комбинациях с другими лекарствами оказывают системное действие в виде неспецифического множественного проявления эффектов, что позволяет отнести фармакодинамику РЭО к полиорганной энергопротекции,
установлен диапазон и направленность действия РЭО при их взаимодействии с базисными средствами Применение РЭО в составе схем фармакотерапии (на примере 6 заболеваний разной локализации и тяжести) и оздоровления (на примере летнего отдыха школьников) обеспечивает существенное снижение затрат на достижение единицы клинического эффекта, что выражается в уменьшении коэффициента «затраты-эффективность» Приращение затрат на
введение РЭО в схемы фармакотерапии и оздоровления многократно поглощается уменьшением коэффициента «затраты-эффективность»,
- схемы фармакотерапии и оздоровления с участием РЭО относятся к доминирующей клинико-экономической альтернативе и реализуются с помощью механизмов фармакоэкономической редукции издержек лечения под влиянием РЭО первичной, аддитивной, темпоральной и аггравантной клинико-экономической редукции, которая может повысить эффективность медицинской помощи (качество медицинской услуги) по клинической, экономической и социальной составляющим.
Научно-практическая значимость работы. Представлены экспериментально-клинические подтверждения гипотезы о системной интегрирующей роли митохондрий и полиорганной энергопротекции янтарной кислоты Исходя из этого, научно обоснована концепция фармакологической коррекции патологических состояний разной локализации через синхронную регуляцию энергетического обмена в органах и тканях с помощью регуляторов энергетического обмена
На основании системного подхода, реализованного в дизайне экспериментально-клинических и фармакоэкономических исследований, обоснована целесообразность создания принципиально новых типов медикаментозных вмешательств с участием энергопротекторов - препаратов отечественного производства, содержащих митохондриальные субстраты, обладающих повышенной клинико-экономической эффективностью и ресурсосберегающими свойствами Многогранная фармакодинамика препаратов полиорганного энергопротекторного типа способствует повышению клинической эффективности и снижению затрат на медицинские вмешательства Уменьшение затрат пациентов и лечебных учреждений на медикаменты повысит их доступность для более широких слоев населения и будет способствовать решению социально-экономических проблем общества, связанных со здоровьем граждан Научная новизна и практическая значимость результатов работы подтверждены патентом РФ RU 2 296 336 С2, заявка № 2004116385/15 от 01 06 2004
Реализация результатов исследования Результаты исследований используются в учебном процессе ГОУ ВПО Кировской ГМА, в практическом здравоохранении на клинических базах ГОУ ВПО КГМА - в Кировской областной клинической больнице (отделение офтальмологии - РЭО ЯА, хирургии -Р), в городской клинической больнице №1 (отделение неврологии, отделение интенсивной терапии и реанимации - Р), в городской клинической больнице №6 имени Лепсе (кардиологическое отделение - РЭО Я-С), НИИ химии Коми филиала УрО РАН (г Сыктывкар) Результаты работы используются в рамках реализации федеральной целевой программы для государственных нужд по теме «Разработка полусинтетических препаратов, обладающих иммуномодулирую-щим, адаптагенным и антиоксидантным действием для лечения заболеваний вирусной и опухолевой природы», поддержанной Государственным контрактом № 02 512 11 2025 Полученные данные экспериментально-клинических исследований и фармако-экономического анализа были использованы для комплексной оценки эффективности РЭО и регистрации препарата янтарь-антитокс (ре-
гистрационный № ЛС-002722 от 29 12 2006) в Фармакологическом комитете Мин-
здравсоцразвития России
Научные положення, выносимые на защиту:
При неблагоприятных воздействиях на целостный организм на уровне MX внутренних органов, вовлеченных в патологический процесс, формируется компенсаторная перестройка энергетического обмена, направленная на синхронную мобилизацию системы окисления ЯК Пролонгация действия неблагоприятного фактора приводит к дизрегуляции энергетического обмена, что выражается в рассогласованности межорганных взаимосвязей функциональной активности MX сообществ
Система окисления ЯК является филогенетически закрепленным механизмом адаптивного поддержания энергетического баланса организма на уровне MX, выработанном в процессе приспособления к вариациям неблагоприятных факторов окружающей среды Данный механизм эффективно действует на отрезках времени разного масштаба (при эволюционном становлении видов и популяций, варьировании комплекса характеристик среды обитания, при экспериментальных тестирующих воздействиях) Диапазон и изменчивость ответных реакций MX со стороны системы окисления ЯК преобладают над системой окисления НАД-ЗС
На уровне MX (преимущественно в системе окисления ЯК) выявляются не только эффекты неблагоприятных воздействий, направленных на целостный организм, но и благоприятные эффекты средств фармакологической коррекции В условиях суммации неблагоприятных факторов, различные медикаментозные средства вступают в специфические взаимодействия с MX органов, вовлеченных в патологический процесс При реализации позитивной фармакодинамики препаратов происходит восстановление множества межорганных связей функциональной активности МХ-сообществ Фармакологическая коррекция с помощью отдельных препаратов РЭО сдерживает явления дизрегуляции на уровне MX и способствует сохранению их межорганных взаимоотношений
Взаимодействие РЭО с лекарственными средствами в условиях пролонгирования неблагоприятных факторов сопровождаются дополнительными перестройками функций MX, направленными на регуляцию активности системы окисления ЯК (торможения при гиперактивации или усиления при чрезмерном угнетении) Улучшение фармакодинамики лекарственных средств, комбинированных с РЭО, обладает характером полиорганной энергопротекции
Введение средств, содержащих МС, в схемы фармакотерапии и оздоровления повышает клиническую эффективность медицинских вмешательств, независимо от локализации патологического процесса и тяжести его течения Фармакодинамическая интерференция эффектов РЭО с препаратами типичной практики носит характер неспецифической полиорганной энергопротекции, обладает фармакоэкономической эффективностью и обеспечивает снижение коэффициента «затраты-эффективность».
Схемам фармакотерапии и оздоровления с применением РЭО присущи свойства доминирующей клинико-экономической альтернативы, которая реали-
зуется в виде механизмов клинико-экономической редукции издержек лечения первичного, аддитивного, темпорального и аггравантного
Апробация работы Результаты работы были доложены и представлены на VI Всесоюзной конференции по экологической физиологии «Адаптации на разных уровнях биологической организации» (Сыктывкар, 1982), на Всесоюзном симпозиуме «Метаболическая регуляция физиологического состояния» (Пущино, 1984), на IV, V Всероссийских конгрессах «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия» (Москва, 2002, 2003), Всероссийской научно-практической конференции «Настоящее и будущее технологичной медицины» (Ленинск-Кузнецкий, 2002), III Российской конференции «Новые технологии и фундаментальные исследования в медицине» (Челябинск, 2002), научно-практической конференции «Медико-биологические науки для теоретической и клинической медицины» (Москва, 2003), 10 Всероссийской конференции по физиологии и патологии почек и водно-солевого обмена (Новосибирск, 2003), Всероссийской конференции «Новейшие технологические решения и оборудование» (Кисловодск, 2004), Российском национальном конгрессе кардиологов «Российская кардиология от центра к регионам» (Томск, 2004), И международной конференции РАЕ «Медицинские, социальные и экономические проблемы сохранения здоровья населения» (Анталия, 2004), IV международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2004), 2 Российском научном форуме «Мужское здоровье и долголетие» (Москва, 2004), Материалы научной сессии РАЕН (Киров, 2004), II и III Всероссийской научно-методических конференциях «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии» (Анапа, 2005, Геленджик, 2006), межрегиональной конференции «Актуальные проблемы гепатологии» (Киров, 2006), I национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), 10 съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов (СПб, 2006), Всероссийской конференции «Актуальные вопросы современной хирургии» (Астрахань, 2006), XIII всероссийской конференции по космической биологии и авиакосмической медицине (Москва, 2006), IX, X, XI, XII, XIII национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2002-2006 гг), на совместном заседании проблемной комиссии по медико-биологическим дисциплинам и кафедры фармакологии ГОУ ВПО Кировской ГМА (Киров, 2007)
Участие автора в получении научных результатов Разработка единой концепции работы с системных позиций, основная часть экспериментов, фармако-экономический анализ (организация, планирование, разработка дизайна экспериментальных и ретроспективных клинических исследований, индивидуальных регистрационных карт, получение и статистическая обработка первичной информации, математико-статистическое моделирование, содержательная интерпретация результатов и их публикация) проведены лично автором Вклад автора в публикации составляет более 80% Отдельные разделы работы проводились в лаборатории метаболизма и иммунитета отдела гомеостатнческих регуляций процессов ГНЦ РФ ИМБП РАН, Москва (зав лаб , д м н ИМ Ларина) В системном анализе использованы результаты, полученные совместно с В В Во-
робьевой при изучении действия вибрации на миокард и А В Булдаковым при оценке клинико-экономической эффективности реамберина при резекциях печени, вошедшие в их кандидатские диссертации
Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 43 работах, из них 1 методическое руководство для врачей, 15 работ опубликовано в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК
Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, 7 глав, включающих методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, а также заключения, выводов, списка литературы Текст диссертации изложен на 415 страницах машинописного текста, содержит 39 таблиц и 110 рисунков Список литературы включает 490 работ, в том числе 126 - на иностранных языках
