Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
глава 2. Материалы, методы и структура исследования 35
2.1. Характеристика исследованных больных 35
2.2. Препараты и схема проведения исследования 41
2.3. Методы исследования 42
Глава 3. Клинико-фармакологический анализ действия феназепама в таблетированной лекарственной форме 48
3.1. Преобладающие эффекты однократных тестовых доз феназепама в таблетированной лекарственной форме у больных с разной структурой тревожных расстройств 48
3.2. Особенности действия таблетированной лекарственной формы феназепама у больных простыми по структуре тревожными расстройствами при курсовом применении 52
3.3. Особенности действия таблетированной лекарственной формы феназепама у больных тревожно-фобическими расстройствами закономерностями терапевтической динамики, а также отсутствием у больных этой группы по показателям теста САН активирующего действия феназепама 62
3.4. Особенности действия феназепама в таблетированной лекарственной форме у больных тревожно-ипохондрическими расстройствами 62
Глава 4. Клинико-фармакологический анализ действия феназепама в ампулированной лекарственной форме 67
4.1. Преобладающие эффекты однократных тестовых доз феназепама в ампулированной лекарственной у больных с разной структурой тревожных расстройств 67
4.2. Особенности действия феназепама в ампулированной лекарственной форме у больных с простыми по структуре тревожными расстройствами при курсовом применении 70
4.3. Особенности действия феназепама в ампулированной лекарственной форме у больных с тревожно-фобическими расстройствами при курсовом применении 74
4.4. Особенности действия феназепама в ампулированной лекарственной форме у больных тревожно-ипохондрическими расстройствами 79'
Глава 5. Клинико-фармакологический анализ действия феназепама в трансдермальной лекарственной форме 84
5.1. Особенности действия ТТС Фенаперкутен у больных простыми по структуре тревожными расстройствами при курсовом применении 84
5.2. Особенности действия ТТС Фенаперкутен у больных тревожно-фобическими расстройствами 89
5.3. Особенности действия ТТС Фенаперкутена у больных тревожно-ипохондрическими расстройствами 94
Глава 6. Сравнительная характеристика влияния феназепама в разных лекарственных формах на психофизиологическое состояние больных с тревожными расстройствами 99
Глава 7. Особенности фармакокинетики феназепама при разных способах введения у больных с тревожными расстройствами 110
7.1. Особенности фармакокинетики ТТС Фенаперкутен 110
7.2. Фармакокинетика феназепама при различных способах его введения 115
Глава 8. Сравнительный анализ особенностей терапевтического действия и эффективности разных лекарственных форм феназепама при различной структуре тревожных расстройств 119
8.1 Терапевтическая динамика основных эффектов феназепама в разных лекарственных формах 119
8.2.Терапевтическая эффективность феназепама в разных лекарственных формах 125
Заключение 132
Выводы: 143
Практические рекомендации 145
Список литературы 146
- Особенности действия таблетированной лекарственной формы феназепама у больных простыми по структуре тревожными расстройствами при курсовом применении
- Особенности действия феназепама в ампулированной лекарственной форме у больных с простыми по структуре тревожными расстройствами при курсовом применении
- Особенности действия ТТС Фенаперкутен у больных тревожно-фобическими расстройствами
- Фармакокинетика феназепама при различных способах его введения
Введение к работе
Актуальность проблемы. До настоящего времени бензодиазепины являются одними из наиболее распространенных психотропных средств, применяемых при терапии тревожных расстройств. Они широко используются при различных невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных состояниях, в структуре которых имеются проявления тревоги, страха, эмоционального напряжения, повышенной раздражительности, аффективной лабильности и бессонницы [Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988]. Также их применяют при эмоциональном стрессе, фобиях, навязчивостях, панических расстройствах, ипохондрических и неглубоких депрессивных состояниях, психогенных психозах, при купировании психомоторного возбуждения [Greenblatt D.J., Shader R.I., 1974; OJ.Rafaelson, J.Ward., 1985; Laux G., 1995; Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов СВ., 1999; Александровский Ю.А., 2004; Cloos J.M., 2005]. Наличие в спектре фармакологической активности бензодиазепинов, наряду с анксиолитическими свойствами, противосудорожного, седативного, гипнотического, миорелаксантного, амнезирующего и вегетонормализующего действия позволяет широко использовать их в соматической и неврологической практике: для коррекции неврозоподобных нарушений, указанной выше структуры, и вегетативных расстройств при соматической и неврологической патологии [Ерышев О.Ф., Бовин Н.Р., 1980; Карлов В.А., 1996; Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов СВ., 2005], для седации тяжелобольных, находящихся на искусственной вентиляции легких [Cemaianu А.С., Del Rossi A.J., Flum D.R. et all., 1996], при болезнях органов дыхания [Wapler F., 2003; Habib N.E, Mandour N.M, Balmer H.G., 2004], при эпилепсии [С. Faure-Halley, D.Graham, S. Arbilla, et al., 1993], при неврологических расстройствах со спастическими экстрапирамидными нарушениями, повышением мышечного тонуса (поздние дискинезии, параксизмальные дискинезии, эссенциальный тремор, синдром беспокойных ног и др.) [Shader R.I., 1974; Davidoff R.A. 1978; Greenblatt D.J., Карлов В.А., 1996], при головных болях (головной боли напряжения, мигренях и посттравматической энцефалопатии) [Князева Н.А. 1986; Finnerup NB, Gottrup Н, Jensen TS., .2002; Пацерняк С.А., 2002], у больных с головокружениями различного генеза (болезни Меньера, вестибулярном неврите и др.) [Наіп ТС, Uddin М., 2003], в анестезиологии и реаниматологии [Triozzi PL, Goldstein D, Laszlo J., 1988; Habib N.E, Mandour N.M, Balmer H.G., 2004], в гинекологической практике при лечении синдрома предменструального напряжения [Freeman EW, Rickels К, Sondheimer SJ, Polansky M., 1995; Межевитинова А.Е., 2002], в стоматологии [Трезубов В.Н., Незнамов Г.Г., 1989].
Согласно фармакоэпидемиологическим данным бензодиазепины получают 25-50% больных, находящихся на лечении в психиатрических стационарах [Смулевич А. Б., 2005], а также 72% больных, находящихся на амбулаторном лечении в психоневрологических диспансерах [Гурович И.Я., Любов Е.Б., 2003]. В общемедицинской сети эти препараты принимают 22,6% пациентов [Смулевич А. Б., 2005].
Однако, с позиций современных требований, предъявляемых к «идеальным» анксиолитикам [Lehman, 1979], несмотря на широкую распространенность, бензодиазепины все меньше соответствуют основополагающим принципам современной индивидуально
ориентированной терапии тревожных расстройств, предполагающей высокую избирательность терапевтического действия препаратов, отсутствие побочных эффектов, аддиктивного потенциала и негативного влияния на качество жизни. Анксиолитическое действие бензодиазепинов часто сопровождается развитием явлений седации, миорелаксации, негативным влиянием на память, которые существенно ограничивают их практическое применение, особенно при проведении терапии в амбулаторных условиях [Александровский Ю.А., 1979; Baldessarini R.J.. 1980; Александровский Ю.А., Тарнавский Ю.Б., Незнамов Г.Г., 1982; Linden М., Gothe Н., 1993]. Существенным ограничением их практического использования также является значительная индивидуальная вариабельность их эффектов в зависимости от личностно-типологических особенностей и устойчивости к эмоциональному стрессу принимающих их лиц, от фенотипа эмоционально-стрессовой реакции [Середешш СБ., 1978-2008].
Несмотря на многолетний опыт применения бензодиазепинов в медицинской практике, до настоящего времени существует противоречивость мнений об их терапевтических возможностях. Следует отметить, что с течением времени происходит трансформация представлений о показаниях к применению препаратов этой группы. Появление в 60-70х годах данных об эффективности первых бензодиазепинов и результаты клинических исследований наиболее мощных из них (феназепама, лоразепама и др.) позволяли полагать, что наряду с анксиолитическим действием они вызывают редукцию депрессивных расстройств, обсессивно-фобической и ипохондрической симптоматики, аффективно-бредовых, онейроидных и других психотических нарушений [Александровский Ю.А., 1973; Смулевич А.Б., Мазаева Н.А., Голованова Л.А., Дубницкая Э.А., 1976; Руденко Г.М., Шатрова Н.Г., Лопзхин В.К., 1978; Дубницкая Э.Б., Басов A.M., 1978; Авруцкий ГЛ., Недува А.А., 1988; Нуллер Ю.Л., Точилов В.А., 1980;]. Но постепенно стало появляться все больше данных о сравнительно узком спектре терапевтического действия бензодиазепинов, ограничивающимся их влиянием на проявления тревоги [Мехилане Л.С.. 1986], что подтверждалось недостаточной эффективностью этих препаратов при депрессивных [Александровский Ю.А., Незнамов Г.Г.. 1984], обсессивно-фобических [Смулевич А.Б., Колюцкая Е.В., Иванов СВ., 1998; Колюцкая Е.В., 2001] и других сложных по структуре невротических и неврозоподобных состояниях [Смулевич А.Б., 1999]. Вероятно, такая противоречивость позиций обусловлена тем, что, не обладая антидепрессивным, антифобическим и антипсихотическим действием, бензодиазепины за счет анксиолитического и седативного эффекта видоизменяют структуру указанных состояний, уменьшая остроту и выраженность их аффективного компонента [Александровский Ю.А., 1979; Незнамов Г.Г., 1987]. Учитывая, что основной терапевтической «нишей» анксиолитиков являются тревожные расстройства, при лечении которых, в соответствии с тенденциями современной психофармакологии, приоритетное значение придается безопасности лечения, соотношению эффективности, нежелательного побочного действия и переносимости препаратов, осуществляется активный поиск принципиально новых средств, обладающих селективными анксиолитическими свойствами. В качестве альтернативы бензодиазепинам разрабатываются новые, избирательно действующие препараты
небензодиазепиновой структуры с иными (не ГАМК-ергическими) механизмами действия [Воронина Т.Л., Середенин СБ., 2002]. Другим перспективным направлением является создание новых лекарственных форм существующих препаратов, в том числе и бензодиазешшовой структуры, изменяющих фармакокинетические параметры за счет оптимизации состава вспомогательных веществ [Колыванов Г.Б., 2004], покрытия (оболочек)' таблетированных лекарственных форм [Воскобойникова И.В., 2005], капсулирования [Воскобойникова И.В., Авакян Т.А, Сокольская Т.А., Тюляев А.П. и др., 2005], применения нанотехнологий [Воронина Т.А., Разживина В.А, Аляутдин Р.Н. и др., 2008] и др. Одним из направлений таких разработок является создание транедермальных форм препаратов (ТТС). Трансдермальное введение препаратов обладает рядом преимуществ по сравнению с традиционными способами, в связи с тем, что оно обеспечивает постоянную концентрацию препарата в крови, длительное действие одной дозы препарата, снижает частоту его приема, уменьшая необходимую дозу из-за минимизации потерь в процессе метаболизма, позволяет избежать его инактивации или снижения активности в результате «первого прохождения» через печень [Meghan F. Wilkosz, Robin Н. Bogner, 2003]. Кроме этого, отсутствие пиков концентраций при применении ТТС, а также длительное поступление препарата в концентрациях близких к минимальным терапевтическим устраняет или значительно уменьшает его побочное действие [Жердев В.П., Колыванов Г.Б., Литвин А.А., 1997], что особенно актуально при лечении больных в амбулаторных условиях. Другим преимуществом является удобство применения, что способствует соблюдению больными режима терапии [Бухникашвили К.О., Даргаева Т.Д., Берашвили Д.Т., 1992; Tiwary А. К., Sapra В., Jain S., 2007].
В НТК "Лекбиотех" с целью оптимизации спектральных характеристик отечественного анксиолитика феназепама была создана его транедермальная лекарственная форма - ТТС Фепаперкутен [Vasiliev А.Е., Tohmakchi V.N., Pariyl.V., Vasilov R.Q., Zerdev V.P., Voronina T.A., 1997]. В результате доклинических исследований феназепама в данной лекарственной форме, проведенных в НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН, было установлено, что препарат обладает анксиолитическим действием, проявляющимся через 4 часа после аппликации с достижением максимума через 24-48 часов [Жердев В.П., Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Колыванов Г.Б., 2003]. При применении трансдермальной лекарственной формы феназепама в плазме крови животных наблюдаются низкие концентрации препарата, по сравнению с концентрациями после его внутривенного или перорального введения. Действие феназепама при его транедермальном введении отличается от других лекарственных форм феназепама большей длительностью проявления анксиолитического эффекта при незначительности седативного и отсутствии миорелаксантного [Vasiliev А.Е., Tohmakchi V.N., Pariyl.V., Vasilov R.G., Zerdev V.P., Voronina T.A., 1997]. Указанные здесь данные позволяли предполагать большую избирательность анксиолитического действия трансдермальной лекарственной формы феназепама, определявшую перспективность ее изучения в качестве "дневного" транквилизатора при лечении больных с тревожными расстройствами.
Можно полагать, что особенности действия феназепама в трансдермальной лекарственной форме обусловлены закономерностями в фармакокинетике и метаболизме. В связи с этим, представляет интерес сравнительное изучение разных лекарственных форм феназепама: трансдермальной, таблетированной и ампулированнои, с целью установления взаимосвязи между особенностями их терапевтического действия и фармакокинетическими параметрами. Наряду с этим важной проблемой при исследовании бензодиазешшов остается уточнение терапевтических возможностей этих препаратов при различной структуре тревожных расстройств.
Данное исследование выполнено в рамках темы НИР «Изучение молекулярных и клеточных механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы, создание нейрохимических основ для разработки новых, оригинальных нейропсихотропных средств», № 01.960.008094 и Федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского предназначения», подпрограммы «Создание лекарственных средств методами химического и биологического синтеза», направление 01 «Фармакологическая регуляция рецепторных образований», № 01.200.20284.
Цель исследования Клинико-фармакологический анализ особенностей действия таблетированной, ампулированнои и трансдермальной лекарственных форм феназепама у больных с тревожными расстройствами различной структуры.
Задачи исследования 1.Характеристика психотропной активности феназепама в таблетированной, ампулированнои и трансдермальной лекарственных формах.
2.Изучение особенностей терапевтического действия и эффективности разных лекарственных форм феназепама у больных с тревожными и тревожно-астеническими, тревожно-фобическими и тревожно-ипохондрическими расстройствами.
3.Исследование клинической фармакокинетики феназепама в разных лекарственных формах.
4.Изучения влияния феназепама при разных способах введения на психофизиологическое состояние у больных с тревожными расстройствами.
5.Разработка рекомендаций по применению разных лекарственных форм феназепама при тревожных расстройствах.
Научная новизна исследования Впервые в клинических условиях установлены принципиальные различия психотропного действия феназепама в трансдермальной, таблетированной и ампулированнои лекарственных формах.
Получено клинико-фармакологическое подтверждение данных
экспериментальных исследований о наличии в спектре психотропного действия феназепама в трансдермальной лекарственной форме анксиолитического эффекта, сочетающегося с активирующим компонентом, при отсутствии седативного и миорелаксантного.
Установлено, что особенности терапевтического действия феназепама в трансдермальнои лекарственной форме связаны с фармакокинетичсскими механизмами и обусловлены медленным поступлением препарата в системный кровоток, невысоким уровнем его концентрации и отсутствием «пиковых» концентраций.
Показаны преимущества трансдермальнои лекарственной формы феназепама по сравнению с таблетированиои и ампулированной при применении у больных с тревожными расстройствами, заключающиеся в наличии наряду с анксиолитическим действием стимулирующего компонента, отсутствии гшшо-седативных и миорелаксантных свойств и высокой терапевтической эффективности.
Показано позитивное влияние феназепама в трансдермальнои лекарственной форме на параметры психофизиологического состояния у больных с тревожными расстройствами, подтверждающее его терапевтическую эффективность и отсутствие у препарата поведенческой токсичности.
Установлено, что вне зависимости от различий спектральных характеристик психотропного действия препарата в разных лекарственных формах, феназепам обладает сравнительно узким спектром терапевтического действия, реализующегося в достижении высокой эффективности при структурно простых тревожных расстройствах или их сочетании с чувственными образными фобиями и снижении результатов терапии при усложнении структуры тревожных расстройств.
Практическая значимость исследования
На основании результатов комплексного клинического и фармакокинетического исследования феназепама в таблетированиои, ампулированной и трансдермальнои лекарственных формах получены данные, подтверждающие принципиальную возможность модификации терапевтического действия бензодиазепинов в виде усиления избирательности их анксиолитического действия при использовании трансдермальнои лекарственной формы.
Разработаны рекомендации по практическому применению разных лекарственных форм феназепама при терапии больных с различной структурой тревожных расстройств.
По материалам работы подготовлен отчет о результатах клинического исследования феназепама в трансдермальнои лекарственной форме.
Результаты работы и рекомендации по применению феназепама при лечении больных с тревожными расстройствами внедрены и используются в научной деятельности и лечебной практике НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, ФГУ «Московский НИИ психиатрии Росздрава», Государственного бюджетного учреждения города Москвы «Психиатрической клинической больнице №12» Департамента здравоохранения города Москвы.
Личный вклад автора
Автор работы является основным исполнителем проведенного исследования на всех этапах: анализе данных литературы по теме диссертационной работы, проведении практической части исследования и анализе полученных результатов.
Основные сведения об апробации работы и публикациях
Результаты работы доложены на IX, X, XI, XVI Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002, 2003, 2004, 2009), Научном конгрессе «Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность» (Казань, 2007), III Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007г.), межлабораторных конференциях НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН (Москва, 2007, 2008, 2009 гг.). Основные материалы диссертации опубликованы в 8 печатных работах.
Объем и структура работы
Особенности действия таблетированной лекарственной формы феназепама у больных простыми по структуре тревожными расстройствами при курсовом применении
Данные фармакоэпидемиологических исследований о применении бензодиазепинов свидетельствуют о том, что до настоящего времени эти препараты остаются наиболее распространенными психотропными средствами. В качестве анксиолитических средств они широко применяются в психиатрии при тревожных расстройствах различной структуры [1,7,107,241], а также используются в неврологической, хирургической, анестезиологической, терапевтической практике и других областях медицины [124,128,170,178].
А.Б.Смулевич и соавторы на основании результатов анкетирования врачей территориальных поликлиник и врачей-психиатров, работающих в психиатрических больницах и психоневрологических диспансерах, приводят сведения о назначении бензодиазепинов у 25-50% больных [130]. По данным И.Я. Гуровича и Е.Б. Любова [49] в последние годы в Москве их получают около 72% больных, находящихся на амбулаторном лечении в психоневрологических диспансерах. Согласно исследованию, проведенному А.С. Аведисовой и соавторами, из всех пациентов, находящихся на амбулаторном лечении в нескольких психиатрических учреждениях, 63,7% получали курсы терапии бензодиазепинами в течение последних 10 лет [152]. В странах Западной Европы, США и Канаде 10-17% населения принимали бензодиазепины [228]. В Нидерландах, по данным R. Herings, порядка 10% взрослого населения принимают препараты этой группы, причем с возрастом доля лиц, их принимающих, возрастает до 30% (для лиц старше 60 лет) [216]. По данным комитета по использованию бензодиазепинов в Ирландии, который провел популяционное исследование использования анксиолитиков (изученная выборка охватывала 31 % населения страны), 11,6 % популяции принимают бензодиазепины [250]. Однако также появляются сообщения о снижении в последние годы назначения бензодиазепинов. Этому способствовало принятое практически во всех странах ограничение длительности их применения, внесение в список контролируемых веществ [15], рекомендации замены бензодиазепинов на другие препараты, в частности, антидепрессанты. Ограничительные рекомендации по использованию бензодиазепинов, прежде всего, связаны с возможностью толерантности, развития синдрома отмены, с аддиктивным потенциалом, обуславливающим риск развития злоупотребления и лекарственной зависимости [60,114,152,176,255]. Кроме того, ограничения по применению этих препаратов обусловлены и наличием у них нежелательных и побочных эффектов, затрудняющих проведение индивидуально ориентированной терапии в соответствии с современными требованиями [202].
История развития бензодиазепинов началась с синтеза Штернбахом в 1957 году 2-амино-1,4-бензодиазепин-4-оксида - хлордиазепоксида (либриума) и последующего за этим в 1960 году его внедрения в клиническую практику [263]. Продолжение исследований в этом направлении привело к созданию нового препарата - диазепама (валиум), обладающего более широким спектром клинической активности. С этого времени было синтезировано более трех тысяч соединений бензодиазепинового ряда, около сорока из них стали применяться в медицинской практике [265].
Проведенные исследования показали, что в основе действия бензодиазепиновых транквилизаторов лежат несколько нейрохимических механизмов. В конце 1970-х годов в мозге человека и животных были обнаружены бензодиазепиновые рецепторы, которые локализованы на синаптической мембране ГАМК-ергических нейронов и находятся в непосредственной связи с ГАМК-А рецептором [79,189]. В 1987 году были получены данные об их строении, а в 1994 году рецептор был визуализирован с помощью электронного микроскопа [248,258]. Бензодиазепиновый рецептор, ГАМК-А рецептор, а также барбитуровый участок связывания, стероидный компонент, цинк, Ro-54-4664, аверметин образуют супрамолекулярный комплекс хлорного канала. ГАМК-А рецептор является гетероолигомером пентамерной структуры [220]. Различают альфа, бета, гамма, омега подтипы рецепторов, и из них известны, например, 6 вариантов альфа и 2 варианта бета.
Состав известного ГАМК-А рецептора включает 2 альфа, 2 бета, 1 гамма и 1 омега подтипы [192,193,196]. Бензодиазепиновый рецептор также поликомпонентен по подтипам: различают три подтипа этих рецепторов [199, 245]. Подтипы рецепторов отличаются селективностью, преимущественным расположением в определенных структурах мозга, чувствительностью к температуре и хроматографической подвижностью [249]. Максимальная плотность ГАМК-бензодиазепиновых рецепторов показана в коре большого мозга и образованиях лимбической системы. Причем, рецепторы 1 типа располагаются преимущественно в передней части дорзального гиппокампа, тогда как 2 типа - в зубчатой извилине. Механизм действия бензодиазепинов состоит в том, что происходит их связывание с бензодиазепиновым рецептором (подтип альфа 1 и гамма 2), который аллостерически сцеплен с ГАМК-А рецептором. В результате выделяется ГАМК, которая взаимодействует с двумя бета подтипами рецепторов — усиливается частота открытия хлорных каналов, увеличивается ток хлора внутрь нейрона — происходит гиперполяризация мембраны и развивается процесс торможения (подавление нейронной активности) [185,206,244]. Была установлена высокая степень корреляции между способностью бензодиазепинов связываться с бензодиазепиновыми рецепторами и их анксиолитической активностью [175,237]. Анксиолитический эффект бензодиазепинов реализуется при участии бензодиазепиновых рецепторов гиппокампа и миндалины, базолатеральный фрагмент которой играет важную роль в возникновении судорог и обусловливает явления беспокойства, а также рецепторов вентромедиального гипоталамуса, передних отделов зрительного бугра и лобной доли коры головного мозга [183,233]. Соединения данного класса также обладают снотворным действием, механизм которого сводится как к прямым кортикальным воздействиям, так и к подавлению метаболизма катехоламинов и нейромедиаторов в клетках мозга, а торможение полисинаптических спинальных рефлексов лежит в основе миорелаксации [196]. На основе результатов, полученных в опытах на животных, предполагается, что анксиолитические свойства бензодиазепинов также связаны с ингибированием серотонинергических (5-НТ), норадренергических нейронов ствола мозга, холинергических нейронов ретикулярной формации и спинного мозга [13]. Стресс-протекторное действие бензодиазепинов определяется также повышением уровня некоторых опиоидных пептидов, в частности лей-энкефалина [39].
Особенности действия феназепама в ампулированной лекарственной форме у больных с простыми по структуре тревожными расстройствами при курсовом применении
В соответствии с задачами исследования для изучения действия разных лекарственных форм феназепама отбирались больные с тревожными расстройствами, являющимися достаточно адекватной «клинической мишенью» для реализации основных компонентов психотропной активности бензодиазепиновых анксиолитиков [7,129,155]. При этом для получения более комплексной всесторонней характеристики особенностей действия и терапевтических возможностей феназепама в разных лекарственных формах их изучение было проведено у пациентов с расстройствами тревожного спектра различными по сложности и структуре. В соответствии с этим отбирались больные трех основных групп: с «простыми» по структуре тревожными и тревожно-астеническими расстройствами, соответствовавшим диагностическим критериям по МКБ-10 «генерализованного тревожного расстройства» (ГТР, F41.1) и «неврастении» (F48.0); с тревожно-фобическими синдромами в рамках диагноза «агорафобия с паническим расстройством» (F40.01); и с тревожно-ипохондрическими расстройствами более сложной структуры, при которых проявления тревоги сочетались с патологическими телесными сенсациями и обсессивно-фобической симптоматикой (ипохондрическое расстройство (нозофобия) (F45.2)). В исследование не включались пациенты с тревожными нарушениями при неврозоподобной шизофрении (F21.3), при шизотипическом расстройстве (F21), при органическом поражении головного мозга (F06.4)), с аффективными расстройствами (F3), а также с признаками алкогольной, лекарственной и наркотической зависимости, с соматическими и неврологическими заболеваниями в стадии обострения. Критериями исключения также являлись наличие беременности, периода кормления ребенка грудью, функциональная недостаточность печени и почек и индивидуальная непереносимость препарата.
Всего изучено 84 больных (66 женщин, 18 мужчин) в возрасте от 18 до 50 лет. Средний возраст - 31,62+7,54 лет. Включение в терапевтические группы производилось методом случайной рандомизации. Распределение исследованных больных представлено в таблице 1.
Структура психических нарушений больных 1 группы (24 человека средний возраст - 33,00+6,12) определялась проявлениями относительно простых по структуре тревожных и тревожно-астенических расстройств, развившихся в условиях острой, либо длительной психотравмирующей ситуации. Длительность заболевания составила 24,13+1,93 месяцев. Большая часть пациентов этой группы (20 человек) впервые обратились по поводу состояния. Длительность текущего состояния у всех пациентов составляла 8,87+8,57 месяцев.
Основными проявлениями заболевания у больных с генерализованным тревожным расстройством (ГТР) (10 пациентов) являлась беспредметная, выражающаяся диффузным, неясным беспокойством, витальная, свободно-флоттирующая тревога, персистирующее чувство постоянного внутреннего напряжения, невозможность расслабиться, озабоченность существующими и предстоящими проблемами. Тревога носила ундулирующий характер, во время ее усиления появлялись вегетативные расстройства в виде потливости, одышки, усиления или учащения сердцебиений, возникали ощущения покалывания в теле, онемения и дрожь в конечностях, «ком в горле». Внешне у пациентов выявлялась напряженность с, зачастую, резкими, отрывистыми движениями. У них отмечалась повышенная суетливость, больные не могли спокойно усидеть на месте, теребили пальцами, постоянно меняли положение. Идеаторные нарушения характеризовались фиксацией на сложившихся обстоятельствах, своем состоянии, неспособности самостоятельно справиться с возникшими проблемами, а также тревожными руминациями с постоянным прокручиванием психотравмирующей ситуации. Доминировали тревожные опасения за близких, возможность возникновения серьезного заболевания, потери работоспособности. Наряду с этим выявлялись трудности концентрации внимания, рассеянность, неспособность сосредоточиться, ассоциирующиеся с социальной и профессиональной дезадаптацией. У 3 больных отмечалась эмоциональная лабильность с легко возникавшими реакциями раздражения, желанием уединиться, ничего не делать. У 5 больных выявлялась повышенная чувствительность к громким звукам, яркому свету. Указанные нарушения у всех больных данной группы сочетались с различными по степени выраженности астеническими расстройствами: повышенной утомляемостью, вялостью, чувством физической слабости, дневной сонливостью. Пре-, интра- и постсомнические нарушения имелись у 8 больных. У 7 пациентов отмечались головные боли напряжения различной интенсивности, описываемые как чувство давления, стягивания, покалывания в области лба и затылка, чаще всего возникающие в связи с эмоциональным напряжением, а так же вегетативные расстройства (сухость во рту, выраженный дермографизм, сердцебиение, одышка, потливость, нестабильность артериального давления).
В клинической картине больных с неврастенией (14 пациентов) доминировали проявления повышенной умственной и физической утомляемости, слабости, общей «разбитости» и быстрой истощаемости после повседневных нагрузок. При этом жалобы на выраженную слабость, повышенную утомляемость, необходимость дневного отдыха сочетались с ограничением активности, для проявления которой пациентам приходилось прилагать дополнительные усилия. Наряду с этим отмечались сложности сосредоточения, непродуктивность мышления. У всех пациентов наблюдалась эмоциональная лабильность с изменчивостью настроения от тревожно-суетливой напряженности с раздражительностью даже к незначительным событиям, до гипотимии со слезливостью, неверием в свои способности, разочарованием, нежеланием ничего делать вплоть до вялого безразличия. У 8 пациентов отмечались давящие головные боли, которые у 4 — сопровождались головокружением. У 11 пациентов был поверхностный, беспокойный, с частыми пробуждениями, ночной сон и трудности засыпания, сопровождавшиеся тревожным "прокручиванием в голове" событий прошедшего дня, с отсутствием ощущения отдыха после пробуждения, утренней сонливостью, анергией, вялостью, ощущением тяжести в голове и теле в течение дня. Тревожно-астенические расстройства, определяющие структуру психопатологического синдрома у этих больных, являлись вполне адекватными для исследования действия анксиолитика. При этом учитывалось, что наличие структурно связанной с тревогой астенической симптоматики позволит оценить не только анксиолитическое действие разных лекарственных форм феназепама, но и имеющиеся в его спектральных характеристиках активирующий эффект [7,35].
Особенности действия ТТС Фенаперкутен у больных тревожно-фобическими расстройствами
Наиболее полные данные о терапевтическом действии препарата получены при его длительном применении. У всех 11 больных с простыми по структуре тревожными и тревожно-астеническими расстройствами уже с первых дней терапии происходила достаточно быстрая редукция тревоги, эмоционального напряжения, нарушений сна, утомляемости, вегетативных нарушений. Больные становились спокойнее, менее раздражительными, отвлекались от тревожных мыслей. Наряду с позитивными изменениями у 5 больных отмечались проявления седативного компонента действия препарата, которые выражались в появлении некоторой заторможенности, замедленности мыслей, эмоциональной индифферентности, а также в возникновении сонливости, мышечной слабости. У 4 из них выраженные явления седации явились причиной досрочного исключения этих пациентов из исследования на 7 день терапии в связи с ухудшением состояния. В связи с этим, статистическая обработка данных проводилась с использованием LOCF - метода, который предполагает использование данных выбывших больных для окончательного анализа результатов исследования.
В таблице 3 приведены данные о динамике психопатологической симптоматики у больных с тревожными и тревожно-астеническими расстройствами при курсовой терапии феназепамом в таблетированной лекарственной форме. У больных этой группы уже к третьему дню терапии более, чем на 50% достоверно снижалась выраженность таких показателей, как тревога, повышенная раздражительность, аффективная лабильность. Отмечалось улучшение настроения, редуцировались проявления астенических расстройств (повышенной истощаемости, апатии, гиперестезии). К этому же времени практически полностью редуцировались нарушения сна, проявлялось вегетонормализующее действие препарата, в виде уменьшения потливости, тахикардии, лабильности вазомоторов. Наряду с этим, у 7 больных отмечалось появление нарушений координации движений, мышечной гипотонии, усиление сонливости и психомоторной заторможенности, являющихся проявлениями седативного действия препарата. На второй неделе терапии наблюдалась дальнейшая редукция тревоги, гиперестезии и вегетативных нарушений. При этом продолжалось нарастание сонливости, психомоторной заторможенности, сохранялись проявления миорелаксации и нарушения координации движений. Очевидно, наличием седации объясняется отсутствие дальнейшей положительной динамики показателей повышенной раздражительности и апатичности, а также усиление чувства слабости, аффективной лабильности, пониженного настроения. К 14 дню терапии позитивные терапевтические изменения основных проявлений состояния больных сопровождались ослаблением выраженности сонливости и психомоторной заторможенности, что, вероятно, объясняется установленным в экспериментальных исследованиях формированием толерантности к побочным эффектам феназепама при длительном применении [45]. Представленный анализ действия препарата подтверждается результатами оценки терапевтической динамики клинико-фармакологических эффектов, полученных с использованием технологии группировки симптомов (табл. 4). С 3-го дня терапии выявлялось отчетливое, на уровне достоверных показателей, аиксиолитическое и гипноседативное действие, сочетающееся с позитивным влиянием на пониженное настроение. При дальнейшей терапии у больных с простыми по структуре тревожными расстройствами отмечалась тенденция к усилению астении и проявлений седации, что сочеталось с затруднением реализации терапевтического позитивного анксиолитического действия препарата.
Данные оценки терапевтической динамики тревоги с использованием шкалы Гамильтона, методики Спилбергера-Ханина, а также самооценки состояния (методика САН) представлены в таблице 5 и подтверждают основные закономерности клинических результатов. Начиная с 3-го дня терапии, достигалась достоверная редукция тревоги, оцениваемой по шкале Гамильтона, что отражает выраженное и быстрое анксиолитическое действие препарата. Ситуационная тревожность по методике Спилбергера-Ханина также достигала статистически значимой редукции к 3-му дню терапии, при этом на 7-й и 14-й день отмечалось некоторое усиление тревоги, что, возможно, являлось проявлением озабоченности больных в связи с нарастанием побочных эффектов. Улучшение показателей самочувствия, активности и настроения, оцениваемых по методике САН, отмечалось на уровне тенденции, достигая достоверных значений лишь в улучшении настроения на 3 день, что, по сути, являлось проявлением транквило-активирующего действия феназепама, наблюдавшегося на первых днях терапии у некоторых больных.
Фармакокинетика феназепама при различных способах его введения
У больных с тревожно-ипохондрическими расстройствами на фоне курсовой терапии феназепамом выявлялась неравномерность в направленности изменений большинства показателей, отражающая различия в терапевтической динамике состояния. Позитивные терапевтические изменения отмечались у 7 из 12 больных, чье состояние характеризовалось большей остротой тревожно-ипохондрических расстройств с нозофобиями без признаков формирования стойких проявлений агорафобии и избегающего поведения. К концу первой недели лечения у этих больных наблюдалась редукция ипохондрической тревоги, проявлений охваченности своим состоянием, уменьшение выраженности нозофобий, нормализация ночного сна. При этом выраженность патологических телесных сенсаций и ассоциированных с ними обсессивно-фобических и сверхценно-ипохондрических нарушений уменьшалась незначительно, но наблюдалось более редкое их возникновение с «более спокойным», по выражению больных, отношением к ним. У 5 больных с тревожно-ипохондрическими расстройствами на протяжении первой недели терапии наблюдалось незначительное уменьшение тревожного напряжения. Однако сохранялась фиксация на своем состоянии, его постоянный анализ, чувство физического неблагополучия, тревожное ожидание возникновения приступов паники, страх перед ними, тенденция к самощажению, стремление избежать попадания в ситуации, где подобные приступы возникали ранее, а малейшее изменение состояния сопровождалось усилением тревоги.
У половины больных отмечалось некоторое усиление сопливости, слабости, появление психомоторной заторможенности, мышечной расслабленности, что, в свою очередь, усиливало ипохондрическую озабоченность своим состоянием и вызывало усиление тревоги и эмоциональной лабильности в процессе терапии. Следует отметить, что данные проявления гипно-седативного действия препарата были незначительны и не оказывали существенного негативного влияния на состояние больных.
Как видно из таблицы 9, в которой приведены данные динамики психопатологической симптоматики у больных с тревожно-ипохондрическими расстройствами при курсовой терапии феназепамом в таблетированной лекарственной форме, к 3 дню терапии наблюдалась достоверная редукция тревоги, повышенной раздражительности, аффективной лабильности. Наряду с этим у больных выявлялась нерезко выраженная тенденция к нарастанию психомоторной заторможенности, сонливости, появление мышечной гипотонии и нарушения координации движений. На 7 день терапии позитивная динамика выражалась только в уменьшении нарушений сна, астении, редукции вегетативных расстройств и сопровождалась усилением аффективной лабильности, а также отсутствием положительной динамики со стороны тревоги и повышенной раздражительности. К 14 дню терапии отмечалась дальнейшая редукция нарушений сна и астении. Выраженность тревоги у больных сохранялась на уровне, соответствующем 3 дню терапии, при сохраняющейся тенденции к усилению повышенной раздражительности, аффективной лабильности, что, с одной стороны, возможно, связано с нарастающей седацией, а с другой - с недостаточным для этой группы больных анксиолитическим действием препарата. Снижение интенсивности фобических расстройств, наблюдавшееся к концу второй недели, происходило за счет уменьшения аффективной насыщенности ипохондрических переживаний. При этом патологические ощущения, сверхценные идеи, нозофобии и обсессии не претерпевали существенной редукции.
Анализ клинико-фармакологических эффектов феназепама в таблетированной лекарственной форме (табл. 10) показал, что для больных с тревожно-ипохондрическими расстройствами, в первую очередь, характерны анксиолитический и гипнотический эффекты. Причем, наиболее выраженное анксиолитичсское действие отмечается на 3 день терапии, а гипнотическое - на 7 день. В целом, для больных с ипохондрическими расстройствами характерна неустойчивость динамики симптоматики, что является следствием недостаточности терапевтического действия феназепама у больных данной группы.
Данные психологических методик, приведенные в таблице 11, также свидетельствуют, что феназепам, применяемый в данной лекарственной форме у больных с тревожно-ипохондрическими расстройствами, проявляет анксиолитический эффект с 3-го дня терапии. На это указывает статистически достоверная редукция баллов по шкале Гамильтона, а также уменьшение показателей ситуационной тревожности по методике Спилбергера-Ханина. С 3-го дня также отмечалось достоверное улучшение самочувствия и настроения, оцениваемого по методике САН, что отражает наличие активирующего компонента в действии феназепама.
Таким образом, терапевтическое действие феназепама в таблетированной лекарственной форме реализуется в редукции аффективного компонента синдрома и связанного с ней ослабления основных психопатологических проявлений, представленных обсессивно-фобическими и ипохондрическими расстройствами. Эти данные подтверждают результаты ряда исследований о необходимости применения нейролептиков при терапии расстройств указанной структуры в связи с недостаточной эффективностью анксиолитиков [69].
