Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Взаимосвязь АГ и ИБС 10
1.2. Клиническая фармакология ингибиторов АПФ 13
1.3. Клиническая фармакология р-адреноблокаторов 22
1.4. Фармакоэкономика лечения заболеваний ССС 31
Глава 2. Материал и методы 37
2.1. Обоснование выбора препаратов 37
2.2. Клиническая характеристика больных 40
2.3. Дизайн исследования 43
2.4. Статистическая обработка результатов и фармакоэкономический анализ 45
Глава 3. Результаты собственных исследований 46
3.1.Характеристика гипотензивного действия метопролола при фармакотерапии больных ИБС в сочетании с АГ с различным фенотипом окислительного метаболизма лекарственных средств 46
3.2. Характеристика гипотензивного действия лизиноприла при фармакотерапии больных ИБС в сочетании с АГ с различным фенотипом окислительного метаболизма лекарственных средств 51
3.3.Характеристика противоишемического действия метопролола у больных ИБС в сочетании с АГ с различным фенотипом окислительного метаболизма лекарственных средств 56
3.4. Характеристика противоишемического действия лизиноприла у больных ИБС в сочетании с АГ с различным фенотипом окислительного метаболизма лекарственных средств .64 3.5.Сравнительная оценка антигипертензивной активности метопролола и лизиноприла у больных ИБС в сочетании с АГ с различной скоростью окислительного метаболизма лекарственных средств 71
3.6.Сравнительная оценка противоишемической активности метопролола и лизиноприла у больных ИБС в сочетании с АГ с различной скоростью окислительного метаболизма лекарственных средств 89
Заключение 92
Выводы 102
Практические рекомендации 103
Список литературы 104
- Клиническая фармакология ингибиторов АПФ
- Фармакоэкономика лечения заболеваний ССС
- Клиническая характеристика больных
- Характеристика гипотензивного действия лизиноприла при фармакотерапии больных ИБС в сочетании с АГ с различным фенотипом окислительного метаболизма лекарственных средств
Введение к работе
Актуальность проблемы.
В настоящее время заболевания сердечно-сосудистой системы являются основной причиной смертности среди населения большинства развитых стран. В Российской Федерации доля указанной группы заболеваний в структуре смертности населения составляет более 50% [59, 60]. Среди сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее распространенной хронической патологией, приводящей к потере трудоспособности, снижению качества жизни, инвалидизации и смертности пациентов [50, 60].
Артериальная гипертензия (АГ) является не только самостоятельной нозологической формой, но и одним из ведущих факторов риска развития ИБС. Нарушения нейро-гуморальной регуляции деятельности ССС при ИБС в свою очередь могут способствовать формированию АГ [6, 69, 79, 81]. Сочетание ИБС с АГ приводит к существенному ухудшению долгосрочного прогноза [18, 35, 60, 101,131].
Среди средств медикаментозного лечения как АГ, так и ИБС, кардио-селективные блокаторы р-адренорецепторов являются препаратами первого ряда [4, 11, 78, 94, 98, 103]. Большинством исследователей [8, 30, 52, 97, 106, 115] признана несомненной выраженная антигипертензивная актвность таких антагонистов ренин-ангиотензиновой системы, как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ингибиторы АПФ). По данным международного многоцентрового исследования EUROPA доказана высокая эффективность ингибитора АПФ периндоприла в современной медикаментозной терапии стабильной стенокардии [177].
Вместе с тем, эффективность лечения сочетанной патологии указанными группами лекарственных средств изучена недостаточно [22, 85, 99], в связи с чем и было предпринято настоящее исследование.
Основной стратегической задачей лечения заболеваний ССС является снижение смертности от ССЗ и частоты развития осложнений. Терапия
должна быть оптимальной с экономической точки зрения. И в этой связи, фармакоэкономические исследования являются важной основой выбора того или иного препарата в конкретной клинической ситуации в условиях относительного дефицита средств [1, 5, 21, 44, 45, 68, 96, 100, 141].
Общепризнана в настоящее время взаимосвязь фармакологических эффектов лекарственных средств с полиморфизмом окислительного метаболизма [42, 75, 82, 89, 129, 137, 159, 166]. Мы сочли правомерным предположение о возможности увеличения эффективности терапии больных ИБС в сочетании с АГ при выборе Р-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ в качестве стартовых препаратов в зависимости от индивидуальной скорости окислительного метаболизма лекарственных средств.
Цель исследования.
Разработать индивидуальные подходы к увеличению эффективности лечения больных ИБС в сочетании с АГ при использовании блокатора (3-адренорецепторов метопролола и ингибитора АПФ лизиноприла .на основе определения скорости окислительного метаболизма и анализа некоторых фармакоэкономических показателей.
Задачи исследования.
Исследовать состояние окислительного метаболизма в группе больных с сочетанием ИБС и АГ с помощью препарата-маркера эуфил-лина.
Провести анализ динамики изменений ЭКГ, уровня АД, показателей функциональных проб и оценку качества жизни у пациентов при длительном применении метопролола и лизиноприла.
Изучить клиническую эффективность блокатора рг адренорецепторов метопролола и ингибитора АПФ лизиноприла у больных ИБС в сочетании с АГ в зависимости от скорости окислительного метаболизма, определенной по фармакокинетическим параметрам препарата-маркера эуфиллина.
Оценить некоторые фармакоэкономические показатели применения названных лекарственных препаратов с целью оптимизации лечебного процесса.
Разработать рекомендации, направленные на индивидуализацию фармакологического лечения больных сочетанной патологией с целью увеличения его эффективности, безопасности и экономичности.
Научная новизна.
В работе впервые проведено изучение эффективности лечения больных ИБС в сочетании с АГ блокатором (Згадренорецепторов метопрололом и ингибитором АПФ лизиноприлом в зависисмости от скорости окислительного метаболизма лекарственных средств.
Осуществлена сравнительная оценка антигипертензивнои и противоишемическои активности лизиноприла и метопролола с анализом изменений уровня АД, динамики ЭКГ, показателей функциональных проб при длительном применении в зависимости от скорости окислительного метаболизма лекарственных средств.
Разработаны рекомендации по индивидуализации выбора стартовых препаратов лечения больных ИБС в сочетании с АГ в зависимости от скорости окислительного метаболизма лекарств.
Практическая значимость.
На основании сравнительной оценки эффективности лизиноприла и метопролола в группах пациентов с различной скоростью окислительного метаболизма лекарственных средств, страдающих ИБС в сочетании с АГ, установлены различия антигипертензивнои и противоишемическои активности препаратов, позволяющие с учетом фармакоэкономических показателей индивидуализировать и оптимизировать лечение больных с сочетанной карди-альной патологией.
Информация о внедрении.
Результаты исследования внедрены в практику работы Орловской областной клинической больницы, НУЗ «Узловая больница на ст. Орел ОАО
8 «РЖД»», МУЗ «Поликлиника №1» и «Поликлиника №3» г. Орла, МП «Аптека №1» г. Орла, МУЗ ГБ № 1 г. Курска.
Материалы диссертации включены в рабочие программы и используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедрах: фармакологии, клинической фармакологии и фармакотерапии Курского государственного медицинского университета; фармакологии Смоленской государственной медицинской академии; фармакологии и биологической химии медицинского института Орловского государственного университета.
Положения, выносимые на защиту.
Оценка характера окислительного метаболизма по скорости окисления тест-препарата - эуфиллина позволяет осуществлять рациональный подбор лекарственных средств для стартовой фармакотерапии больных ИБС в сочетании с АГ.
Предварительное определение фенотипа окисления для подбора средств стартовой терапии больных ИБС в сочетании с АГ целесообразно с экономических позиций для рационального использования бюджетных средств лечебными учреждениями.
В качестве средств дифференцированной патогенетической терапии сочетанной патологии у лиц с медленным фенотипом окислительного метаболизма показан кардиоселективный Р-адреноблокатор - метопро-лол; у быстрых и очень медленных «метаболизаторов» - ингибитор АПФ с внепеченочными путями элиминации - лизиноприл.
Апробация работы. Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), неделях науки ОГУ (Орел, 2006,2007), итоговой научной сессии КГМУ (Курск, 2006), конференциях молодых ученых КГМУ (Курск, 2006, 2007), региональной научно-практической конференции (с международным участием), посвященной 40-летию фармацевтического факультета КГМУ «Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и
9 практики» (Курск, 2006), заседании кафедры фармакологии и биологической химии медицинского института ОГУ (Орел, 2007), межкафедральной конференции кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии, фармакологии, инфекционных болезней, общей врачебной практики, внутренних болезней № 2, управления и экономики фармации, фармацевтической технологии Курского государственного медицинского университета (2007).
По материалам диссертации опубликовано 8 работ в центральной и местной печати, в том числе 1 в издании, рекомендуемом ВАК РФ. Из научных трудов, опубликованных в соавторстве, в диссертацию включены материалы, полученные лично автором.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 126 стр. машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), главы 3, посвященной описанию и анализу результатов собственных исследований, заключения (глава 4), практических рекомендаций и выводов. Работа иллюстрирована 26 рис. и 14 табл. Список литературы включает 189 источников; из них: 93 - отечественных и 96 - зарубежных авторов.
Клиническая фармакология ингибиторов АПФ
Многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями последних лет доказано, что чрезмерная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) играет важнейшую роль в патогенезе артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца [48, 101, 172]. Эффекты активации РААС в крови, органах, тканях обусловленые действием ангиотензина II на специфические рецепторы (АТГ рецепторы в первую очередь): - вазоконстрикция (в т.ч. коронароконстрикция); - повышение образования альдостерона; - гипокалиемия; - гипернатриемия; - повышение объема циркулирующей крови; - гипертрофия левого желудочка; - нарушения диастолической функции; - гипертрофия сосудистой стенки и др. [6, 8, 29, 95, 156].
Ключевым этапом активации РААС является образование ангиотензина II под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или иных химаз. Ингибиторы АПФ, взаимодействуя с цинком энзима, инактивируют последний. Таким образом уменьшается образование ангиотензина II и ослабляются эффекты, опосредованные данным пептидом. Торможение кини-назы II при воздействии ингибиторов АПФ приводит к накоплению брадики-нина (и других кининов), а следовательно, и к усилению эффектов активации калликреин-кининовой системы. Кроме того, описано увеличение высвобождения оксида азота, предсердного натрийуретического фактора, простацик-лина, снижение активности неиромедиаторных процессов в адренергических синапсах при действии лекарственных средств этого класса [12, 14, 28, 122].
При действии ингибиторов АПФ регистрируется гемодинамическая разгрузка сердца (снижается тонус как резистивных, так и емкостных сосудов), что сопровождается снижением конечно-дастолического давления в ле 14 вом желудочке и улучшением его кровоснабжения. Ингибиторы АПФ в некоторой мере и непосредственно (блокада образования ангиотензина II) увеличивают коронарный кровоток [152, 160, 173].
Одним из ключевых звеньев патогенеза артериальной гипертензии является гиперактивация РАС в крови и тканях. Общепризнанным считают представление о том, что циркулирующая РАС опосредует текущие эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки: - вазоконстирикция; - задержка натрия и воды; - повышение силы и частоты сокращений сердца; - увеличение внутриклубочового давления. Такие же структурно-функциональные нарушения как гипертрофия миокарда; нарушение диастолы; дисфункция эндотелия; гипертрофия сосудистой стенки; пролиферация мезангиальных клеток; развитие гломерулосклероза — следствие длительной активации тканевой РАС [97, 119, 178]. В реализации антигипертензивных эффектов ингибиторов АПФ участвует ряд механизмов, обусловленных снижением продукции ангиотензина II и альдостерона, с одной стороны, и повышением уровня брадикинина (а также других кининов) и простациклина, с другой стороны [62, 77, 108, 115, 119,120]: - уменьшение вазоконстрикции; - вазодилятация; - увеличение -диуреза и натрийуреза; - восстановление функции эндотелия резистивных сосудов; - снижение толщины стенок и увеличение просвета последних; - снижение тонуса емкостных сосудов; - снижение активности симпато-адреналовой системы; - уменьшение чувствительности барорецепторов. Другой основной областью использования данного класса лекарственных средств является патогенетическая терапия хронической недостаточ 15 ности кровообращения (ХНК) различных функциональных классов [1, 9, 52, 92]. При этом ингибиторы АПФ действуют в двух взаимосвязанных ключевых направлениях [62, 97, 115, 152, 160, 178]: - гемодинамическая разгрузка сердца; - уменьшение нарушений нейро-гуморальной регуляции сердечно-сосудистой системы определяемых их основными механизмами действия. Стратегическими целями терапии ХНК являются: - увеличение продолжительости жизни пациентов, и - улучшение качества их жизни [1, 9, 50, 59].
Из современного арсенала средств фармакотерапии ХНК, пожалуй, только использование по адекватной схеме ингибиторов АПФ (возможно, и блокаторов рецепторов ангиотензина II) позволяет в равной степени достичь названных целей [6, 7, 9, 59].
Ингибиторы АПФ существенно увеличивают продолжительность жизни больных с ХНК I-IV функциональных классов, значительно уменьшают потребность в госпитализации по поводу декомпенсации заболевания, что подтверждается результатами международных многоцентровых исследований. При лечении ингибиторами АПФ достоверно возрастает физическая выносливость пациентов, улучшаются показатели гемодинамики [6, 92, 169, 171].
Только ингибиторы АПФ сегодня являются средствами первого ряда в лечении ХНК, обусловленной систолической дисфункцией миокарда левого желудочка. Лишь для лекарственных средств этого класса доказана способность замедлять прогрессирование данной патологии, и достоверно улучшать долгосрочный прогноз [6, 36, 50, 154].
Возможность применения ингибиторов АПФ в качестве антианги-нальных средств широко обсуждается в литературе. Если ранее считали, что убедительных доказательств антиангинальной активности ингибиторов АПФ нет (в отсутствие сочетания ИБС с АГ), то сегодня доказана (исследование EUROPA) потенциальная полезность ингибиторов АПФ (периндоприл) у больных со стабильной стенокардией. Эти лекарственные препараты могут увеличивать коронарный кровоток за счет гемодинамической разгрузки сердца. К реализации полезных метаболических эффектов ингибиторов АПФ приводит и снижение АД, не сопровождающееся возникновением рефлекторной тахикардии. Кроме того, уменьшение интенсивности симпатических влияний на миокард, может уменьшать коронароконстрикцию [] в условиях гиперактивации как симпатоадреналовой, так и РААС, например, при стенокардии напряжения [127, 128, 155, 161].
Фармакоэкономика лечения заболеваний ССС
Стремительное развитие медицины, сопровождающееся появлением новых технологий профилактики и лечения заболеваний, оригинальных лекарственных средств, способствует повышению эффективности и безопасности лечения больных, снижению риска развития осложнений [21]. Новые технологии лечения и оригинальные лекарственные средства отличаются более высокой стоимостью нежели методы и препараты традиционные. В этой ситуации и пациент и общество должны иметь четкое представление об оправданности тех или иных расходов на лечение. Оценка результатов лечения должна базироваться на объективных экономических критериях [44, 45, 46, 68, 100]. Увеличение затрат на здравоохранение может оказаться недостаточно, либо вообще не эффективным, без анализа экономической оправданности и клинической эффективности того или иного медицинского вмешательства. Решению этой задачи и способствует проведение фармакоэкономических исследований [21, 47, 68, 141]. В Российской Федерации невозможно экстраполировать результаты зарубежных клинико-экономических исследований в силу существенных макроэкономических особенностей, различий в правовой базе, стандартах оказания медпомощи, низком уровне платежеспособности основной массы населения, недостаточном финансировании здравоохранения в целом [21, 68]. Весьма важной особенностью России является насыщение фармацевтического рынка воспроизведенными лекарственными препаратами. При всей сложности и многогранности данной проблемы основной вопрос можно свести к соотношению стоимости и эффективности [47, 66, 68]. В целом стоимость дженериков существенно ниже стоимости оригинальных лекарственных средств. Это позволяет обеспечить качественную и доступную по цене медицинскую помощь подавляющему большинству пациентов. Здесь ведущая роль принадлежит фактору эффективности: дженерик должен быть биоэквивалентен оригиналу. Но реальная клиническая практика зачастую опровергает утверждения производителей дженериков о терапевтической эквивалентности их препаратов оригинальному средству [21, 47].
Не менее важен субъктивизм в предпочтениях врачей и пациентов. Одни из позиций ложно понимаемой экономии назначают и принимают дешевые воспроизведенные лекарственные средства польза которых не доказана, другие - настроены на использование только оригинальных лекарств, часто не имеющих достоверных преимуществ перед более дешевыми джене-риками [68].
Следовательно, необходим научно-обоснованный подход в выборе препарата, базирующийся на результатах сравнительных клинических испытаний и основах доказательной медицины [23, 45, 89, 90].
Глобальный характер проблемы заболеваний сердечно-сосудистой системы продиктован их широкой распространенностью]. Как указывалось нами ранее (п. 1.1 настоящей главы), ведущая роль в формировании порочного круге кардиальной патологии принадлежит артериальной гипертензии. В России повышенное артериальное давление установлено примерно у 40% людей различных возрастных и социальных групп. Сердечно-сосудистые осложнения, инициированные АГ: инсульт, острый инфаркт миокарда, хроническая недостаточность кровообращения, ИБС, приводят к преждевременной инва-лидизации или смерти пациентов, а также наносят значительный экономический ущерб здравоохранению.
Несмотря на доказанную необходимость фармакотерапии АГ, общая эффективность лечения довольно низка. Это обусловлено мало или безсим-птомным течением АГ, затрудняющим диагностику и своевременное начало лечения, использованием устаревших и малоэффективных лекарственных средств и схем лечения, низкой приверженностью пациентов к назначенной терапии. Оказывает влияние и присутствие на современном фармацевтическом рынке значительного числа дженериков, обилие которых часто препятствует рациональному выбору средств фармакотерапии. Кроме того, в нашей стране существуют противоречия между необходимостью придерживаться современных стандартов ведения больных, и относительным дефицитом финансирования [34, 44, 45, 46, 68].
С учетом признанной ведущей роли ингибиторов АПФ и блокаторов Р-адренорецепторов в фармакотерапии кардиальной патологии проведено значительное количество международных и Российских исследований клинической эффективности и экономической приемлемости тех или иных лекарственных препаратов [54, 55, 88, 100, 141]. При этом нет единой точки зрения, единых рекомендаций по использованию тех или иных методов фар-макоэкономического анализа. Разными авторами используются различные методические подходы, как в части использования способов расчета, так и в выборе критериев эффективности лекарственных средств. Результаты клини-ко-экономических исследований достаточно субъективны и зависят от позиций исследователя.
Анализ стоимости антигипертензивной терапии в России с использованием регрессионно-факторного анализа степени снижения АД на 10 мм рт.ст. и дозы, обеспечивающей такое снижение, позволил заключить, что дешевле всего обходится лечение р-адреноблокаторами, за ними следуют антагонисты кальция и ингибиторы АПФ. Самыми дорогостоящими препаратами были а-адреноблокаторы и антагонисты рецепторов ангиотензина II, причем цена эквивалентной суточной дозы а-адреноблокатора кардуры была почти в 43 раза, а антагониста рецепторов ангиотензина II козаара — в 71 раз выше, чем р-адреноблокатора пропранолола [34].
Как известно, целью антигипертензивной терапии является снижение АД до целевого и его поддержание на достигнутом уровне. S. Ramsey и соавт. (1999) в сравнительном аспекте изучили эффективность фармакотерапии АГ препаратами основных групп: эналаприлом, амлодипином, ацебутололом и хлорталидоном. Было показано, что пациенты, получающие в виде монотерапии амлодипин, быстрее достигали целевого уровня АД. Наименьшие затраты отмечались при использовании хлорталидона ($641), в других случаях они были выше: при применении эналаприла, амлодипина — $946 и ацебутоло-ла — $920. В ряду затрат в этом исследовании учитывались стоимость препарата, мониторинга, коррекции побочных эффектов и осложнений, а также затраты на изменение (при необходимости) терапии. В 3 последних изучаемых группах большая часть общих затрат приходилась на долю затрат на приобретение лекарственного средства. Отмечено, что больше всего пациентов с достигнутым целевым АД наблюдалось в группе леченных амлодипином, однако затраты при его использовании были существенно выше, чем при применении диуретика хлорталидо-на.
При изучении годовой стоимости антигипертензивной монотерапии с использованием препаратов различных фармакологических групп было показано, что терапия диуретиками оказалась наименее затратной, более чем в 2 раза она повышалась при назначении антагонистов кальция и р-адреноблокаторов и более чем в 4 раза — при использовании инигибиторов АПФ[63, 68, 96].
Клиническая характеристика больных
В исследование были включены 92 больных отделения для инвалидов войны и участников боевых действий Орловской областной клинической больницы - 56 мужчин (71%) и 36 женщин (39%). Критерии включения в исследование: - наличие у больных ИБС П-Ш ФК в сочетании с АГ 2 ст., - возраст от 40 до 60 лет, - отсутствие противопоказаний для определения скорости окислительного метаболизма по эуфиллину Критерии исключения: - перенесенный инфаркт миокарда или инсульт, - ИБС IV ФК, - недостаточность кровообращения выше II ФК, - назначение индукторов либо ингибиторов микросомальных ферментов печени менее чем за 3 месяца до начала исследования; - курение, - злоупотребление алкоголем. Для лечения использовали метопролол ("Эгилок", «Эгис») по 25-50 мг 2 раза в сутки и лизиноприл ("Ирумед" «Белупа») 5-10 мг 1 раз в сутки. Дозы препаратов подбирали путем пошаговой титрации во время лечения в стационаре. Они не изменялись в течение следующих 2-х месяцев амбулаторного лечения. В каждой группе больные были разделены на 3 подгруппы в соответствии со скоростью окислительного метаболизма, определенной по препарату-маркеру - эуфиллину (рис. 5, 6): - быстрые (Ті/2 эуфиллина - менее 8 ч), - медленные (Туг эуфиллина - 8-13 ч), - очень медленные (Т]/2 эуфиллина - более 13 ч). Примечание: - анализы выполнены в лаборатории ООКБ, за что автор выражает глубокую признательность. По остальным критериям (пол, возраст, масса тела, длительность заболевания, лекарственный анамнез, наличие или отсутствие сопутствующей патологии) группы были сопоставимы.
Данные первичного обследования, характеризующие исходное состояние пациентов при их поступлении в стационар представлены в табл. 1. Из анализа данных, представленных в таблице 1, видно отсутствие достоверных различий в уровне каузального артериального давления, толерантности к физическим нагрузкам и частоте приступов ангинозных болей в группах пациентов, отобранных для исследования. Результаты стандартных клинико-лабораторных исследований также показали отсутствие статистически значимых отличий в клинических группах пациентов. Таблица 1. Характеристика состояния больных до начала исследования (М±т).
В рамках общего клинического обследования выполнено: - определение уровня артериального давления общепринятым методом, - регистрация ЭКГ в 12 стандартных отведениях, - общий анализ мочи и крови, - биохимический анализ крови (АЛТ, ACT, ЛДГ, холестерин, креати-нин, липопротеиды, триглицериды, глюкоза), - велоэргометрическое исследование. Об эффективности лечения судили по: - степени изменения АД, - быстроте наступления гипотензивного эффекта, - изменению частоты и длительности приступов ангинозных болей, - субъективной оценке изменений толерантности к физическим нагрузкам, - динамике показателей велоэргометрической пробы. Указанные параметры определяли у больных: - при поступлении в стационар, - по окончании курса лечения в стационаре, - через 2 месяца амбулаторного лечения после выписки из стационара. Достоверных различий в уровне артериального давления, толерантности к физическим нагрузкам, частоте развития приступов ангинозных болей, показателям ВЭМ в группах пациентов, отобранных для исследования не было.
Результаты стандартных клинико-лабораторных исследований также показали отсутствие статистически значимых отличий в клинических группах пациентов. 2.4 Статистическая обработка результатов и фармакоэкономический анализ Статистическую обработку данных, полученных в ходе исследования, проводили с использованием пакета статистических программ. Количественные показатели оценивали с помощью t-критерия Стьюдента для независимых и зависимых переменных. При распределении переменных, отличающемся от нормального, достоверность оценивали при помощи непараметрических методов. Достоверными считали различия при р 0.05.
Фармакоэкономический анализ проводили по общепринятой методике [68, 89, 90]. Для расчета экономических показателей использовали закупочные цены на ЛС у дистрибьюторов г. Орла (ОГУП «Орловский аптечный склад») и стоимость пребывания больных в стационаре (по данным ТФОМС).
Снижение артериального давления на 10% от начального (при лечения метопрололом) Установлено, что снижение САД на 10% в подгруппах пациентов с медленной скоростью окислительного метаболизма и очень медленных мета-болизаторов произошло практически одновременно (через 3,2±0,4 и 3,1±0,3 дня соответственно). Снижение ДАД в подгруппе медленных «окислителей» проходило параллельно со снижением САД. Так уменьшение данного параметра на 10% в указанной группе пациентов произошло через 3,4±0,4 дня от начала приема метопролола.
Несмотря на то, что не отмечено достоверной разницы между медленными и очень медленными «метаболизаторами» по скорости снижения ДАД на 10% и более от исходного, в ходе наблюдения за пациентами второй группы зарегистрирована отчетливая тенденция к более медленному снижению ДАД и достижению частичного гипотензивного эффекта. ДАД снизилось на 10% в среднем, через 3,6±0,2 суток монотерапии метопрололом в дозах 25-50 мг дважды в день в подгруппе пациентов с очень медленной скоростью окислительного метаболизма лекарственных средств, против 3,4±0,4 суток в подгруппе медленных «метаболизаторов».
У быстрых «окислителей» гипотензивное действие метопролола развивалось существенно медленнее, чем в группах лиц с медленной и очень медленной скоростью окислительного метаболизма, что полностью согласуется с существующими представлениями о клинической фармакологии липофиль-ных р-адреноблокаторов [82, 83, 129, 136, 137, 138]. САД и ДАД в этой группе пациентов снизились на 10% от первоначального уровня через 4,4±0,4 и 4,5±0,5 суток от начала лечения.
Через 2 недели стационарного лечения у всех лиц получавших мето-пролол было достигнуто существенное снижение АД (см. табл. 2), при этом в группах медленных и очень медленных «окислителей» значения САД и ДАД были оптимальными ( в соответствии с Российской классификацией) и составили 126,7±6,9/78,6±2,4 и 128.5±2,3/78,5±2,2 мм рт ст соответственно. У быстрых «окислителей» САД после 2-х недель лечения в больнице было высо 48 ким нормальным и составило 131,3±5,0 мм рт ст. Величина ДАД при этом была 83,2=Ы,9 мм рт ст.
Характеристика гипотензивного действия лизиноприла при фармакотерапии больных ИБС в сочетании с АГ с различным фенотипом окислительного метаболизма лекарственных средств
ИБС в сочетании с АГ с различным фенотипом окислительного метаболизма лекарственных средств Для оценки гипотензивной активности лизиноприла регистрировали как величины САД и ДАД, так и быстроту достижения частичного гипотензивного эффекта по снижению исходного артериального давления на 10%). Снижение артериального давления на 10% от начального (при лечении лизиноприлом) Как видно из данной диаграммы, время достижения частичного (снижение АД на 10% и более) гипотензивного эффекта в группе быстрых «окислителей» не отличалась существенно от величины данного параметра в группе пациентов с медленной скоростью окислительного метаболизма лекарственных средств. САД снизилось на 10% соответственно через 3,2±0,3 и 2,9±0,6 дня после поступления в стационар и начала приема лизиноприла в дозе 5-10 мг один раз в сутки. 10% снижение уровня ДАД в указанных группах было достигнуто через 3,0±0,4 и 3,1±0,5 суток соответственно.
Скорость снижения ДАД при применении лизиноприла у лиц с очень медленным фенотипом окислительного метаболизма лекарственных средств не отличалась достоверно от величины этого параметра в других группах пациентов, однако была несколько ниже. Частичный гипотензивный эффект (по скорости снижения ДАД) у очень медленных метаболизаторов достигался через 3,4±0,3 дня от начала приема лизиноприла по 5-10 мг 1 раз в сутки.
Ещё более медленно снижалось у больных этой группы САД. Скорость его снижения была существенно ниже, чем у быстрых и медленных «метаболизаторов». 10% снижение величины САД от уровня, зарегистрированного непосредственно перед началом лечения, произошло через 4,0±0,6 суток от начала приема лизиноприла.
У всех больных, получавших лизиноприл (5-10 мг 1 раз в сутки), через 2 недели лечения в стационаре был достигнут целевой уровень АД (табл. 4). Различий между группами пациентов в зависимости от скорости окислительного метаболизма лекарственных средств не установлено. Величина САД у быстрых, очень медленных и медленных «окислителей» составила в конце стационарного курса лечения 128,3±2,5; 128,8±4.3 и 130,3±3,5 мм рт ст соответственно. Таким образом, только в группе медленных «метаболизаторов» САД несколько превышало уровень оптимального, при отсутствии достоверных различий в сравнении с другими группами.
Аналогично изменениям САД происходило снижение ДАД. Достоверных различий между группами больных с различной скоростью окислительного метаболизма лекарственных средств (по препарату-маркеру - эуфилли-ну) также не было зарегистрировано. Через 2 недели его значения составили: быстрые «окислители» - 75,6±1,1 мм рт ст; очень медленные - 79,4±2,4 мм рт ст и медленные - 80,1 ±2,0 мм рт ст.
Кажущаяся меньшая эффективность лизиноприла в группе лиц с медленной скоростью окислительного метаболизма ксенобиотиков (при оценке абсолютных величин АД) определяется, вероятно тем, что в данной группе пациентов уровень АД до начала стационарного лечения был несколько выше, чем в двух остальных группах.
При оценке уровня АД через 2 месяца после выписки из стационара (при продолжении лечения ингибитором АПФ амбулаторно) у пациентов всех экспериментальных групп зарегистрированы практически одинаковые уровни САД и ДАД, не превышающие достоверно уровни, зарегистрированные к моменту завершения стационарного лечения. САД находилось в пределах от 135,0±5,0 мм рт ст в группе быстрых «метаболизаторов» до 136,9±4,0 мм рт ст у лиц с очень медленной скоростью окисления лекарств, т.е. было высоким нормальным.
ДАД быстрых «окислителей» через 2 месяца приема лизиноприла после завершения лечения в стационаре оставалось оптимальным (83,1±2,9 мм рт ст). В остальных группах уровень ДАД был высоким нормальным (86,8±3,3 мм рт ст у медленных и 86,9±4,1 мм рт ст у очень медленных «окислителей»), не отличаясь, впрочем, достоверно от величины данного параметра, зарегистрированного у быстрых «окислителей».
Равномерность снижения АД во всех клинических группах подвержде-на и при анализе изменений этого показателя в % .
Таким образом, в ходе исследования установлена выраженная антиги-пертензивная активность ингибитора АПФ лизиноприла у пациентов, страдающих ИБС в сочетании с АГ. Степень снижения САД и ДАД не зависела от скорости окислительной биотрансформации ксенобиотиков, что вполне объясняется особенностями фармакокинетики и фармакодинамики лизино-прила, имеющего преимущественно почечный путь элиминации.
В группе очень медленных «метаболизаторов» те же 3 пациента, которые отметили снижение переносимости физических нагрузок при ходьбе, предъявили жалобы на уменьшение ТФН к подъему по лестнице в среднем на 33% через 2 месяца после выписывания из больницы (лечение метопроло-лом продолжалось в течение этого времени). Прирост ТФН через 2 месяца в данной группе не был достоверным и составил 33%.
