Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Инфекции мочевыводящих путей у женщин 12
1.1.1. Анатомо-физиологические предпосылки возникновения гестационного пиелонефрита
1.1.2. Этиопатогенез гестационного пиелонефрита. Мониторинг уропатогенов
1.1.3. Бессимптомная бактериурия в акушерской нефрологии
1.1.4. Клинические проявления и течение недеструктивного гестационного пиелонефрита. Диагностика
1.1.5. Акушерские осложнения, связанные с гестационным пиелонефритом
1.2. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых в лечении гестационного пиелонефрита
1.2.1. Основные принципы лечения гестационного пиелонефрита
1.2.2. Характеристика антибактериальных препаратов, применяемых у беременных женщин
1.2.3. Фитотерапия: возможности и перспективы 37
1.3. Фармакоэкономические аспекты лечения гестационного пиелонефрита
1.4. Фармакоэпидемиология антимикробных препаратов 50
Глава 2. Материалы и методы 52
2.1. Описание исследования 52
2.1.1.1 этап исследования 52
2.1.2. II этап исследования. Характеристика групп больных 53
2.1.3. III этап исследования 60
2.1.4. IV этап исследования 60
2.2 Методы исследования 61
2.2.1. Клинические и инструментальные методы 61
2.2.2. Методика фармакоэкономического анализа 62
2.2.3. Методика фармакоэпидемиологического исследования
2.2.4. Статистическая обработка полученных результатов 65
Глава 3. Результаты собственного исследования 66
3.1. Структура возбудителей инфекций мочевыводящих путей у беременных и показатели их резистентности к антибактериальным препаратам по данным метаанализа
3.1.1. Микробиологический спектр мочи беременных по данным метаанализа
3.1.2. Характеристика резистентности к антибактериальным препаратам выявленных уропатогенов
3.2. Клиническая эффективность комплексной антибактериальной терапии гестационного пиелонефрита
3.3. Фармакоэкономический анализ стоимости лечения пациенток с гестационным пиелонефритом
3.4 Фармакоэпидемиологическая структура назначения антибактериальных препаратов в лечении гестационного пиелонефрита в условиях г. Орла
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 102
Выводы 113
Практические рекомендации 115
Список литературы 116
Приложения 138
- Анатомо-физиологические предпосылки возникновения гестационного пиелонефрита
- Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых в лечении гестационного пиелонефрита
- Клинические и инструментальные методы
- Микробиологический спектр мочи беременных по данным метаанализа
Введение к работе
Одной из актуальных проблем современной фармакологии, урологии, нефрологии, акушерства и гинекологии являются инфекции мочевыводящих путей у беременных (217). Острый гестационный пиелонефрит вышел на второе место по частоте среди экстрагенитальных заболеваний у беременных, что определяет его значение среди факторов, влияющих на исходы беременности и родов (111, 192). По данным разных авторов, количество беременных с заболеваниями почек за последние десять лет увеличилось почти в 6 раз, что и обуславливает актуальность проблемы и проведение научных исследований в этой области акушерства (101). Возникновение и развитие инфекций мочевыделительных путей при гестации обусловлено наличием многих факторов: нарушением уродинамики мочевыводящих путей, наличием инфекционного очага в организме, гормональной перестройкой (74). В этих условиях создается благоприятный фон для распространения инфекции восходящим путем. Возможно также распространение инфекции гематогенным путем из очага воспаления (36, 116). Большинством проводимых исследований выявлено, что возбудителями инфекций мочевой системы при беременности является условно-патогенная микрофлора, однако, при хронических и осложненных формах болезни, а также в случаях применения инвазивных методов диагностики и лечения, преобладает Гр (+) флора или микробные ассоциации (86, 122). Последствия гестационного пиелонефрита оказывают явное негативное влияние как на течение беременности, так и на плод: увеличивается вероятность прерывания беременности, преждевременных родов, гестоза, хронической фетоплацентарной недостаточности, что в свою очередь ведет к усугублению течения воспалительного процесса в почках и развитию замкнутого патогенетического круга прогрессирования болезни (192). Лечение гестационного пиелонефрита должно быть патогенетически обоснованным,
это касается не только проведения рациональной антибиотикотерапии, но, прежде всего, принципа восстановления нарушенной уродинамики. Как правило, стартовая антибактериальная терапия гестационного пиелонефрита является эмпирической, и после получения результатов микробиологического исследования мочи можно переходить к этиотропной (29). Адекватная антибактериальная эмпирическая терапия базируется на знании типичных возбудителей данного заболевания и уровня их резистентности к антибиотикам, что делает необходимым проведение микробиологического мониторинга. На сегодняшний день недостаточно данных по этиологической структуре и чувствительности основных возбудителей гестационного пиелонефрита к антибиотикам на региональном уровне, что может негативно отразиться на рациональном назначении антимикробных средств и, в конечном итоге, на результатах проводимой терапии. Ориентироваться на данные зарубежных исследований по терапии гестационного пиелонефрита невозможно, поскольку имеются значительные различия в политике применения антибиотиков в России и за рубежом, а также в уровне антибиотикорезистентностиуропатогенов (92, 150, 185).
Необоснованность и нерациональность антибактериальной терапии являются факторами, приводящими к хронизации процесса и нарушениям иммунорегуляторных механизмов. Длительное применение антибиотиков приводит к нарушению влагалищной микрофлоры и флоры кишечника с развитием тяжелых дисбиозов влагалища и кишечника (88). В связи с вышеизложенным, возрастает актуальность применения фитотерапевтических агентов, которые, в большинстве случаев, крайне редко вызывают нежелательные побочные реакции, в то время, как в комбинации с антибактериальными препаратами потенциируют лечебный эффект последних, что позволяет снизить длительность антибактериальной терапии, повысить ее эффективность, уменьшить риск возникновения побочных эффектов. Одним из фитотерапевтических препаратов является канефрон Н - комбинированный
7 растительный препарат, обладающий оптимальным сочетанием фармакологических эффектов для лечения и профилактики воспалительных заболеваний мочевыделительной системы, в том числе и у беременных женщин. Важным терапевтическим преимуществом препарата является возможность его комбинации с антибактериальными препаратами. Установлено, что применение канефрона Н с антибактериальными препаратами повышает эффективность антибактериальной терапии, ускоряет выздоровление, увеличивает безрецидивный период (64).
На настоящем этапе развития отечественного здравоохранения, в
условиях недостаточного финансирования, принципы рациональной
антибиотикотерапии должны сопровождаться экономическим анализом и обоснованием выбора того или иного антибактериального препарата, а также его комбинации с одним из фитопрепаратов в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний, в том числе, и гестационного пиелонефрита. Все это приводит к тому, что клинические показатели рассматриваются в неразрывной связи с экономическими, этим занимается фармакоэкономика, которая позволяет выявить не только клинически, но и экономически обоснованные схемы и методики лечения заболевания из широкого круга возможностей современной медицины. Эти положения послужили основой для проведения нашей работы.
Цель исследования: изучение клинической эффективности
комплексного лечения гестационного пиелонефрита у беременных женщин с
использованием одного из антибактериальных препаратов в сочетании с
растительным уросептиком канефроном Н. Клиническое,
микробиологическое и фармакоэкономическое обоснование выбора
антибактериального препарата в комбинированной терапии недеструктивного гестационного пиелонефрита.
8 Задачи
Изучить локальный спектр возбудителей инфекций мочевыводящих путей и уровень их резистентности к наиболее часто используемым антибактериальным препаратам при беременности путем ретроспективного анализа амбулаторных карт беременных.
Провести сравнительное изучение клинико-микробиологической эффективности комплексной эмпирической антибактериальной терапии гестационного пиелонефрита с использованием одного из антибактериальных препаратов (амоксициллина, амоксициллина/клавуланата, цефалексина моногидрат или цефуроксима аксетила) и растительного уросептика канефрона Н.
Провести фармакоэкономический анализ используемых схем эмпирической антибактериальной терапии гестационного пиелонефрита в МЛПУЗ «Родильный дом г. Орла», ОГУЗ «Орловский родильный дом», урологическом отделении ОГУЗ «Орловская областная клиническая больница».
Изучить фармакоэпидемиологию антибактериальных препаратов в лечении гестационного пиелонефрита, назначаемых врачами акушерами-гинекологами, урологами, нефрологами в МЛПУЗ «Родильный дом г. Орла», ОГУЗ «Орловский родильный дом», урологическом отделении ОГУЗ «Орловская областная клиническая больница», МЛПУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи имени Семашко». Оценить фармакотерапевтическую рациональность предложенных режимов антибактериальной терапии.
Разработать практические рекомендации для врачей с целью оптимизации антибактериальной терапии гестационного пиелонефрита, с учетом региональной структуры возбудителей инфекций мочевыводящих путей, их резистентности, клинической эффективности и фармакоэкономического анализа.
Научная новизна
Впервые проведена оценка структуры уропатогенов у беременных женщин, изучена их резистентность к антибактериальным препаратам в г. Орле.
Проведена сравнительная оценка клинико-микробиологической и фармакоэкономической эффективности различных схем применения антибактериальных препаратов в сочетании с уросептиком канефроном Н у пациенток с недеструктивным гестационным пиелонефритом легкой и средней степени тяжести.
Проведена оценка адекватности режимов антибактериальной терапии гестационного пиелонефрита среди врачей, занимающихся данной проблемой.
На основе полученных данных разработаны рекомендации для лечебно-профилактических учреждений по выбору антибактериальных препаратов для эмпирической терапии гестационного пиелонефрита.
Практическая ценность работы
Дана сравнительная оценка фармакологической и
фармакоэкономической эффективности антибактериальной терапии гестационного пиелонефрита на основе одного из антибактериальных препаратов и уросептика канефрона Н. Разработанные в работе клинические и фармакоэкономические подходы позволяют оптимизировать комплексную антибактериальную терапию гестационного пиелонефрита: повысить клиническую, микробиологическую эффективность эмпирической антибактериальной терапии, снизить материальные затраты на проводимое лечение.
Положения, выносимые на защиту
1. Микробиологический спектр возбудителей инфекций мочевыводящих путей у беременных женщин, находившихся на лечении в МЛПУЗ «Родильный дом г. Орла», ОГУЗ «Орловский родильный дом», урологическом отделении
10 ОГУЗ «Орловская областная клиническая больница» в большинстве случаев представлен Гр (-) условно-патогенными микроорганизмами, в основном Е. coli.
Высокий уровень резистентности основных уропатогенов к аминопенициллинам требует ограничения применения их в терапии инфекций мочевыводящих путей у беременных женщин.
В лечении пациенток с недеструктивным гестационным пиелонефритом наиболее эффективны фармакотерапевтические режимы, содержащие амоксициллина/клавуланат в сочетании с уросептиком канефроном Н, что нужно учитывать при составлении формуляра лекарственных средств в нефрологическом, урологическом, гинекологическом отделениях больниц.
Путем анкетного анализа установлено, что в значительном числе случаев проводимая фармакотерапия гестационного пиелонефрита не являлась рациональной: применялись малоэффективные, в отдельных случаях не рекомендуемые в период гестации антибактериальные препараты, часто был не обоснован парентеральный путь их введения, отсутствовали своевременная микробиологическая верификация возбудителей инфекций мочевыводящих путей и определение уровня их резистентности к антибактериальным препаратам.
Внедрение результатов в практику
Практические рекомендации, разработанные в диссертации, используются в работе клинических отделений МЛПУЗ «Родильный дом г. Орла», ОГУЗ «Орловский родильный дом», МЛПУ «Поликлиника №1», г. Орла; МУЗ «Городская больница №1», г. Курска; МЛПУ «НРБ г. Дмитровска» Орловской области; МУЗ «Волховская ЦРБ» Орловской области, а также в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ГОУ ВПО «Курского государственного медицинского университета Росздрава» и кафедры фармакологии и биологической химии «Орловского государственного университета».
Публикации: по теме работы опубликовано 11 публикаций, из них 1 статья в издании, рекомендуемом ВАК.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 72-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (Курск, 2007), 72-й научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2007), на межкафедральной научно-практической конференции кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии, общей фармакологии, акушерства и гинекологии ФПО, эндокринологии и диабетологии, общественного здоровья и здравоохранения ФПО, инфекционных болезней, управления экономики фармации, фармации ФПО, фармацевтической и токсикологической химии с курсом аналитической химии КГМУ (Курск, 15 мая 2008 г.).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах текста компьютерного набора, включает в себя обзор литературы, материалы и методы исследования, 4 главы результатов собственного исследования, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы, представленный 124 отечественными и 98 зарубежными источниками, и приложения. Текст иллюстрирован 24 таблицами и 21 рисунком.
Анатомо-физиологические предпосылки возникновения гестационного пиелонефрита
Заболевания почек встречаются у 10 - 17 % беременных, большинство из них — заболевания воспалительной этиологии (23, 74, 122). Удельный вес пиелонефрита среди них составляет свыше 90% (102). По данным отечественных авторов, ГП имеет четкую тенденцию к росту (63, 97). Значительная частота инфицирования мочевых путей у женщин, а также высокий риск развития ИМП, в том числе и пиелонефрита в период гестации, объясняется различными факторами: 1. Особенностями анатомического строения и топографии мочеполовых путей у женщин. 2. Нарушением уродинамики. 3. Гормональной перестройкой в период гестации. 4. Метаболическими нарушениями при беременности. 5. Снижением иммунитета, обусловленным гестационным процессом. 6. Наличием бессимптомной бактериурии в период беременности. 7. Наличием сопутствующих инфекционно-воспалительных заболеваний у беременной, в том числе и половых органов (15, 19, 22, 44, 55).
Важными предпосылками более частого возникновения ИМП у женщин являются анатомо-топографические особенности органов мочеполовой системы: короткая и широкая уретра, близкое расположение уретры к влагалищу и прямой кишке, которые в высокой степени колонизированы условно-патогенными микроорганизмами (32, 46, 72, 81, 140). Уровень сексуальной активности беременной также является важной предпосылкой в развитии ИМП в период гестации (199).
По мнению Н.А. Лопаткина и других урологов, ГП всегда является вторичным, так как возникает вследствие изменений уродинамики (44). Существует много предпосылок нарушения уродинамики при беременности как нижних, так и, особенно, верхних мочевых путей: их можно разделить на анатомические и функциональные. Функциональные причины нарушения уродинамики обусловлены гормональной перестройкой в период гестации. Анатомические предпосылки нарушения уродинамики при беременности связаны с механическим воздействием на органы мочевыделительной системы (мочеточник, мочевой пузырь). Наиболее значимые - сама беременная матка, варикозно-расширенная яичниковая вена. К факторам, способствующим усилению механического давления матки на мочеточники беременной относятся: многоводие, многоплодие, узкий таз, крупный плод (55, 99).
Правая почка чаще поражается при беременности. Острый правосторонний пиелонефрит беременных встречается в 65,2%, левосторонний - в 21,9%, двусторонний - в 12,9% случаев (40, 55, 89, 115). Частое правостороннее поражение почки при беременности объясняется следующими причинами: положением беременной матки (чаще она отклонена вправо с поворотом вокруг продольной оси); синдромом правой яичниковой вены - пересечением правой яичниковой вены, впадающей в нижнюю полую вену, с правым мочеточником на уровне безымянной линии. Считается, что синдром яичниковой вены также связан с более частой локализацией плаценты в правом трубном углу матки (81), а также с более коротким стволом вены и впадением ее в каудальную часть нижней полой вены (115).
Важными причинами, предрасполагающими к нарушению уродинамики верхних мочевых путей, относятся врожденные пороки развития почек и мочевых путей (6-18%), камни почек и мочеточников (6,1%), пузырно-мочеточниковый рефлюкс при цистите и цистоцеле, нефроптоз (25, 28, 162, 177).
Необходимо также помнить о негативном влиянии функциональных расстройств мочеиспускания при давлении матки на мочевой пузырь, что может приводить к нарушению не только его эвакуаторной функции, но и эвакуаторной функции верхних мочевых путей (136, 179). В совокупности, все факторы обуславливают снижение скорости эвакуации мочи, способствуя развитию инфекции, а инфекция мочевых путей усугубляет уростаз и тяжесть патологического процесса (192).
Однако не только механические факторы вызывают нарушения уродинамики (172). Установлено, что расширение или атония чашечно-лоханочной системы почки, мочеточников у беременных возникает на 7-9 неделях беременности, когда говорить о механическом факте давления беременной матки на органы мочевыделительной системы не приходится. В это время происходит увеличение содержания в крови беременной эстрона и эстрадиола, а также прогестерона (соответственно на 7-13-й и 11-13-й неделях беременности), их воздействие на рецепторы чашечно-лоханочной системы, мочеточников и мочевого пузыря приводит к дискинезии, атонии, что сопровождается нарушением оттока мочи. Таким образом, гормональные изменения во время беременности способствуют физиологической релаксации матки и патологической релаксации отделов мочевыделительной системы (15). Та или иная степень дилатации чашечно-лоханочной системы почек выявляется у 47% беременных (82, 100, 178). Кроме того, происходящее увеличение содержания в моче эстрогенов приводит к снижению устойчивости эпителия нижних мочевыводящих путей к инвазии микроорганизмов (31).
Важным этапом в патогенезе ГП является значительный рост концентрации в крови глюкокортикоидов (при сроке 22—28 нед гестации), которые могут способствовать активациии латентного воспалительного процесса в почках (31, 145). Проявление признаков пиелонефрита происходит чаще на 22-28 неделях беременности, когда резко возрастает уровень половых и кортикостероидных гормонов. Этот период является критическим для беременных больных пиелонефритом (81). Период гестации всегда протекает с проявлениями иммуносупрессии, что связано не столько с повышенным уровнем глюкокортикостероидов в плазме крови, сколько с развитием единой функциональной системы «мать-плацента - плод» (34, 98). Так как плодное яйцо содержит не только материнские, но отцовские, а также другие антигены, происходит развитие активной иммуносупрессии, что предупреждает развитие избыточной клеточной сенсибилизации и дает возможность пролонгации беременности (79). Однако есть и негативные ее стороны: иммуносупрессия ведет не только к активации вялотекущей хронической инфекции, но и к возникновению новых очагов инфекционного воспаления в организме беременной, которые в свою очередь усугубляют течение иммунодефицита. В настоящее время установлено, что у беременных выявляется не только системный, но и локальный иммунодефицит. При этом основные изменения затрагивают гуморальное звено иммунитета и показатели функциональной активности нейтрофилов (10).
Физиологические изменения химического состава мочи (увеличение рН, аминоацидурия, глюкозурия) при беременности способствуют колонизации уропатогенами верхних отделов мочевой системы, создавая благоприятный фон для дебюта различных вариантов инфекции мочевой системы или обострения ее хронического течения (17, 32, 81,116, 140).
Пиелонефрит чаще диагностируется у первобеременных, что связано с недостатком адаптационных механизмов в организме, которые происходят в период гестации (25, 28). В патогенезе гестационного пиелонефрита большую роль играют ранее перенесенные инфекции. Экстрагенитальные заболевания являются преморбидным фоном развития пиелонефрита при беременности. Среди них основное место принадлежит хроническому тонзиллиту и сахарному диабету (28, 99).
Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых в лечении гестационного пиелонефрита
Основными принципами терапии острого гестационного пиелонефрита являются (1, 38, 69, 75, 122, 171): восстановление нарушенного пассажа мочи (позиционно-дренирующая терапия, катетеризация или стентирование мочеточника, чрескожная пункционная нефростомия); рациональная антибактериальная терапия. Стартовая терапия ГП, как правило - эмпирическая, основанная на локальных данных спектра возбудителей ГП и уровня их резистентности к основным антибактериальным препаратам. При получении результатов микробиологического анализа мочи (через 3-5 суток) должен осуществиться переход к этиотропной антибактериальной терапии с учетом резистентности выделенных возбудителей. В случае клинической неэффективности антибактериального препарата в течение 72 часов, с начала его применения, осуществляется его замена; симптоматическая терапия. При выборе антибактериального (АБ) препарата для лечения ГП необходимо учитывать следующие критерии (133, 191): отсутствие тератогенности, эмбриотоксичности и фетотоксичности; спектр действия препарата, уровень антибиотикорезистентности к данному препарату «типичных» уропатогенов; фармакокинетические и фармакодинамические свойства препаратов; вероятность развития нежелательных лекарственных реакций.
Применение антибактериальных средств во время беременности представляет собой определенные сложности, так как в период гестации необходимо обеспечить не только ликвидацию воспалительного процесса в почках у матери, но и учитывать возможные нежелательные реакции при применении АБ и при использовании медикаментозных средств не нанести вред плоду (126). Назначение наиболее эффективного и безопасного для матери и будущего ребенка антимикробного средства с наилучшими фармакодинамическими и фармакокинетическими показателями является одной из актуальных задач терапии ИМП у беременных (147, 169).
Также широкое распространение получила классификация АБ средств, предложенная Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration, FDA), согласно которой, все медикаментозные средства разделены на пять категорий. Критерием разделения лекарственных препаратов на категории, в вышеуказанной классификации, является степень их тератогенности. Подробное изучение распределения антибактериальных препаратов согласно категориям FDA иллюстрирует, что ни один из них не относится к категории А (на основании полноценных контролируемых клинических и экспериментальных исследований доказана безопасность применения лекарственных препаратов в любой срок беременности), а следовательно, не может считаться абсолютно безопасным. Препаратами выбора для проведения антибактериальной терапии у беременных являются средства, относящиеся к категории В (при проведении экспериментальных исследований не выявлено тератогенного или иного повреждающего действия, однако отсутствует достаточное количество клинических наблюдений). Лекарственные средства категории В принято считать условно безопасными (17, 140, 145, 161, 167, 168, 220). Применение препаратов категории С (повреждающее действие на плод доказано в эксперименте) и D (тератогенное или другое неблагоприятное действие на плод доказано в ходе экспериментальных исследований и клинике) крайне нежелательно. Препараты категории X - испытания на животных или клинические испытания выявили нарушение развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, полученные при проведении исследований, или на практике; риск, связанный с применением лекарственного средства у беременной превышает потенциальную пользу (48, 49). Класс NR (not rated) - препарат не изучался (95, 208, 213,214).
Многочисленной и самой назначаемой группой антибиотиков считаются бета-лактамные антибиотики, они относятся к группе В по классификации FDA. Группа пенициллинов является наиболее давно и часто используемой в терапии данной патологии. Общим в структуре этих антибиотиков является четырехчленное Р-лактамное кольцо.
Пенициллины (и все другие р-лактамы) действуют бактерицидно на чувствительные микроорганизмы. Мишенью являются пенициллиносвязывающие белки бактерий, которые выполняют роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана - биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии. Природные аминопенициллины активны в отношении грамположительных бактерий, таких как Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacillus spp., в меньшей степени - в отношении Enterococcus spp. Для энтерококков характерны также межвидовые различия в уровне чувствительности к пенициллинам: если штаммы Е. faecalis обычно чувствительны, то Е. faecium, как правило, устойчивы.
Приобретенная резистентность к природным пенициллинам чаще всего встречается среди стафилококков. Она связана с продукцией р-лактамаз (частота распространения 60-80%) или наличием дополнительного пенициллиносвязывающего белка. В России основными аминопенициллинами, используемыми в практической медицине, являются ампициллин и амоксициллин. Они проникают через плаценту, неблагоприятное действие на плод отсутствует (94). Спектр активности аминопенициллинов расширен за счет действия на некоторых представителей семейства Enterobacteriaceae - Е. coli, Shigella spp., Salmonella spp. и P. mirabilis, для которых характерен низкий уровень продукции хромосомных Р-лактамаз. Аминопенициллины подвержены гидролизу всеми Р-лактамазами. Данные препараты могут назначаться внутрь, являются кислотоустойчивыми. Амоксициллин характеризуется наилучшим всасыванием в желудочно-кишечном тракте (75% и более), хуже всасывается ампициллин - 35-40% (69).
Клинические и инструментальные методы
Микробиологическое исследование мочи проводилось в бактериологических лабораториях стационаров. Для исследования использовали среднюю порцию мочи, доставляемую не позднее 2 часов с момента сбора. Методики культурального исследования мочи во всех лабораториях были унифицированы и соответствовали приказу МЗ СССР от 22 апреля 1985 г. (71). Определение чувствительности выделенных микроорганизмов проводили диско-диффузионным методом с использованием стандартных дисков антибиотиков НИИ ЭМ (Россия, Санкт-Петербург) на агаре к ампициллину, амоксициллину, амоксициллину/клавуланату, ко-тримоксазолу, нитрофурантоину, цефуроксиму, цефалексину, цефотаксиму.
Ультразвуковое исследование органов мочеполовой системы проводилось с использованием стационарного УЗ сканеров: STL - 310 «Shinasonic», LOGIQ 5 EXPERT: абдоминальным - (конвексным, 3,5 МГц), вагинальным (микроконвексным, 6,5 МГц) датчиками. При оценке состояния почек учитывали расположение, дыхательную подвижность, состояние паранефрия, четкость и равномерность контура почек, размеры, толщину паренхимы, эхоструктуру паренхимы, состояние чашечно-лоханочной системы, а также наличие и характер дополнительных эхоструктур (конкременты, кисты и прочее). При решении вопроса о выраженности ретенции чашечно-лоханочной системы опирались на данные допплеровской сонографии почечных сосудов, симметричность дилятации ЧЛС, а также симметричность выбросов мочи из устьев мочеточников. Исследуя мочевой пузырь, анализировали его емкость, форму, четкость контура, толщину стенки, эхогенность содержимого.
Оценку качества жизни пациенток проводили с использованием опросника САН (оперативная оценка самочувствия, активности и настроения) (Приложение 1). Опросник состоял из 30 пар противоположных характеристик, по которым испытуемого просили оценить свое состояние. Каждая пара представляла собой шкалу, на которой респондент отмечал степень актуализации той или иной характеристики своего состояния. Полученные баллы группировали в соответствии с ключом в три категории и подсчитывалось количество баллов по каждой из них. Самочувствие (С): 1, 2, 7, 8, 13, 14, 19, 20, 25, 26. Активность (А): 3, 4, 9, 10, 15, 16, 21, 22, 27, 28. Настроение (Н): 5, 6, 11, 12, 17, 18, 23, 14, 19, 30. Полученные результаты по каждой категории делятся на 10. Средний балл шкалы равен 4. Оценки, превышающие 4 балла, говорили о благоприятном состоянии испытуемого, оценки ниже- 4, свидетельствовали об обратном. Нормальные оценки состояния лежали в диапазоне 5-5,5 баллов.
Фармакоэкономический анализ схем комплексной антибактериальной терапии ГП проводили методом затратной эффективности. При анализе использовали стоимость лекарственных препаратов по данным ЦВ ПРОТЕК на 11.05.07 (109). Учитывая то, что все пациентки находились в стандартизированных стационарных условиях и затраты на их диагностику и лечение, за исключением схем антибактериальной терапии, были одинаковыми, в нашей работе мы использовали метод затратной эффективности только для использовавшихся лекарственных препаратов.
Исходя из стоимости суточной дозы препаратов в составе комплексной антибактериальной терапии ГП рассчитывалась стоимость курса лечения для каждой схемы. Если рекомендованные суточные дозы антибактериальных препаратов одной и той же группы наблюдения различались, то фармакоэкономический анализ проводили отдельно для каждой из них. Эффект лечения определяли процентом больных (уровень достижения целевых показателей лечения), у которых наступало полное исчезновение основных клинических синдромов к 10 дню проводимой терапии: отсутствовал болевой синдром, оценка САН более 5 баллов по каждому критерию, температура тела не более 36,9 С, лейкоцитоз периферической крови не более 8,0 х 1 о9/л, уровень палочкоядерных нейтрофилов не более 6%, нормализация общего анализа мочи. Кроме того, критерием исключения служили случаи замены антибактериального препарата ввиду его неэффективности. 2.2.3. Методика фармакоэпидемиологического исследования
Оценку структуры назначения лекарственных препаратов для консервативной антибактериальной терапии ГП проводили методом анкетирования. Объектами исследования на данном этапе работы были урологи, нефрологи, акушеры-гинекологи, занимающиеся лечением инфекций мочевыделительной системы при беременности в ЛПУ г. Орла: ОГУЗ «Орловская областная клиническая больница», МЛПУЗ «Родильный дом г. Орла», ОГУЗ. «Орловский родильный дом», МЛПУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи имени Семашко» и в городских женских консультациях за период с 2005 по 2007 год. Общее количество респондентов составило 83: урологов - 27, акушеров-гинекологов - 36, нефрологов - 13 и 7 терапевтов. Средний возраст врачей - 46,2 года, стаж трудовой деятельности 17,3 года. На основании специально разработанной автором анкеты (Приложение 2) по фармакоэпидемиологии, в соответствие с поставленными в исследовании целями и задачами, изучались следующие вопросы: предпочтения специалистов по выбору антибактериальных препаратов при эмпирической терапии ГП: по фармакокинетике, по классу, международному непатентованному, торговым названиям лекарственных средств, обоснование их выбора; длительность антибактериальной терапии, критерии эффективности проводимого лечения ГП; критерии безопасности лекарственных препаратов, назначаемых при беременности, выбор антибиотика, исходя из срока беременности, обоснование выбора (источники информации); фитопрепараты в лечении воспалительных заболеваний почек при беременности. Статистическую обработку всех полученных результатов проводили с вычислением средних арифметических показателей, их стандартных отклонений. 1. С условием нормальности распределения исследуемых показателей, применяли методы параметрической статистики: парный t-тест Стьюдента, для повторных измерений одной и той же группы показателей; при статистической обработке 3 и более групп исследуемых показателей использовали t-тест Стьюдента для независимых выборок с поправкой Бонферрони для множественных сравнений. 2. Статистический анализ по качественным признакам проводили с использованием критерия х2 с поправкой Йетсена. Различия в исследуемых показателях считалось статистически значимым при уровне двустороннего р 0,05.
Микробиологический спектр мочи беременных по данным метаанализа
По итогам ретроспективного анализа амбулаторных карт беременных женских консультаций г. Орла, проанализированы 1590 результатов микробиологического исследования мочи с определением чувствительности к АБ. Структура микроорганизмов по данным ретроспективного анализа результатов микробиологического исследования мочи беременных Гр (-) микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae составили большую часть спектра выделенных возбудителей, при этом, самым часто выделяемым микроорганизмом у беременных была Е. coli (70%). Отмечен немаловажный удельный вес Гр (+) флоры. В единичных случаях высевались следующие микроорганизмы: Citrobacter spp., Moraxella catarrhalis, Acinetobacter baumannii, Serrata marcescens и другие, на их долю пришлось менее 1%.
Результаты исследования показали, что у беременных в подавляющем большинстве случаев выделялся один микроорганизм. В 18 случаях (0,01%) было выделено по два микроорганизма в значимых титрах. Далее проводилось изучение антибиотикорезистентности основных уропатогенов, исходя из данных ретроспективного анализа бакпосевов мочи.
Антибиотикорезистентность Е. coli к незащищенным аминопенициллинам, по данным нашего исследования, была высокой и составила более 30 %. У большинства энтерококков был выявлен высокий уровень резистентности к антибактериальным препаратам, разрешенным к применению у беременных женщин для лечения ГП. Это проблемный возбудитель. Наименьший уровень антибиотикорезистентности был для амоксициллина/клавуланата, составил 23%. Фосфомицин, из-за своих фармакокинетических параметров, больше рекомендуется при лечении инфекций нижних мочевых путей. Резистентность Staphylococcus spp.
Что касается представителей рода стафилококков, то определялся высокий уровень антибиотикорезистентности к большинству препаратов. Наибольшая чувствительнось микроорганизмов к АБ, разрешенным к применению в период гестации, была получена к амоксициллина/клавуланату -26,1%.
Согласно принципам рациональной антибактериальной терапии инфекционного процесса, до выявления возбудителя возможно проведение эмпирической антибиотикотерапии, однако, при верификации инфекта, необходимо переходить к этиотропной, что и нашло отражение в нашей работе (104, 121). В каждой группе беременных с острым ГП проводилась комплексная антибактериальная терапия ГП, включавшая К и один из пероральных АБ, выбранный эмпирическим путем. Далее, при отсутствии признаков клинической и микробиологической эффективности лечения, мы проводили замену АБ и в дальнейшем исследовании эти женщины не участвовали. Критериями клинической эффективности была динамика субъективных и объективных признаков заболевания. К субъективным относили: сроки купирования болевого синдрома в поясничной области, динамику качества жизни пациентки; к объективным: сроки купирования гипертермии, тахикардии, нормализацию показателей периферической крови и центрифугата мочи, изменение ульразвуковой картины почек.
Ниже приведены диаграммы, отражающие динамику некоторых изучаемых показателей, а именно: болевого синдрома в поясничной области (рис. 15), динамика температуры тела пациенток (рис. 16), уровня лейкоцитоза периферической крови (рис. 17) и динамика лейкоцитурии (рис. 18), и достоверность различий этих показателей при межгрупповом сравнении (табл. 13-16). Рис. 15. Динамика частоты болевого синдрома в поясничной области (%) под влиянием комбинированной антибактериальной терапии У всех пациенток в группах наблюдения до начала лечения отмечался болевой синдром, однако на фоне терапии динамика снижения болевого синдрома в группах различна: к 3 суткам наибольший спад по данному показателю зафиксирован в группах 2 и 4, наименьший - в 1 группе. На 7 сутки у пациенток 2 и 4 групп, принимавших АК и ЦА болевой синдром зафиксирован не был. В 3% случаев в 3 группе и у 13% пациенток из 1 группы болевой синдром сохранялся. Это подтверждается данными статистического анализа полученных результатов, которые представлены в табл. 13. Так, на 3 и на 5 сут. терапии ГП не было выявлено статистически достоверных различий в показателях купирования болевого синдрома во 2 и 4 группах между собой. В других случаях математический анализ на 3 и 5 сутки терапии показал, что изменения были статистически значимы и это доказывет, что динамика купирования болевого синдрома во 2 и 4 группах отличалась (была выше) чем в 1 и 3 группах.
