Введение к работе
I Актуальность проблемы. Значительная распространенность, этиологическая и патогенетическая гетерогенность, полиморфизм клинических проявлений астенических состояний, их выраженности и продолжительности, неоднозначность представлений о механизмах их формирования и развития определяют сложность и актуальность для экспериментальной, клинической психофармакологии и психиатрии проблемы поиска новых средств и обоснования современных способов их адекватной и дифференцированной терапии.
Представления о фармакотерапевтических подходах к лечению астенических состояний различной природы постоянно изменяются в соответствии с углублением исследований о клинических особенностях и механизмах развития астении, а также с разработкой принципиально ,новых лекарственных средств.
В терапевтической практике для коррекции и лечения астенических расстройств применяются практически все основные группы психофармакологических препаратов (психостимуляторы, транквилизаторы, антидепрессанты, нейролептики, ноотропы) [Ю.А. Александровский, 1973; Б.И. Ласков, B.C. Лобзин, Н.К. Липгард, 1981; Г.Я. Ав-руцкий, А.А. Недува, 1981; А.Б. Смулевич, 1983; А.И. Нисс, И.Г. Ав-руцкая, Т.В. Серебрякова, 1993]. Адекватные подходы к лечению указанного контингента больных определяются реальным соответствием спектра фармакологической активности препаратов основным проявлениям астенического синдрома. В последнее время преимущество отдается препаратам, оказывающим терапевтическое влияние на весь комплекс астенических расстройств: раздражительную слабость, эмоциональную лабильность, повышенную истощаемость и утомляемость, вегетативные дисфункции. Прежде всего, к ним относятся транквилизаторы и препараты стимулирующего типа действия, а также средства "метаболической терапии" [Г.Я. Авруцкий, А.А. Недува,
2
1988; Т.А. Воронина, 1989; А.П. Музыченко, 1989; Ю.А. Александров
ский, 1993]. Вместе с тем, при недостаточно дифференцированном на
значении этих препаратов может возникать углубление проявлений
повышенной истощаемое психической деятельности (слабости, вя
лости, утомляемости) под влиянием типичных бензодиазепиновых
транквилизаторов с седативно-гшшотическим действием [Ю.А. Алек
сандровский, Ю.Б. Тарнавский, Г.Г.' Незнамов и др., 1982; Л.С. Мехи-
лане 1987; Н.А. Князева, 1989] или развитие признаков избыточной
стимуляции с усилением эмоционально-гиперэстетического компонен
та астенического синдрома (напряженности, раздражительности, тре
вожности), нарушений сна и вегетативных расстройств при использо
вании классических психостимуляторов и ноотропов [М.Д. Машков-
ский, Р.А. Альтшулер, Г.Я. Авруцкий и др., 1971; Ю.А. Алексан-
дровский, 1976; Г.Я. Авруцкий, А.А. Недува, 1981; Г.Г. Незнамов, 1987; В.Н. Краснов, 1996].
Вместе с тем, в последние годы все большее распространение получают новые лекарственные средства, сочетающие в спектре психотропной активности как анксиолитические, так и стимулирующие свойства, что значительно расширяет потенциальные возможности их применения для лечения различных астенических состояний. Спектральные характеристики этих препаратов соответствуют «клинической мишени» астенических расстройств, включающих выраженные в разных соотношениях два основных компонента - повы-! шенную истощаемость и эмоционально-гиперэстетические нарушения.
Изложенное выше определяет целесообразность проведения сравнительного комплексного клинико-фармакологического исследования основных закономерностей терапевтического действия континуального ряда препаратов, обладающих психостимулирующими, ан-ксиолитическими свойствами или их сочетанием, включающего психостимуляторы, актопротекторы, типичные и новые атипичные тран-
квилизаторы для обоснования перспективных направлений психофармакотерапии астенических расстройств.
Настоящее исследование проведено в соответствии с Федеральной целевой научно-технической программой «Исследование и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения» - Государственная научно-техническая подпрограмма России "Создание новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза", направление 02 "Изыскание новых лекарственных средств на основе рецепторных- механизмов их действия", темы НИР "Создание новых лекарственных средств с пси-хоактивирующим, иммунокорректорным и регулирующим энергетический метаболизм действием на основе соединений-модуляторов свойств липидной фазы и рецепторов биологических мембран", "Диссоциация анксиолитического и гипноседативного действия транквилизаторов на основе фармакогенетического анализа ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса". Является клинико-фармакологическим фрагментом темы НИР "Облик-4" и комплексной темы НИИ фармакологии РАМН «Изучение молекулярных и клеточных механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций ЦНС, создание нейрохимических основ для разработки новых оригинальных ней-ропсихотропных средств», № гос. регистрации 01.960.008094.
Целью исследования является обоснование и разработка дифференцированной терапии больных с астеническими расстройствами, основанная на результатах клинико-фармакологического изучения основных закономерностей действия психостимуляторов, актопротекто-ров, типичных и атипичных транквилизаторов.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительное клинико-фармакологическое изучение спектра психотропного действия и эффективности сиднокарба,
4 бемитила, мексидола, гидазепама и феназепама при астенических состояниях.
-
Выявить зависимость терапевтического действия и эффективности изучаемых препаратов от уровня доз, клинической картины астенических расстройств и личностно-типологических особенностей больных.
-
Изучить влияние сиднокарба, бемитила, мексидола, гидазепама и феназепама на показатели операторской работоспособности (психофизиологическое состояние) у больных с астеническими расстройствами.
4. Изучить возможность прогнозирования терапевтического
действия и эффективности препаратов по клиническим, психологиче
ским и фармакокинетическим параметрам.
5. Обосновать оптимальные направления дифференцированно
го применения психостимуляторов (сиднокарб), актопротекторов
(бемитил), атипичных (мексидол, гидазепам) и типичных (феназепам)
транквилизаторов для терапии астенических состояний.
Научная новизна работы заключается в полученных результатах сравнительного исследования фармакодинамики (психотропное действие и терапевтическая эффективность) психостимулятора сиднокарба, актопротектора бемитила, транквилизатора феназепама и новых атипичных анксиолитиков, обладающих стимулирующим компонентом на "клинической мишени" астенических расстройств. Установлена зависимость антиастенического действия препаратов от выраженности в спектре их психотропной активности стимулирующих и транквилизирующих свойств.
Показано, что оптимальным для терапии астенических расстройств является сочетание стимулирующих и анксиолитических свойств, выявленных у бемитила, мексидола и гидазепама.
5 Установлены дозовые зависимости действия препаратов при астенических состояниях. Подтверждено наличие различий в проявлении психофармакологических эффектов изучаемых средств от индивидуально-типологических особенностей больных.
Получены данные сравнительного анализа влияния препаратов на психофизиологическое состояние больных и операторскую работоспособность.
Практическая ценность работы.
Определены терапевтические возможности при астенических состояниях препаратов, обладающих психостимулирующим (сиднокарб), транквилизирующим (феназепам) действием или сочетанием стимулирующего и анксиолитического эффектов (бемитил, мек-сидол, гидазепам). Разработаны рекомендации по использованию для лечения больных с астеническими расстройствами новых препаратов мексидола и гидазепама.
По результатам клинического изучения мексидола в таблетиро-ванной лекарственной форме в качестве транквилизатора с ноотроп-ным компонентом действия получено положительное решение Фармакологического Государственного комитета МЗ РФ с рекомендацией его применения в медицинской практике. Рекомендации по применению изученных препаратов при лечении больных с астеническими расстройствами внедрены и используются в лечебной практике лаборатории клинической психофармакологии НИИ фармакологии РАМН, Клинической психиатрической больницы N 12 Департамента здравоохранения г. Москвы, Государственном научном центре психиатрии и наркологии МЗ РФ, Казанской областной клинической психиатрической больницы МЗ Татарстана, Центральной Московской областной клинической психиатрической больницы.
6 Основные сведения об апробации работы. Результаты работы доложены на 2-й международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 1993г.), на конференциях «Клинические и организационные вопросы пограничной психиатрии» (Ставрополь, 1993г, Москва - Кисловодск, 1994г.), на международной конференции «Современные методы биологической терапии психических заболеваний» (Москва, 1994г.), на конференции «Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы» (Санкт-Петербург, 1994г.), на I съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, Москва, 1995г.), на 12-м съезде психиатров России (Москва, 1995г.), на II , III и IV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1995, 1996, 1997гг.).
Публикации. Основные материалы диссертации опубликованы в 12 печатных работах.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на страни
цах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы,
описания материалов и методов исследования, 3 глав с результатами
собственных исследований, заключения, выводов, практических реко
мендаций и приложения. Работа содержит 29 таблиц и 19 рисунков.
Библиографический указатель включает отечественных и ино-
