Введение к работе
Актуальность проблемы. Несмотря на пристальное внимание ученых к проблемам психических заболеваний, до настоящего времени отсутствует достаточно полное понимание механизмов патогенеза шизофрении (Ж.Гаррабе, 2000). Использование большого количества лекарственных средств из различных фармакологических групп (нейролептики, анксиоли-тики, антидепрессанты, нейропептиды и т.д.), несмотря на адекватно проводимую психофармакотерапию (ПФТ) шизофрении, нередко повторными курсами, зачастую приводит к постепенному снижению терапевтического эффекта с появлением побочных реакций и развитием отрицательного лекарственного патоморфоза с формированием вторичной терапевтической резистентности (О.А.Матвиенко, 1987; Н.В.Говорин, А.Н.Ложкина. 1991; С.В.Сулухия, 1992; О.Ю.Ширяев; 1998, Р.В.Мухтиева, 2000 и др.).
Существующие методы преодоления фармакорезистентности (инсу-линотерапия, аутогемотерапия, применение биогенных стимуляторов, ней-ропептидных гормонов, иммуномодуляторов, иглотерапии и т.д.) не всегда приносят желаемый результат (И.Г.Равкин и соавт., 1971; Г.Я.Авруцкий, 1984; Л.А.Стукалова с соавт., 1993, 1997 и др.).
Признанным в формировании терапевтической резистентности при шизофрении является феномен адаптации к препаратам и развитие гипер-чувствительиости дофаминовых рецепторов в случае длительного назначения нейролептиков, наряду с которыми, как показывают современные исследования, важную роль играют изменения иммунных механизмов, особенно касающиеся Т- и В-систем лимфоцитов (Л.А.Башарова, 1982; Н.В.Говорин, А.Н.Ложкина, 1991; Л.А.Стукалова с соавт., 1992; A.A.Umnyashkin, 1991 и др.). С этих позиций для решения вопросов сешжє-ния лекарственной устойчивости при фармакотерапии шизофрении представляется целесообразным использование лекарственных средств, обладающих способностью влиять на показатели функционального состояния иммунной системы, например, даларгина (ДН), и новых нейролептиков, действующих многообразно на рецепторные образования мозга, например, флюанксола (ФК), которые взаимодействуют не только с дофаминовыми, но и с холино- и адренорецепторами (М.Д. Машковский, 1993 и др.).
ДН - синтетический аналог лей-энкефалина, являющийся относительно селективным лигандом опиатных рецепторов с отмечаемым иммуномо-дулирующим (М.В.Козлова с соавт., 1985; М.Р.Шурин с соавт., 1990 и др.) и. психотропным (имеются сообщения о положительном клиническом эффекте при алкогольном абстинентном синдроме, депрессии, шизофрении) действием (М.Р.Гарбер, 1985; А.А.Зозуля с соавт., 1994; Т.Ю.Гречко, О.Ю.Ширяев, 1996).
ФК - нейролептик, производное тиоксантена, эффективен у больных шизофренией с негативным симптомокомплексом и астено-адинамическими нарушениями, оказывающий также антидепрессивное действие, сочетающееся с анксиолитическим и активирующим эффектами (Р.Я.Вовин с соавт.,
1999; М.С.Шейфер с соавт., 2000). По выраженности дезингибирующего и антиаутистического («антидефицитарного») действия он превосходит другие нейролептики (К.Н. Логановский, 2001).
Перечисленные свойства ДН и ФК могут служить теоретическим обоснованием их применения для исследования в качестве средств, снижающих фармакологическую устойчивость больных шизофренией.
Учитывая, что в ряде случаев при лечении шизофрении появление стойких психопатологических симптомокомплексов связано, помимо всего прочего, с необходимостью длительного применения традиционной ПФТ по стандартным схемам, зачастую нивелирующим выбор адекватных дозировок препаратов (М.Г. Андреева, 1986; Р.Я. Бовин, 1986; Г.Я. Авруцкий, А.А. Недува, 1988; D.Waldmann, J. Neumann, 1984; P. Hardy, 1986 и др.), представляется обоснованным поиск методов контроля действия психотропных средств, что и было предпринято в настоящей работе.
Таким образом, актуальная задача психиатрии и клинической фармакологии по поиску способов и средств оптимизации лечения шизофрении решалась в настоящей работе путем обоснования применения при фармако-резистентной приступообразно-прогредиентной шизофрении синтетического нейропептида - ДН и производного тиоксантена - ФК.
Работа выполнена в соответствии с планом НИР Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко в рамках программно-целевого исследования "Иммунологические расстройства и их коррекция", № гос. регистрации 01.9.50005550.
Целью диссертационного исследования является оптимизация фармакотерапии приступообразно-прогредиентной шизофрении с использованием нейролептика флюанксола и пептидного биорегулятора даларгина на основе мониторинга действия психотропных средств.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
-
Изучение возможных путей возникновения устойчивости к лекарственным средствам при шизофрении для обоснования необходимости поиска средств и способов устранения фармакорезистентности.
-
Разработка термопунктурного способа динамической оценки действия психотропных средств с использованием регистрации разности температуры между биологически активными точками (БАТ) С7, Gi4, Gill, Е36 и интактной зоной кожи.
3. Изучение возможной терапевтической эффективности даларгина
для преодоления фармакорезистентности у больных шизофренией.
4. Исследование действия флюанксола у больных шизофренией с при
знаками лекарственной устойчивости.
5. Обоснование моделей и алгоритмов преодоления фармакорези-
стентности при шизофрении на основе управляемого назначения лекарст
венных препаратов.
6. Подготовка методических рекомендаций по преодолению фармако-
резистентности при лечении шизофрении.
Научная новизна результатов, выводов и положений, полученных в диссертации.
Разработан метод дифференциальной термометрии БАТ, позволяющий по изменению степени выраженности разности температуры между БАТ и интактной зоной кожи судить о действии психотропного (нейролептик) средства. Установлено, что наиболее подходящими для этой цели являются точки С 7 и Е36. Для установления состояния БАТ запись разности температур (ДТ) можно делать однократно, а для регистрации функции БАТ время записи - 4-5 минут. Для более детальной характеристики функции БАТ необходимы дополнительные исследования кривых, построенных на основе характеристик ДТ, полученных с 2-х секундным интервалом в течение 5 минут.
Настоящее исследование подтвердило известные из литературы данные о тесной взаимосвязи выраженности психопатологических симптомов при фармакорезистентной шизофрении с изменениями иммунного статуса (Т- и В-система иммунитета) организма больных в условиях базовой ПФТ.
Получены ранее неизвестные данные об особенностях корреляционных связей между показателями психопатологического состояния (67 симптомов) и показателями (п=28) состояния иммунной системы при действии ДН в условиях фармакорезистентной шизофрении. Установлено иммуномо-дулирующее действие ДН, сопровождающееся положительными сдвигами в клиническом состоянии больных шизофренией.
Использование дифференциальной термометрии БАТ позволило контролировать процесс лечения больных шизофренией ФК и своевременно изменять дозировки препарата. Показано, что применение ФК в дозе 5 мг (3 раза в сутки) позволяет существенно снижать степень устойчивости организма к фармакотерапии, что подтверждается динамикой изменения психопатологической симптоматики. Выявлены особенности влияния ФК на состояние иммунной системы фармакорезистентных больных шизофренией.
Практическая значимость. Разработана система мониторинга действия психотропных средств, что позволяет индивидуализировать лечение шизофрении и своевременно отслеживать возможность изменения дозы лекарственного средства. Использование этого метода в клинической практике не только повышает эффективность лечения шизофрении (медицинский эффект), но и уменьшает время нахождения больных в стационаре (экономический эффект).
Использование в клинической практике разработанной модели и алгоритма управления процессом преодоления фармакорезистентности при шизофрении оптимизирует процесс лечения, объективизирует метод выбора способа лечения и дозировок препарата и является основой для создания компьютерной системы контроля лечебного процесса психических больных.
По материалам диссертации подготовлены заявка на изобретение «Устройство и способ оценки действия лекарственных средств» и методические рекомендации «Пути и способы преодоления фармакорезистентности при лечении шизофрении». Предложенный подход к преодолению фармакорезистентности больных шизофренией позволяет повысить эффективность лечения и сократить сроки пребывания в стационаре в среднем на 2,5-3 дня. Экономический эффект от внедрения - около 600 рублей на одного больного (в ценах 2001 года).
Реализация и внедрение результатов работы. Материалы диссертации используются в лечебно-диагностическом процессе общепсихиатрических отделений Воронежской областной клинической психиатрической больницы, Воронежского областного клинического психоневрологического диспансера. Они получили отражение в ряде статей, опубликованных в центральной и местной печати, методических рекомендациях, а также применяются в учебном процессе на кафедре фармакологии, кафедре психиатрии, наркологии, общей и медицинской психологии, кафедре психиатрии ФУВ Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко.
Основные научные положения, выносимые на защиту
-
Способ оценки действия психотропных средств путем анализа изменений разности температуры между БАТ С7, Gi4, Gil 1, Е36 и интактной зоной кожи.
-
Обоснование возможности преодоления фармакорезистентности при лечении шизофрении применением флюанксола на основе динамического контроля действия препарата методом дифференциальной термометрии, показателей иммунного статуса и психопатологических характеристик.
-
Назначение нейропептида даларгина фармакорезистентным больным приступообразно-прогредиентной шизофренией изменяет выраженность психопатологического симптомокомплекса и показателей иммунитета, подтверждающих процесс повышения эффективности лечения.
-
Обобщенная алгоритмическая схема управления процессом преодоления фармакорезистентности у больных шизофренией, позволяющая на основе использования логической модели принятия решения при выборе терапевтической тактики оптимизировать лечение приступообразно-прогредиентной шизофрении.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах: заседании Воронежского отделения Российского общества психиатров (Воронеж, 1999; 2001); межрегиональной конференции молодых ученых (Воронеж, 1997); научно-практической конференции «Диагностика и новые технологии в здравоохранении. День науки» (Липецк, 1997); VIII и IX Международной конференции и дискуссионном научном клубе IT+ME 2000, IT+ME 2001 «Новые информационные технологии в медицине и экологии» (Украйна, Крым, Ялта-Гурзуф, 2000,2001), VIII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001), межрегиональных научно-практических конференциях «Актуальные вопросы психиатрии и медицинской психологии» (Воронеж, 1999; 2000; 2001).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.
Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста, иллюстрирована 34 таблицами, 18 рисунками и 2 клиническими примерами. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 2 глав собственных результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и библиографического указателя. Указатель литературы содержит 266 источников, в том числе 190 отечественных и 76 зарубежных авторов.
