Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Современные представления об этиологии и профилактике инфекции области хирургического вмешательства 11
1.2. Факторы риска развития ИОХВ 12
1.3. Пути снижения риска возникновения ИОХВ 15
1.4. Антибиотикопрофмлактпка в хирургии 17
1.5. Роль антибиотикотерапии н абдоминальной хирургии 25
1.6. Фармакоїкономичеекая оценка а нтибиоти ко профилактики и антибиотикотерапии в хирургии 30
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования
2.1. Критерии включения и исключения 38
2.2- Протокол исследования 38
2.3- Клиническая характеристика больных . 47
2.4. Регистрация и обработка данных 50
2.5. Методы анализа клинической эффективности антибиотикотерапии и фармакоэкономическпй анализ 52
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1. Анализ факторов риска возникновения инфекции с использованием метода логистической регрессии 54
3.2. Характеристика возбудителе» интраабдоминалшой инфекции у детей 73
3.3- Клинико-фармакологический анализ использования предоперационной антибиотикопрофилактики 78
ГЛАВА 4. Клинико-фармакологическое обоснование антибиотикотерапии при остром аппендиците у детей
4.1 Оценка клинической эффективности различных схем антибиотикотерапии 81
4.2. Анализ затрат на антибиотикотерапию
ГЛАВА 5. Обсуждение результатов
5.1. Факторы риска развития осложнений при остром аппендиците у детей. прогнозирование осложнений 98
5.2. Проблема резистентности возбудителей в детском хирургическом стационаре 100
53.Выбор препарата для антибиотикотерапии , ЮЗ
5.4. Ограничения исследования 108
5.5.Перспективы исследования антибиотикспрофилактики и антибиотикотерапии в абдоминальной хирургии у детей 110
Выводы
Практические рекомендации 116
Список литературы
- Пути снижения риска возникновения ИОХВ
- Клиническая характеристика больных .
- Характеристика возбудителе» интраабдоминалшой инфекции у детей
- Проблема резистентности возбудителей в детском хирургическом стационаре
Пути снижения риска возникновения ИОХВ
Проспективное исследование выполнено на базе отделения экстренной хирургии №1 МУЗ «Детская городская клиническая больница» г. Владивостока. Научная новизна исследования Впервые проанализированы факторы риска возникновения ИОХВ при остром аппендиците у детей. Установлены наиболее значимые факторы риска послеоперационных осложнений; показано, что факторы риска ИОХВ для детей не идентичны таковым у взрослых пациентов.
Впервые установлены региональные особенности структуры возбудителей ИОХВ у детей с острым аппендицитом; изучена чувствительность основных патогенов к антибиотикам, наиболее часто применяемым для антибиотикотерапии и аі іти бі юти ко профилактики. Впервые проанализирована локальная структура назначения антибактериальных препаратов для антибиотикопрофилактики и антибиотикотерапии при остром аппендиците у детей. Показано, что рутинное применение антибиотикотерапии нивелирует значение антибиотикопрофилактики как важнейшего мероприятия по сдерживанию развития локальной рвЗВсгевШОСТИ возбудителей ИОХВ Устаноалеко. что при остром неосложненном аппендиците у детей в послеоперационном периоде клиническая эффективность коротких курсов антибиотикотерапии {72 часа) не уступает по эффективности 7-10-дневному курсу.
Впервые на основе «твердых» конечных точек проведена сравнительная оценка клинической эффективности различных по длительности курсов антибиотикотерапии Впервые проанализирована стоимость различных схем антиб и оти ко профилактики и антибиотикотерапии при остром аппендиците у детей.
Практическая значимость работы
На основании регионарных данных антибиотикорезистентности предложен алгоритм выбора наиболее эффективного, безопасного, экономически целесообразного антибактериального препарата для пер иоперацио иной антибиотикопрофилактики и антибиотикотерапии при остром аппендиците у детей. Определены оптимальные режимы для перноперационной профилактики и антибиотикотерапии Показана возможность проведения коротких курсов антибиотикотерапии при остром неосложненнм фдегмонозном аппендиците и возможность отказа от антибиотикопрофилактики при остром неосложненном аппендиците при условии отсутствия факторов риска ИОХВ. что позволит уменьшить селекцию устойчивых микроорганизмов.
Полученные данные используются в практической работе врачами -хирургами, клиническими фармакологами, в лекционных курсах для интернов, клинических ординаторов, слушателей циклов повышения квалификации и профессиональной переподготовки на кафедрах клинической фармакологии и детских хирургических болезней ГОУ В ПО «ВГМУ Росздрава». Положения, выносимые на защиту 1. &нзв&да1ш о;п$ офяящггика и антибиотикотерапия у детей с острым аппендицитом должна проводиться с учетом факторов риска возникновения ИОХВ, которые не являются идентичными факторам риска ИОХВ у взрослых, 2. При неосложненном остром аппендиците у детей назначение минимальных по длительности схем анткбиотико профилактики и антибиотикотерапии является наиболее предпочтительным. 3. Рутинное назначение антибиотикотерапии и антибиотикопрофилактики при остром неосложненном аппендиците у детей не приводит к дальнейшему снижению пороговой частоты случаев возникновения инфекции области хирургического вмешательства. Апробация работы
Материала диссертации доложены и обсуждены на конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2006), на научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Владивосток, 2006). на заседании Краевого научного общества хирургов (Владивосток. 2006). Материалы диссертации включены в доклады и обсуждены на ежегодном заседании Тихоокеанской ассоциации детских хирургов (Тайбэй. Тайвань, 2006). материалы диссертации включены в доклады и обсуждены на XII конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006)
Публикации По теме диссертации опубликовано ]0 печатных работ. Внедрение результатов исследования Разработан алгоритм применения антибактериальных препаратов для периоперационши антиоиотикопрофилактики при остром аппендиците у детей в зависимости от степени риска развития послеоперационной инфекции. Схемы антибиотикотерапии при остром аппендиците у детей применяются в работе отделения экстренной хирургии МУЗ ДГКБ № I г. Владивостока. Результаты исследования используются в программе практических занятий, лекционном курсе для интернов, КИВВЙЯееКИХ орлнп.шіглж слушателей циклов повышения квалификации и профессиональной переподготовки на кафедре клинической фармакологии ВГМУ.
Клиническая характеристика больных .
Наиболее часто в современной хирургической практике используется внутривенное введение препаратов для АМП. Практически все подтвержденные показания для АМП относятся к плановым операциям, при которых рана закрывается а операционной [26,28]. Для того, чтобы получить максимальную пользу от АМП, необходимо следовать следующим четырем основным принципам: 1. АМП необходимо использовать для всех операций, при которых в клинических исследованиях доказано снижение частоты ИОХВ в результате АМП, а также для операций, при которых возникновение ИОХВ приведет к катастрофическим последствиям [133. 177]. 2. Для АМП следует использовать безопасные и недорогие препараты, обладающие бактерицидным действием против большинства наиболее вероятных для данной операции контаминирующих организмов. 3. Время введения начальной дозы антимикробного средства должно обеспечивать достижение бактерицидной концентрации препарата в сыворотке и тканях к моменту кожного разреза [177]. щ 4. Следует поддерживать терапевтические уровни концентрации антимикробного препарата в сыворотке и тканях во время всей операции и в течение нескольких часов после того, как рана закрыта в операционной. Поскольку во всех хирургических ранах присутствует свернувшаяся кровь, важным является поддержание терапевтической концентрации препарата не только в тканях, но и в сыворотке [176]. Простым способом определения показаний к АМП является классификация хирургических ран по степени интраоперационноЙ микробной контаминации [177]:
Класс I Чистые. Неинфицированные операционные раны, в области которых нет воспаления и не было проникновения в дыхательный, пищеварительный, половой или неинфицированный мочевыводящий тракты. Кроме того, такие раны закрываются первичным натяжением и при необходимости дренируются закрытым дренажом. В эту категорию следует включать операционные разрезы по поводу непроникающей (тупой) травмы, если удовлетворяются перечисленные выше категории.
Класс II. Условно чистые. Операционные раны с контролируемым доступом в дыхательный, пищеварительный, половой или мочевыволящий тракты без необычной контаминации В эту категорию могут быть включены, в частности, операции на желче вы водящих путях, аппендиксе, влагалище и ротоглотке, если не было никаких признаков инфекции и серьезных нарушений правил асептики в ходе операции.
Класс III. Контаминированные. Открытые свежие травматические раны. Кроме того, в эту категорию входят операции с серьезными нарушениями правил асептики в ходе операции (например, открытый массаж сердца) или значительной утечкой содержимого из желудочно-кишечного тракта, а также разрезы, при которых обнаруживаются признаки острого негнойного воспаления.
Класс IV. Грязные - инфицированные. Старые травматические раны с нежизнеспособными тканями, а также послеоперационные раны, в области которых уже имелась инфекция или произошла перфорация кишки. Подразумевается, что микроорганизмы, способные вызвать ИОХВ, присутствовали в области оперативного вмешательства до операции.
Решение о применении АМП принимается хирургом в предоперационный период исходя из класса хирургической раны для данной операции. АМП показана при всех операциях, предусматривающих вскрытие полых органов в контролируемых условиAх. АМП не показана при операциях, классифицированных как контаминированные или грязные При таких операциях пациенты обычно получают периоперационно антимикробные препараты для лечения уже имеющихся инфекций. В настоящее время экспериментальными и клиническими данными убедительно доказано, что рациональное проведение антибиотикопрофилактики в определенных ситуациях снижает частоту послеоперационных осложнений с 40-20 до 5-1.5%. При этом большое значение имеют вид оперативного вмешательства, состояние больного и раны, вирулентность и токсичность возбудителя, степень инфицирования и другие факторы [2. 7. 89].
Целесообразность антибиот и ко профилактики и выбор препаратов зависят от обоснованной оценки вероятности послеоперационной инфекции и возможного возбудителя [7].
Необходимость расширения использования периоперационной антибиотикопрофилактики в абдоминальной хирургии детей не вызывает сомнений и особенно актуальна сегодня, в условиях быстро меняещегося арсенала антибактериальных препаратов, изменчивости спектра возбудителей. их чувствительности к препаратам, быстрому возникновению резистентности к антибиотикам рутинной практики [18].
При выборе показаний для назначения антибактериальных препаратов у детей, как и у взрослых, следует учитывать, что при «чистых- операциях антибактериальная профилактика не всегда целесообразна и проводится в том случае, если нельзя полностью исключить возможность ифицирования тканей во время операции. В то же время, применение антибактериальных средств является обязательным и может рассматриваться как превентивная терапия неспецифической хирургической инфекции при «загрязненных" и -грязных» операциях. "Грязный- тип операций требует скорее терапевтических, чем профилактических курсов применения антибиотиков. Основной упор в антибактериальной профилактике у детей следует делать на «условно» чистые и некоторые «условно грязные» послеоперационные раны. На такие операции приходится в общей сложности 30-40% всех оперативных вмешательств. Схема антибиотикопрофилактики определяется не только типом оперативного вмешательства, но и с учетом всех факторов, влияющих на исход операции и послеоперационного лечения [44].
Характеристика возбудителе» интраабдоминалшой инфекции у детей
Материал (выпот из брюшной полости) помешался традиционно в две пробирки с питательными средами (сахарный бульон и среду для анаэробов) с соблюдением правил асептики. До засевания жидкой пробы на плотную питательную среду, пробирки находились в термостате с t=37C. В качестве твердой питательной среды использовался кровяной агар. Согласно используемой методике проводилась идентификация возбудителя, при выделении ассоциации микроорганизмов из брюшной полости ведущее значение придавалось видам, количественно преобладающим в данном микроценозе. Отрицательный результат исследования выдавался через 7 суток при отсутствии роста на всех средах. Анаэробы не кдегггифицировали ввиду отсутствия аназростата в лечебном учреждении. Определение чувствительности к антибиотикам производили методом диффузии в агаре использованием бумажных дисков. Данные бактериологического исследования вносили в графу «данные посева». В графе «чувствительность» указывали антимикробные препараты, к которым имела место чувствительность высеваемого патогена, аналогично в графе «устойчивость» указывались антибиотики, к которым имела место устойчивость. Результат также считался положительным, есл данные бактериологического исследования имелись, но отсутствовал рост микрофлоры.
Состояние больного на 5-й день послеоперационного периода. Данный критерий оценки был выбран потому, что признаки инфекционных осложнений в послеоперационном периоде чаше всего возникают на 5-й день послеоперационного периода. Состояние больного оценивалось по следующим критериям; наличие температурной реакции, увеличение количества лейкоцитов в периферической крови, увеличение показателя СОЭ. Антибиотикопрофилактика. Учитывалось наличие или отсутствие предоперационной антибпоти ко профилактики, а также время введения антибиотика перед оперативным вмешательством. Проводили оценку используемого для АБП препарата в соответствии с локальным микробиологическим 1кч"п;1жем стационара Эффективность проводимой АБП полноценно оценить не представлялось возможным, ввиду того, что во всех случаях пациенты получали антибактериальную терапию после операции.
Эффективность АБТ оценивали по срокам нормализации клинических и лабораторных данных, соответствию выбора антибактериального препарата для АБТ локальным данным чувствительности и резистентности патогенов в стационаре.
В рамках проспективного когортного исследования оценку производили по длительности послеоперационного лечения в стационаре.
В графе «препараты для антибактериальной терапии» указывали название препарата, длительность курса терапии, разовая и суточная доза. В таблице, включенной в индивидуальную регистрационную карту, указывали последовательно все курсы антибактериальной терапии, комбинации используемых препаратоа. АБП также считали неэффективной при следующих обстоятельствах: - не находящее объяснений использование проти во микробных препаратоа в течение 4-х недель после первичной операции; -возникшая необходимость дренирования операционной зоны, а так же брюшной полости и прилежащих к ней образований в связи с инфекцией; -увеличение количества лейкоцитов и пал оч коя дерн ых форм лейкоцитов на 5-е сутки по сравнению с днем поступления и выполнения операции. Инфекцию в отдаленных областях (например, инфекцию мочевыводящих путей, пневмонию, ангину не рассматривали как неэффективность профилактики [24]. Оценку клинической эффективности исследуемых режимов антибиотикотерапии проводили в соответствии с Европейскими правилами Клинической оценки анти инфекционных препаратов (ESCMID, 1993 год), пользуясь следующими критериями:
Клиническая эффективность: отсутствие местной раневой инфекции и послеоперационных местных гнойных осложнений
Клиническая эффективность наличие раневой инфекции и (или) местных гнойных осложнений
Невозможность оценки антиби от и ко профилактики: неадекватно проведенное оперативное вмешательство, необоснованное назначение антибактериальных препаратов спустя 24 часа после завершения оперативного вмешательства. Оценку клинической эффективность различных комбинаций препаратов проводили по клинико-лабораторному состоянию пациента в послеоперационном периоде с учетом общего состояния, местной клинической картины, температурной реакции, показателей периферической крови. Препараты и (или) их комбинации, при использовании которых для терапии наблюдалась более длительная лабораторная картина, соответствующая воспалительной реакции, считались менее эффективными. Поверхностной ИОХВ считали при возникновении не позднее 30 дней после операции, и вовлечении только кожи и подкожных тканей в области разреза, при этом у пациента имелось хотя бы одно из перечисленных обстоятельств: -гнойное отделяемое из поверхностного разреза; -выделение микроорганизмов из жидкости или ткани, полученной асептически из области поверхностного разреза; -хирург намеренно открывал рану, имелись, по крайней мере, один из следующих признаков или симптомов инфекции в области разреза: боль, ограниченная припухлость, краснота, повышение температуры; -диагноз поверхностной ИОХ2 поставлен хирургом или другим лечащим врачом. Глубокой ИОХВ считали при наличии ряда условий: -инфекция возникала не позднее 30 дней после операции, инфекция связана с данной хирургической операцией и вовлекала глубокие мягкие ткани (например, фасциальный и мышечный слои) в области разреза. При этом у пациента имелось хотя бы одно из перечисленных обстоятельств: -гнойное отделяемое из глубины разреза, но не из органа\полости в месте данного хирургического вмешательства; -спонтанное расхождение краев раны или намеренное открытие ее хирургом, когда у пациента имелось, по крайней мере, один из следующих признаков или симптомов инфекции: лихорадка (1 37,5 С). или локализованная боль; -диагноз глубокой ИОХВ поставлен хирургом или другим лечащим врачом.
Диагноз ИОХВ органа/полости выставляли при наличии следующих критериев: -инфекция возникала не позднее 30 дней с момента операции, связана с данной хирургической операцией и вовлекала любую часть организма. исключая разрез кожи, фасции или мышечные слои, которые были открыты или затронуты в процессе операции. При этом у пациента имелось хотя бы одно из выше перечисленных обстоятельств: -гнойное отделяемое из дренажа, установленного в брюшной полости: -была выполнена повторная операция, и установлен диагноз ИОХВ: -диагноз ИОХВ органа/полости поставлен лечащим врачом. Нагноение послеоперационной раны, ограниченное кожей и (или) подкожной клетчаткой, и нагноение гематомы подкожной клетчатки расценивали как поверхностные ИОХВ. а инфильтрат и (или) абсцесс передней брюшной стенки - как глубокие ИОХВ разреза [31]. К ИОХВ органа (полости) относили межпетельные флегмоны, абсцессы Дугласова пространства. вторичные послеоперационные перитониты.
Проблема резистентности возбудителей в детском хирургическом стационаре
Анализ сопутствующей патологии у детей с острым аппендицитом показывает, что только в трети всех случаев имели место сопутствующие хронические заболевания. Среди всех случаев только лишь у 12 детей (2,4%) заболевания были в периоде обострения. В четверти случаев у детей в группе с осложнениями имелась сопутствующая патология, однако, лишь в одном случае заболевание носило характер острого (острая респираторная инфекция), что указывает на отсутствии достоверного влияния сопутствующих заболеваний у ребенка на возникновение инфекции области оперативного вмешательства. Наличие перноперацнонноіі анти б иотн ко профилактики. Предоперационная антиб йоти ко профилактика проводилась у 168 (34.3%) пациентов. У 7 (1.4%) детей возникла инфекция в послеоперационном периоде. Для оценки зависимости влияния наличия или отсутствия предоперационной антибиоти ко профилактики на риск возникновения ИОХВ применили метод логистической регрессии с определением вероятности прогноза.
В модель, включающую наиболее значимые переменные (сопутствующая патология, антибиотикопрфилактика. исход заболевания). При этом зависимой переменной явилось ИОХВ. В результате получили низкое значение (УНэйджелкерка 0.05. Х =6.00, сс=2. р=0.049 (для модели в целом). z=exp(2.903+(-.164) x+(1.529) y)/(l+exp(2.903+(-.164) x+(1.529) y)) Сопутствующая патология Рис 18. Логистическая регрессия наличия или отсутствия антибиотикопрофилактики, наличия сопутствующей патологии. Оценили точность прогноза (табл. 7) и переменные в уравнении (табл. 8). Таблица 7 Классификация корректности прогноза логистического регрессионного анализа при остром аппендиците Наблюдавшееся Предсказанное ИОХВ Процент корректных прогнозов нет да иохв нет 471 0 100.0 да 19 0 0.0 Общий процент 96,1 Таблица 8 Переменные в уравнении логистической регрессии при остром аппендиците В Стд. ошибка Хи-кв. СС. Р OR 95% доверит. интервал для OR Предикторы Нижн. Верх. Сопутствующий циагноз 0.164 0,769 0.045 1 (1831 1 178 0,261 5,322 Антибиотико-профилактика -0.529 0.754 4,114 1 0.043 0,217 0.049 0.950 Константа -2.903 0.262 122.551 1 0.000 0.055 74 Оценивая данную модель. мы можем видеть. что антибиотикопрофилактика несколько снижает вероятность возникновения ИОХВ, ко значимость коэффициента уравнения является пограничной, так как р=0.043.
Поскольку основу для выбора антибактериальной терапии составляют данные микробиологического исследования, представляется целесообразным иметь информацию о ІН.У;СН.ШТ _ "ІЧ\ абдоминальной хирургической инфекции. Данные микробиологического исследования имели место в 407 (83,06%) случаях. В 305 [ШЗАЩ результатах посевов из брюшной полости рост микрофлоры отсутствовал.
В 68.5% случаев патогеном, высеваемым из брюшной полости у ребенка с острым аппендицитом, была E-coli.
Возбудители интраабдоминальной инфекции распределились следующим образом (табл.10}. Микст-инфекция (сочетание Klebsiella spp. и Ent. feacahs) встретилась лишь в одном случае - у ребенка с гангренозно-перфоративной формой аппендицита. У ребенка возникла ИОХВ. В отличие от кишечной палочки грамположительные микроорганизмы и иеклостридиальные анаэробы встречаются значительно реже. Второе по частоте выделения место у детей, оперированных по поводу острого аппендицита занимал S epitlertnidiiis. Наибольший интерес представляет исследование антибиотикорезистентности Е. coh. как основного патогена. Во всех случаях E.coli чувствительна к цефотаксиму и ципрофлоксацину. Высокая чувствительность остается к цефазолину и гентамицину. В половине случаев имеет место устойчивость к ампициллину, в четверти случаев - к гентамицину. меньше - к цефуроксиму и цефазолину. По данным литературы, у штаммов, выделенных от больных, находящихся в отделениях экстренной хирургии, выявлена высоки степень резистентности к основным антибактериальным препаратам, используемым в лечебной практике. Нашим исследованием доказана высокая чувствительность патогенов к ципрофлоксацину. что в большинстве случаев является для хирурга критерием выбора препарата для терапии при перитоните. Данное обстоятельство не может не приниматься во внимание, так как использование фторхинолонов в детских хирургических стационарах должно иметь строгие возрастные ограничения
При анализе резистентности возбудителя к иефалоспоринам. обращает на себя внимание высокая частота выделения штаммов E-coii. резистентных к цефуроксиму (25%). который, традиционно используется с целью антибиотикопрофилактики при остром аппендиците у детей (табл.11).
По данным локальной антибиотикорезистентностн в отношении E.coli сохранил свою микробиологическую активность гентамииин - в 74% случаев. Сохраняющаяся высокая чувствительность патогенов к гентамицину. верятно, объяснятся отказом от рутинного использования препарата в детской практике в последнее время.
Выявлен невысокий уровень резистентности к цефазолину. В большинстве случаев штаммы, выделенные у больных из брюшной полости. сохраняют чувствительность к этому препарату. Этот факт важен, учитывая. что наряду с препаратами группы цефалоспоринов II поколения, цефазолин является одним из самых эффективных препаратов антибиотикопрофилактики в хирургии. Таблица 11 Чувствительность E.coli. выделенной у больных детей с острым аппендицитом, к антибактериальным препаратам
