Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Интенсивная и заместительная терапия полиорганной недостаточности, включающей острую печеночную и почечную недостаточность 17
1.1.Острая печеночная недостаточность 17
1.1.1. Печеночная энцефалопатия: патогенез, клиника, диагностика 22
1.1.2 Клиника, диагностика острой печеночной недостаточности 27
1.1.3 Интенсивная терапия острой печеночной недостаточности и энцефалопатии 32 1.2.Острая почечная недостаточность. Определение, этиология, классификация, клиника, диагностика, лечение 40
1.3.Гепаторенальный синдром: понятие, этиология, клиника 51
1.4 Шкалы оценки тяжести состояния пациентов с полиорганной недостаточностью 55
1.5 Альбумин. Влияние эффективной концентрации альбумина на тактику интенсивной и заместительной терапии полиорганной недостаточности при поражении печени 66
1.6. Гемостазиологические нарушения при поражениях печени и почек 69
1.7. Гемостазиологические изменения при проведении экстракорпоральных методов лечения 81 1.8 Современные представления о мембранных эфферентных методах; технология, показания к применению при печеночной и почечной недостаточности 84
Глава 2. Общая характеристика обследованных больных. Методы диагностики и лечения . 99
2.1 Клинико-лабораторные и функциональные методы исследования; использованные методы оценки тяжести состояния 99
2.2 Методы исследования и аппаратурное обеспечение 103
2.3 Использованные методы интенсивной и экстракорпоральной терапии 108
2.4 Анализ полученных результатов 112
Глава 3. Параметры гемостаза и маркеров эндотоксемии . 113
3.1 Предперфузионные параметры гомеостаза и маркеры эндотоксемии у больных с полиорганной недостаточностью при поражениях печени 113
3.2 Динамика основных параметров гомеостаза и маркеров эндотоксе-мии у исследованных больных при проведении экстракорпоральных методов лечения 123
Глава 4. Диагностическая и прогностическая значимость шкал АРАС- НЕ III, MODS, SOFA и CHILD-PUGH у больных с полиорганной недо статочностью при поражениях печени 131
Глава 5. Система гемостаза и динамика его параметров при использовании экстракорпоральных методов у больных при поражении печени 137
Глава 6. Диагностическое и прогностическое значение клинически значимых функций альбумина у исследуемых больных. Анализ меж системных взаимосвязей некоторых параметров гомеостаза с общей и эффективной концентрацией альбумина 145
Глава 7. Предикторы летальности у больных с острой печеночной не достаточностью 153
Глава 8. Технология получения липидсодержащей диализирующей жидкости и проведения липидного гемодиализа/ «он лайн» гемодиа-фильтрации
Глава 9. Интенсивная и заместительная терапия больных при поражениях печени с последующей разработкой рекомендаций для внедрения оптимальных методик в клиническую практику 180
Заключение 191
Выводы 198
Список сокращений 200
Список литературы 202
Список работ, опубликованные по теме диссертации 204
- Клиника, диагностика острой печеночной недостаточности
- Использованные методы интенсивной и экстракорпоральной терапии
- Динамика основных параметров гомеостаза и маркеров эндотоксе-мии у исследованных больных при проведении экстракорпоральных методов лечения
- Диагностическая и прогностическая значимость шкал АРАС- НЕ III, MODS, SOFA и CHILD-PUGH у больных с полиорганной недо статочностью при поражениях печени
Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время особое внимание уделяется диагностике, профилактике и лечению полиорганной недостаточности (ПОН), которая является «лидером» по летальности и инвалидизации больных [Lale-manW., 2010]. Смертность при ПОН вследствие острой печеночной недостаточности (ОПечН) достигает 40-90% [Laleman W., 2010; Хорошилов С.Е., Никулин А.В., 2011]. ОПечН наблюдается после токсического поражения ядами и ксенобиотиками, оперативных вмешательств, а также при гепатитах, травмах, шоках, окклюзии печёночных вен и артерий, неопластическом процессе, циррозах W.M. et al., 2012; Cholongitas E., 2012].
Нарушение синтеза альбумина [Panasiuk A. et al., 2004] и интенсивность расстройств коагуляции коррелируют со степенью поражения печени [Сlaudia V.M., 2007]. В результате наступает коагулопатия потребления с исходной гипокоагуляцией, клинически проявляющейся кровоточивостью, кровоизлияниями и массивными кровотечениями , , 2007], а всасывающиеся из кишечника продукты распада крови являются дополнительным фактором интоксикации [Shawcross D.L. et al., 2007]. Контроль параметров системы гемостаза - надежный способ определения функции печени, когда невозможна оценка психического статуса пациента [Lisman T., Porte R.J., 2010; W.M. et al., 2012]. Тяжесть состояния больных усугубляется анемией, развитием острой почечной недостаточности (ОПН) [Devarajan P., 2010].
Данные о влиянии экстракорпоральных методов на гемостатическую функцию печени скудны [Inoue A. et al., 2000; Shami V.M. et al., 2003; Bachli E.B. et al., 2007].
Степень разработанности темы
Применение оптимальной заместительной терапии, в т.ч. гемодиафильтра-ции (ГДФ), молекулярной адсорбционно-рециркуляционной системы (MAРС) - важнейший фактор выживаемости больных [Хорошилов С. Е. и со-
авт., 2006; Stange J., 2008; Rusu E.E. et al., 2009]. Данные научной литературы свидетельствуют о том, что экстракорпоральные методы лечения улучшают состояние пациентов, находящихся в коме, и снижают летальность по различным данным в 30-60% [Davenport A., 2000; Aladag M. et al., 2004; Laleman W., 2010; Хорошилов С.Е., Никулин А.В., 2011; Li L. et al., 2001]. Сочетание высокообъемной плазмофильтрации и ГДФ приводит к симптоматическому улучшению состояния больных с тяжелым вирусным гепатитом.
ОПечН сопровождается повреждением тканей в различной степени и патологическим воздействием на систему гемостаза [Schaefer В. et al., 2011], что приводит к разного рода коагулопатиям [Klinge l.R. et al., 2004; Stravitz R.T. et al., 2012]. Основной стратегией предупреждения развития осложнений со стороны системы гемостаза является раннее выявление пациентов с высоким риском его развития и последующая профилактика гемостазиологических нарушений [Денисов А.Ю. и соавт., 2007; Valla D.C., 2008]. По данным Pre-issner K.T. et al., (2000) при количестве тромбоцитов менее 50х109/л не следует проводить МАРС-терапию в связи с повышенным риском кровотечения. Изменение количества тромбоцитов чаще всего происходит вследствие их активации внутри системы экстракорпоральной циркуляции [Schetz M., 2001; Acharya S.K. et al., 2003], что сопровождается кровотечениями при ОПечН.
Существует достаточно большое количество прогностических шкал, применяющихся в различных отраслях медицины и, чаще всего, при поражениях печени используются шкалы АРАСНЕ III [Knaus W.A. et al., 1991], SAPS [Le Gall J. et al., 1993], SOFA [Vincent J.L., 1997], MODS [Marshall J.C. et al., 1995], Чайлд-Пью [Pugh R.N.H. et al., 1973]. Развитие комы представляет определенные трудности для дифференциальной диагностики [Costada S.R.T., Andrews P.J.D., 2007]. Хорошо себя зарекомендовала шкала АРАСНЕ III. Так Yu I.I. и Abola L. (2006) провели сравнительную характеристику систем Чайлд-Пью, APACHE III и MELD у пациентов с циррозом печени. Это исследование показало, что более эффективной для прогноза летальности является шкала АРАСНЕ III, но оно касалось пациентов с хроническим заболе-
ваниями печени. По данным Слободяник А.В. (2012) традиционные методы оценки функционального состояния печени, включая интегральные оценочные шкалы Child-Pugh и MELD позволяют достоверно установить наличие гепатодисфункции, но являются малоинформативными в прогнозировании послеоперационной печеночной недостаточности.
Обращает на себя внимание отсутствие четких, структурированных алгоритмов экстракорпоральных методов в комплексе с интенсивной терапией у пациентов с ПОН, включающей острое поражение печени. Учитывая разноречивость данных о диагностике, методах терапии у больных при поражениях печени, представляет большой интерес решение этих проблем для снижения летальности и инвалидизации пациентов.
Цель работы:
Улучшить результаты лечения больных с полиорганной недостаточностью при поражениях печени путем усовершенствования алгоритма диагностики, интенсивной и заместительной терапии, направленных на коррекцию важнейших констант гомеостаза и временное замещение полностью или частично утраченных функций органов и систем.
Задачи исследования:
-
Провести комплексную оценку основных параметров гомеостаза и маркеров эндотоксемии у больных с полиорганной недостаточностью при поражениях печени с использованием мембранных технологий.
-
Оценить эффективность различных методик заместительной терапии у пациентов с ПОН при поражениях печени.
3. Оценить диагностическую и прогностическую значимость шкал АРАСНЕ
III, MODS, SOFA и Child-Pugh у больных с полиорганной
недостаточностью при поражении печени.
4. Оценить систему гемостаза и гемостазиологическую динамику при
использовании экстракорпоральных методов у больных с полиорганной
недостаточностью при поражении печени.
-
Оценить диагностическое и прогностическое значение транспортной функции альбумина и проанализировать межсистемные взаимосвязи некоторых параметров гомеостаза, влияющих на делигандизацию альбумина у больных при поражении печени.
-
Определить предикторы летальности у больных с ПОН, включающей острую печеночную недостаточность.
-
Разработать технологию получения липидсодержащей диализирующей жидкости и методику её применения для липидного гемодиализа и гемодиафильтрации.
-
Усовершенствовать интенсивную и заместительную терапию больных при поражениях печени с последующей разработкой рекомендаций для внедрения оптимальных методик в клиническую практику.
Новизна результатов исследования
- проведена диагностическая и прогностическая оценка шкал APACHE III,
MODS, SOFA и Чайлд-Пью у больных с ПОН при поражениях печени с ис
пользованием мембранных технологий лечения;
изучены маркеры эндотоксемии и оценена система гемостаза при использовании экстракорпоральных методов лечения;
разработана технология получения липидсодержащей диализирующей жидкости (Патент РФ на изобретение №2425684, опубл. 16.02.2010), использование её при гемодиализе (Патент РФ на полезную модель №97922, опубл. 26.04.2010) и гемодиафильтрации в режиме «он лайн» (Патент РФ на полезную модель №106090, опубл. 21.01.2011);
выработан контроль эффективности гемодиафильтрации (Патент РФ на изобретение №2436095, опубл. 15.07.2010);
оценена диагностическая и прогностическая значимость сывороточного альбумина и факторов, влияющие на делигандизацию альбумина;
- изучена динамика и степень изменения функциональных и биохимических
показателей крови, определена их значимость в прогнозе развития, течения и
исходе заболевания;
- созданы диагностические алгоритмы прогноза развития, течения и исхода
заболевания у больных с ПОН при поражениях печени на этапах применения
интенсивной и заместительной терапии;
- определены предикторы летальности у больных при поражениях печени.
Теоретическая и практическая значимость исследования
Полученные факты позволяют осуществлять качественно новый подход к лечению больных с ПОН при поражениях печени. Разработаны, усовершенствованы и оптимизированы алгоритмы прогнозирования, дифференциальной диагностики, интенсивной и экстракорпоральной терапии расстройств гомеостаза. Сформулирован основной принцип применения МАРС-терапии и ГДФ как упреждающей гемостазиологической коррекции у пациентов при поражениях печени.
Снизилась частота тромботических и геморрагических осложнений при применении экстракорпоральной терапии, что позволило полностью восстановить или временно стабилизировать основные функции печени и понизить летальность с 45,5% до 16,7% у пациентов с ПОН, включающей острую печеночную недостаточность (ОПечН) и с 36,6% до 24,1% при ПОН, включающей острую печеночно-почечную недостаточность (ОППН).
Методология и методы исследования
Было произведено обследование 248 человек от 18 до 65 лет, находившихся на стационарном лечении в реанимационных отделениях г. Краснодара с 1999 по 2013 гг. Тяжесть состояния оценивали по шкалам: APACHE III (n=613), МОDS (n=355), SOFA (n=337) и Child-Pugh (n=276). По данным обследования получилось выделить две группы лиц.
Первую группу составили лица с ПОН, включающей ОПечН, вторую - с ПОН, включающей ОППН. В зависимости от экстракорпоральных методов выделены подгруппы (таблица 1).
Для выявления предикторов летальности со стороны системы гемостаза все пациенты, получавшие МАРС-терапию были разделены на две подгруппы. Подгруппу А составили выжившие, В подгруппу – умершие пациенты.
Таблица 1
Характеристика исследуемых больных по группам и подгруппам
*- архивные данные
Для сравнения эффективности МАРС-терапии (1.1. подгруппа) и ПС (1.3 подгруппа) ретроспективно произведен сравнительный анализ у выживших и умерших пациентов данных групп. Подгруппу 1.1А и 1.3 А составили 23 и 20 выживших пациента, 1.1Б и 1.3Б – умершие, 7 и 13, соответственно.
В таблице 2 отображено распределение исследуемых групп больных по нозологии. Среди всех обследуемых больных проводился мониторинг показателей гемодинамики (n=1860), показателей кислотно-основного равновесия (n=1816) и системы гемостаза (n=3408). Производилось наблюдение за биохимическими (n=4691) и гематологическими параметрами (n=5246). Использовалась венозная кровь, забранная перед экстракорпоральной терапией до введения антикоагулянта. Оценка пациентов по шкалам и обследование, в том числе и лабораторное, проводилось на нескольких этапах: до и после процедуры, на 1-е, 3-и и 5-е сутки после экстракорпоральной процедуры.
В зависимости от характера патологии, тяжести состояния, сопутствующих заболеваний и осложнений протоколы интенсивной терапии включали следующие направления: инфузионно-трансфузионная терапия подбиралась индивидуально; антибактериальная терапия назначалась имперически при поступлении больного, а затем по данным бактериальных посевов. Антисекреторная терапия проводилась на фоне установленного назогастрального зонда и дренирования желудочного содержимого. Производилась инотропная
поддержка (по показаниям), гепатотропная терапия, коррекция белкового обмена и системы гемостаза. Осуществлялась энергетическая поддержка с учетом антропометрических данных, биохимических и иммунологических показателей крови. Выполнялась экстракорпоральная терапия.
Таблица 2
Распределение исследуемых групп больных по нозологии
подгруппа
МАРС- использовались аппараты «Teraclin» и 4008 «Fresenius» (Германия), гемодиафильтр (MARS-flux), массообменник с катионообменной смолой (dia MAРС IE 250) и с углеродным сорбентом (diaMAРС АС 250). Для обеспечения on-line ГДФ во время проведения МАРС-терапии мы производили замену low-flux диализатора (diaFLUX) на высокопроницаемый, высокопоточный гемодиафильтр HdF100S «Фрезениус» (Германия). Использовался бикарбо-натный диализирующий раствор. Время процедуры – 10 часов, объем эксфу-зии и замещения - 35 мл/кг/час, скорость потока крови - 250-280 мл/мин, диализата – 500 мл/мин.
Плазмосорбция (ПС) - проводилась с использованием плазмофильтра Plas-maFlux PSu1S «Fresenius» (Германия) и угольного сорбента «Карбокол» (Украина). Процедура длилась 2-3 часа. Плазмофильтрация и сорбция осу-
ществлялась с использованием двух роликовых насосов. Скорость ролика до плазмофильтра составляла 100 мл/мин, второго ролика - 50 мл/мин. - on–line ГДФ - использовался массообменник HdF100S и аппарат 4008 «Fresenius» (Германия). Объем субституата - 35 мл/кг/час. Применялся бикарбонатный диализирующий раствор. Скорость потока крови - 250-300 мл/мин, диализата – 500 мл/мин, время процедуры – 5 часов.
По показаниям в комплексе интенсивной терапии среди исследуемых пациентов применялись и другие методы заместительной терапии - плазмо-фильтрация, гемодиализ, гемокарбоперфузия.
Статистическая обработка производилась с использованием программы Primer of Biostatistics Version 4.03 и Microsoft Exсel. Величины показателей приведены в виде медианы (Ме), 25-го и 75-го перцентилей (P25, P75). Достоверность различий осуществлялась с использованием непараметрических методов статистики [Гланц С., 1991]. Для прогнозирования риска летального исхода использовали методы логистической регрессии и ROC-анализа статистических пакетов MedCalc и SPSS 17.
Положения, выносимые на защиту
-
При поступлении в стационар у пациентов с поражениями печени диагностика и лечение должны проводиться с учетом этиологии, степени тяжести поражения всех органов и систем, сроков заболевания.
-
Пациентов, требующих лечения с применением экстракорпоральных методов, необходимо госпитализировать в специализированное отделение реанимации и интенсивной терапии в связи с возможным развитием фульминантного течения печеночной недостаточности.
-
Для оптимизации интенсивной терапии при острых поражениях печени: необходим обязательный тщательный контроль водно-электролитного гемостаза; для инфузии следует выбирать растворы и кровозаменители, обладающие минимальным влиянием на гемостаз, требуется снизить потребность в свежезамороженной плазме.
-
Необходимо проводить оценку тяжести состояния по органной шкале АРАСНЕ III и SOFA как при поступлении, так и ежедневно по шкале АРАСНЕ III при проведении интенсивной и заместительной терапии.
-
Экстракорпоральные методы позволяют осуществлять снижение уровня цитолиза, гипербилирубинемии. В связи с этим происходит не только стабилизация системного артериального давления, но и происходит снижение уровня энцефалопатии, степени делигандизации молекул альбумина (эффективная концентрация альбумина), что позволяет оперативно оценить качество лечения больных при поражениях печени.
-
В качестве прогностических факторов неблагоприятного исхода у больных с острой печеночной недостаточностью, следует рассматривать оценку по АРАСНЕ III 80 баллов, SOFA > 9 баллов, тромбоцитопению – менее 100 тыс., АЧТВ 50 сек., фибриноген 1,44 г/л, антитромбин III 50%, гипонатриемию 133 ммоль/л, гипоальбуминемию 30 г/л, выраженный цитолиз печеночных клеток (рост трансаминаз в 30 раз и более от верхней границы нормы).
-
Индивидуализация экстракорпорального метода в комплексе интенсивной терапией позволяет снизить летальность у больных с острой печеночной и печеночно-почечной недостаточностью.
Степень достоверности и апробация работы
Работа апробирована в ГБОУ ВПО КубМУ Минздрава России на заседании кафедры анестезиологии, реаниматологии и трансфузиологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов.
Основные положения работы были представлены для обсуждения на Международных: 2, 4 и 7 конференциях «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» (Москва, 2000, 2004, 2010); восьмом симпозиуме «Критические состояния: патогенез, диагностика, лечение» (Будва, 2010); симпозиуме «Новые направления в токсикологических исследованиях» (Украина, 2010); на всероссийских научно-методических: III, IV и VI
семинарах «Клиническая трансфузиология и гемостазиология с позиций доказательной медицины» (Краснодар, 2009, 2011); 5, 6 и 9 конференциях «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии» (Геленджик, 2008, 2009, 2012); на II и III съезде нефрологов Юга России «Актуальные проблемы региональной нефрологии» (Ростов-на-Дону, 2007, 2010); XIII всероссийской конференции «Жизнеобеспечение при критических состояниях» и первой всероссийской конференции молодых ученых «Инновации в анестезиологии-реаниматологии» (Москва, 2011); VIII Байкальском конгрессе «Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии» (Иркутск, 2011) и XII международном медицинском конгрессе ЕвроМедика (Ганновер, 2013).
По теме диссертации опубликовано 44 научные работы, в том числе из списка ВАК – 22 (из них 3 патента на изобретение и 2 на полезную модель).
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 251 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 9 глав с изложением и обсуждением полученных результатов, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 11 рисунками и 50 таблицами. Список литературы содержит 103 работы отечественных и 323 иностранных авторов.
Клиника, диагностика острой печеночной недостаточности
Важную роль для правильной дигностики и лечения играет правильный сбор анамнеза у пациента с ОПечН (был ли прием каких-либо медикаментов, трав, наркотиков, проводились ли изменения в диете в течение последнего года) (уровень доказательств –III) [Polson J., Lee W.M., 2005]. Диагноз ОПечН имеет ряд особенностей [Trotter J.F., 2009]: 1. отсутствие хронических заболеваний печени; 2. отмечается увеличение соотношения АсАТ/AлАТ, рост по МНО 1,5; 3. имеются любой степени психические изменения (энцефалопатия); 4. длительность заболевания менее 26 недель. Выделяют 5 синдромов при развитии печеночной недостаточности: 1. Синдром нарушенного питания – развитие тошноты, непереносимость жирной и белковой пищи, боли в животе, диспепсический синдром, вздутие, неустойчивый стул, похудание, слабость, изменения кожи (сухость, истончен-ность, складчатость), развитие неврита, появление анемии. 2. Синдром лихорадки сопровождается повышением температуры тела до 38 – 400С, наличием некрозов, поступлением токсичных продуктов в кровь, бактериемией (возможно поступление микроорганизмов из кишечника). 3. Синдром желтухи – это массивный некроз гепатоцитов, который часто сопровождается нарастанием билирубина. 4. Синдром нарушенной гемодинамики связан с накоплением гистамино-подобных и вазоактивных веществ, чтоприводит к диффузной вазодилятации и в качестве компенсаторного процесса увеличивается сердечный выброс, что характерно при сочетании гипотензии, обусловленной снижением периферического сопротивления, при более или менее значительном увеличении сердечного выброса. 5. Геморрагический синдром связан со снижением синтеза и увеличением потребления факторов свертывающей системы крови, что приводит к распро 28 страненным тромбозам и развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС). В 1972 г. R. Wilson и соавт. высказали мнение о близости функций почек и печени и ими была сформулирована гипотеза о средних молекулах, к которым относят полипептиды, олигосахара, полиамины, производные глюкуроно-вой кислоты и спиртов, которые определяются в крови и моче и меют молекулярную массу 500-5000 Дальтон. При развитии ОПечН необходимо в крови в срочном порядке определять концентрацию глюкозы, фосфора, магния и калия (уровень доказательств –III) [Polson J., Lee W.M., 2005]. Нарушения со стороны углеводного обмена приводят у гипогликемии, что встречается не часто. Существенная часть лактата образуется в печени, другая его часть поступает из органов желудочно-кишечного тракта. К метаболическому ацидозу приводит кислородное голодание тканей, что связано с нарушением микроциркуляции и, соответственно, отмечается увеличение количества лактата (более 7,2 ммоль/л), что ухудшает прогноз при ОПечН [Macquillan G.C. et al., 2005]. Концентрация холестерина в крови при ОПечН снижается. При холеста-тическом синдроме имеется индукция ферментных систем, продуцирующих холестерин и при развитии холестаза определение холестеринемия часто является ненадежным тестом, что также относится и к бета-липопротеидам. Поэтому использовать эти тесты не стоит для выявления фульминантной печеночной недостаточности. У пациентов с молниеносным течением ОПечН снижение уровня мочевины в крови наблюдается крайне редко, так как образование мочевины является одной из самых устойчивых печеночных функций. Значимая или нарастающая гипербилирубинемия, а, следовательно, и выраженная желтуха при молниеносном течении ОПечН являются правилом [Pra-kash R., Mullen K.D., 2010]. Гипербилирубинемия возникает за счет неконъюги-рованной его формы, и обнаружение значительногоего количества рассматривается как неблагоприятный прогноз. При остром вирусном гепатите с субмассивными некрозами печени часто наблюдается гипераммониемия. У коматозных больных в сыворотке крови содержание ряда аминокислот, в первую очередь, фенилаланина, триптофана, ме-тионита и тирозина значительно повышены. При быстро развивающейся ОПечН (ранняя форма молниеносного гепатита) у значительного количества пациентов наблюдается существенное повышение активности аминотрансфераз и других ферментов, свидетельствующих о цитолизе. Прогностически более неблагоприятно повышение активности АсАТ, по сравнению с АлАТ [Schilsky M.L. et al., 2009].
При болезни Вильсона отмечают низкий уровень щелочной фосфатазы при 4-х кратном увеличении билирубина, что является эффективным и быстрым способом дифдиагностики ОПечН [Korman J.D. et al., 2008]. Диагностические тесты для определения болезни Вильсона включают определение церулоплаз-мина, соотношение общий билирубин/ щелочная фосфотаза, меди в моче и сыворотке, колец Кайзер-Флешера и наличие меди в биоптате печени (уровень доказательств III) [Lee W.M. et al., 2012]. НЕLLP-синдром может привести к ОПечН [Ockner S.A. et al., 1990], встречается в последнем триместре беременности и является одной из значимых причин материнской смертности. Частота его в общей популяции беременных составляет 0,5-0,9%, а при тяжелой пре - и эклампсии он встречается до 20% случаев [Куликов А.В. и соавт., 2010].Лабораторные критерии НЕLLP-синдрома: микроангиопатическая гемолитическая анемия; общий билирубин более 1,2 мг/дл; уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) более 600 ед/л; АсАТ 70 ед/л; количество тромбоцитов ниже 100 тыс/мкл, что является специфическим и ранним критерием. Биопсия печени показана, если необходимо исключить терминальную стадию заболевания, определить вирусныеинфекции, поддающиеся специфическому лечению (герпес, аденовирус, гепатит В), или при подозрении на онкологический процесс (невозможность проведения трансплантации) (уровень доказательств – III) [Polson J., Lee W.M., 2005; Trotter J .F., 2009]; а также когда необходимо установить этиологию ОПечН для назначения правильной терапии (уровень доказательств – III), при подозрении на аутоиммунный гепа-тит(уровень доказательств – III) [PolsonJ., LeeW.M., 2005]. Выживаемость больных с ОПечН зависит от возраста больного, этиологии заболевания, степени повреждения печени, продолжительности заболевания и характера осложнений. Прогностические критерии ОПечН Королевского колледжа эффективны в прогнозировании летальности и для рассмотрения вопроса о проведении пересадки печени, но несостоятельны в прогнозе выживаемости [McPhail M.J. et al., 2010]. Плохими прогностическими признакками при передозировке парацетамолом являются: - pH артериальной крови 7,3; - протромбиновое время (ПВ) 100 секунд, МНО 6,5 у.е.; - сывороточный креатинин 3,4 мг/дл (300 мкмоль/л); - наличие IV степени ПЭ. При непарацетамоловой гепатотоксичности плохими прогностическими признаками являются: - ПВ 100 секунд (МНО 6,5 у.е.), независимо от степени ПЭ; или любые три из 5 перечисленных критериев [O Grady J.G. et al., 1989]: 1.возраст 10 или 40 лет; 2. ни-А ни-В гепатит, лекарственный гепатит (идиосинкразия); 3. желтуха более чем за 7 дней до появления ПЭ; 4. билирубин сыворотки 17,4 мг/дл (300 мкмоль/л); 5. ПВ 50 секунд.
Использованные методы интенсивной и экстракорпоральной терапии
В зависимости от тяжести состояния, характера патологии, осложнений и сопутствующих заболеваний протоколы интенсивной терапии больных включали следующие направления посиндромной метаболической коррекции и медикаментозного лечения.
Основными принципами лечения были: стабилизация системной и внут-рипочечной гемодинамики, коррекция объема циркулирующей крови, системы гемостаза, анемии, коррекция водно-электролитного и кислотно-основного состояния, осмотического, белкового гомеостазов, реологическая терапия, гепа-тотропная терапия, профилактика и лечение инфекций, препараты метаболического действия, коррекция иммунитета, диета и парентеральное питание. Все больные получали с учетом патологии «стандартную» интенсивную терапию [Костюченко А.Л. с соавт., 2000]. Инфузионно-трансфузионная терапия проводилась исходя из состояния больного: регуляторы электролитного и водного обмена (р-р Рингера, р-ры глюкозы 5-10 %, р-р Хартмана, р-р Стерофундин изотонический, реамберин, р-р калия хлорида 4 %). Определение объема инфузии: ограничение при оли-гоанурии, увеличение при полиурии и в стадии восстановления диуреза у пациентов с ОПН.
Антибактериальная терапия назначалась с учетом наиболее возможной Gr(-) микрофлоры (эмпирически) у больного при поступлении в отделение реанимации, затем с учетом полученных результатов бактериальных исследований сред организма (кровь, мокрота, моча и пр.). Выбор антибиотиков основывался на данных бактериологического посева при поступлении пациента и антибактериального мониторинга в отделении, не дожидаясь результатов посевов. Препаратами выбора были цефалоспорины III-IV поколения и ванкомицин (с профилактической целью), при необходимости подключались противовирусная и противогрибковая терапия (дифлюкан, зовиракс).
Антисекреторная терапия пациентам проводилась на фоне дренирования содержимого желудка путем установки назогастрального зонда. Для профилактики постгипоксических кровотечений из желудочно-кишечного тракта больным назначались блокаторы протонной помпы и антациды. Для снижения содержания аммиака и других токсических веществ белкового происхождения в кишечнике, а также с целью усиления перистальтики желудочно-кишечного тракта и ускоренного выведения из организма токсинов назначали раствор лактулозы (дюфалак) внутрь по 30 мл 3 раза в день. Согласно приказу №330 проводилась энергетическая поддержка. Оценка питательного состояния больных производилась по некоторым показателям, совокупность которых свидетельствовала о питательном статусе пациента и его нутритивной потребности: данные антропометрии (масса тела, рост, окружность плеча), показатели иммуной системы (лейкоциты крови, абсолютное число лимфоцитов) и биохимические данные (общий белок и сывороточный альбумин). Использовали сбалансированные аминокислотные растворы (Гепасол А, Аминоплазмаль-Гепа, Аминостерил-Гепа) По показанииям проводили инотропную поддержку: добутрекс 20 мл раствор д/инф. 250 мг 3,0-5,0 мкг/кг/мин; допамина гидрохлорид раствор д/инф. 4 % 5,0 мл 2,0-5,0 мкг/кг/мин. При развитии дыхательной недостаточности и прогрессировании ПЭ– проводилась интубация трахеи с последующим переводом больного на искусственную вентиляцию легких. При риске развития судорог или для седации предпочтение отдавалось пропофолу. Избегали высоких уровней положительного давления на выдохе, что могло негативно повлиять на внутричерепное давление и печеночный кровоток, увеличить внутригрудное давление и уменьшить венозный возврат. Коррекция системы агрегатного состояния крови (антикоагулянты, СЗП); разных фаз и стадий острого ДВС-синдрома; белкового обмена (20 % раствором альбумина). Профилактика и лечение геморрагического шока, коррекция массивной кровопотери (донорские эритроциты, свежезамороженная плазма, криопреци-питат, раствор альбумин 20 %, тромбоцитарная масса). Для коррекции анемии в комплексную терапию включали внутривенные препараты железа в комплексе с витамином В12. Коррекция газового состава крови (оксигенотерапия), при необходимости – искусственная вентиляция легких). Устранение отека легких (РЕЕР терапия, уменьшение белковой нагрузки, ультрафильтрация, салуретики, кортикостеро-иды) и применение различных вариантов респираторной поддержки. Лечение основного заболевания и, при необходимости, хирургические вмешательства. Пациентам с выраженным холестатическим синдромом включали холере-тические препараты (урсосан, урсофальк). В комплексное лечение включали экстракорпоральные методы лечения (ПС, ГДФ и МАРС-терапия). - МАРС-терапия – продолжительность процедуры составляла 10 часов, что является оптимальным [Ямпольский А.Ф.,2003]. Использовался аппарат для молекулярной адсорбционно-рециркуляционной системы «MAРС» «Teraclin» (Германия) («Альбуминовый диализ») и диализная машина для on-line ГДФ 4008 (Fresenius, Германия), расходные материалы: гемодиафильтр (MARS-flux), массообменник с катионообменной смолой (diaMAРС IE 250) и с углеродным сорбентом (diaMAРС АС 250). Все пациенты получали МАРС-терапию в совокупности с on-line гемодиафильтрацией. Для обеспечения е проведения мы производили замену МАРС low-flux диализатор (dia FLUX) на высокопоточный, высокопроницаемый гемодиафильтр HdF100S (Фрезениус, Германия). При проведении экстракорпорального лечения использовали бикарбонатный диализирующий раствор, объем эксфузии и замещения потерь жидкости составлял 35 мл/кг/час, скорость потока крови - 250-280 мл/мин, диализата – 500 мл/мин. - Плазмосорбция (ПС) – проводилась с использованием плазмофильтра Plas-maFlux PSu1S (Fresenius, Германия) и угольного сорбента «Карбокол» (Киев, Украина). Процедура плазмофильтрации и сорбции проводилась одномоментно с использованием двух роликовых насосов. Плазма, получаемая путем плазмо-фильтрации, подавалась на гемосорбент путем роликового насоса и затем сразу возвращалась в кровеносное русло больного. Продолжительность процедуры составляла 2-3 часа. Скорость ролика до плазмофильтра составляла 100 мл/мин, скорость второго ролика - 50 мл/мин. Замещения плазмой или альбумином во время процедур не производилось. - on-line ГДФ – проводилась по 5 часов с использованием массообменника HdF100S (Фрезениус, Германия) с полисульфоновой мембраной. Процедуры проводили на диализной машине для on-line ГДФ 4008 (Fresenius, Германия). Объем субституата составлял 35 мл/кг/час, скорость потока крови - 250-300 мл/мин, использовался бикарбонатный диализирующий раствор, скорость поток диализата – 500 мл/мин. По показаниям в комплексе терапии в группах исследуемых пациентов применялись и другие методы заместительной терапии – плазмофильтрация, гемофильтрация/гемодиализ, гемокарбоперфузия.
Динамика основных параметров гомеостаза и маркеров эндотоксе-мии у исследованных больных при проведении экстракорпоральных методов лечения
Одними из универсальных маркеров эндогенной интоксикации считают среднемолекулярные олигопептиды и накопление естественных продуктов обмена – креатинина, мочевины, билирубина. Динамика биохимических параметров у пациентов исследуемых групп при проведении заместительной терапии представлена в таблице 3.7.
Снижение основного маркера поражения печени – билирубина, было более существенным в подгруппах 1.1 и 2.1 (МАРС-терапия), тогда как у пациентов, получающих ГДФ и ПС, не отмечено изменений, либо наблюдался даже незначительный рост этого показателя (подгруппа 1.2 и 2.2) через сутки после процедуры, возможно за счет гемоконцентрации (таблица 3.9). Неконъюгиро-ванный билирубин не является высокотоксичным соединением, но его кинетика отражает накопление жирорастворимых токсических субстанций при поражениях печени и их элиминацию в различных сегментах альбуминового контура [Хорошилов С.Е. и соавт., 2006; 2011; Сhurchwell M.D. et al., 2009]
Полученные нами данные совпадают с результатами, опубликованными другими авторами, т.е. примерно 30%-ное снижение концентрации билирубина к концу процедуры МАРС, с последующим возвратом практически к исходным значениям к 2-3-им суткам [Awad S.S. et al., 1997]. В дальнейшем у пациентов после ГДФ и ПС также отмечено более достоверное снижение билирубина через 3-5 суток. В работе Хорошилова С.Е., Никулина А.В. (2011) показано, что у больных с ОПечН при преобладании конъюгированной фракции билирубина элиминация его достигается и диффузией, и сорбцией, поэтому МАРС-терапию у таких больных целесообразно проводить с высокими скоростями кровотока и альбумина в диализном контуре. Если приобладает неконъюгированная фракция билирубина, то ведущим механизмом элиминации является сорбционный, поэтому для максимального его удаления МАРС-терапию следует осуществлять с потоками крови, альбумина и диализирующего раствора, уменьшенными до 100/100/300 мл в минуту, соответственно. Тем не менее, в нашей работе показано, что соотношение данных показателей 200/200/500 тоже достаточно эффективно снижает уровень билирубина в крови.
Поддержание нормальной работы головного мозга и сердечно-сосудистой системы, снижение гипербилирубинемии относятся к тем функциям печени, на которые МАРС-терапия у значительной части больных оказывает положительную динамику и эффект процедуры отчетлив и стойкий. У больных с ОППН (2 группа) предперфузионные АсАТ и АлАТ были повышены менее значимо, чем у пациентов с ОПечН – выше верхней границы нормы в 10-15 раз (таблицы 3.9).
В подгруппе 1.3 достоверное снижение показателей цитолиза печени отмечено только к пятым суткам после ПС, но показатели АлАТ и АсАТ оставались значимо высокими, чем у пациентов других подгрупп. Даже у больных с глубокой ПЭ отмечалась позитивная динамика при проведении МАРС-терапии уже к концу процедуры или в первые сутки после лечения. При поведении ГДФ у пациентов 1.2 подгруппы отмечались менее значимые, хотя и достоверные изменения активности ферментов. Нормализация трансаминаз печени отмечалась только у пациентов, получавших лечение МАРС-терапией к пятым суткам АлАТ и АсАТ были в 2-3 раза выше нормы. При проведении ГДФ снижение цитолиза печеночных клеток происходило более медленно и совпадало с регрессом ПЭ. Как следует из рисунка 3.1, пациенты 1 группы без ОПН не имели высоких цифр маркеров уремии. Концентрации креатинина и мочевины в крови были в пределах нормы или отмечалось незначительное превышение верхней границы нормы. Пациенты 2 группы, имевшие острое поражение почек, отличались достоверно более высокими уровнями креатинина и мочевины, требовавшие применения диализных технологий и отмечено достоверное снижение уровня маркеров уремии как при проведении ГДФ, так и при МАРС-терапии. Более выраженное снижение креатинина и мочевины при проведении МАРС-терапии происходило, вероятно, за счет более длительного времени процедуры, а снижение веществ средне молекулярной массы осуществлялось не только за счет наличия второго гемодиафильтра в альбуминовом контуре, но и за счет высоких скоростных показателей. ВСММ удалялись более значимо при проведении МАРС-терапии (1.1. и 2.1 подгруппы), и менее существенно у пациентов 2.2 подгруппы.
Диагностическая и прогностическая значимость шкал АРАС- НЕ III, MODS, SOFA и CHILD-PUGH у больных с полиорганной недо статочностью при поражениях печени
Оценка состояния пациентов с ПОН, в том числе при поражениях печени, является важным в комплексе интенсивного наблюдения и лечения, а е результаты должны влиять на протоколы интенсивной терапии в каждом индивидуальном случае. Несмотря на более чем тридцатилетнюю историю существования интегральных систем с постоянно увеличивающимся их количеством, балльная оценка состояния пациентов с ПОН остается несовершенной. Печеночная кома - наиболее тяжелая стадия ПЭ, выражающаяся отсутствии ответа на все раздражители и в потере сознания, поэтому имеются трудности в оценке тяжести состояния больного с ПОН, имеющего острое поражение печени. Не отмечено различий между группами и подгруппами пациентов по шкале Чайлд-Пью (таблица 4.1). Данная шкала, по нашему мнению, не может применяться для пациентов с острым поражением печени. Очевидно, это связано с тем, что при подсчете баллов определяются параметры, отражающие функцию печени, но не учитываются показатели, регистрирующие функцию почек, сердечно-сосудистой, дыхательной и других жизненно-важных систем организма. Кроме того, по данной шкале сложно контролировать ежедневную динамику состояния больного, например, уровень общего билирубина хоть 100 мкмоль/л, хоть 200 мкмоль/л не влияет на общее количество баллов. Достоверные различия отмечены между группами пациентов по интегральным системам MODS и SOFA. Как следует из таблицы 4.1, пациенты обеих групп имели довольный высокий балл по шкале SOFA и АРАСНЕ III. Группа пациентов с ОПечН имела достоверно более низкие показатели АРАСНЕ III, SOFA и MODS по сравнению со второй группой, что обусловлено наличием не только печеночной, но и почечной недостаточности и, соответственно, более высоким уровнем маркеров уремии (мочевины и креатинина), выраженной гипербилирубинемией. Индекс АРАСНЕ III не только отражает тяжесть состояния на момент исследования, но и является величиной, отражающей динамику состояния пациента и изменяемой во времени. Установлено, что рассчитанный для каждого пациента индекс системы интегральной оценки по шкале АРАСНЕ III значительно объективнее характеризует нарушения гомеостаза при ОПечН, чем другие, использованные нами шкалы. Система гемостаза является частью гомеостаза организма, поэтому ее дисфункция / недостаточность влияет на тяжесть состояния больного и параметры системы применяются в различных прогностических интегральных шкалах (APACHE II и III, MODS, SOFA и др.). В общей популяции больных не выяв лено достоверных корреляционных взаимосвязей между значениями различных параметров гемостаза и величиной балла тяжести состояния пациента по шкале APACHE III. Это обусловлено тем, что для той или иной патологии характерна определенная степень выраженности и динамика гемостазиологических нарушений: иногда расстройства гемостаза присутствуют сразу, даже у лиц, имеющих невысокий балл по шкале. При других заболеваниях - они присоединяются, когда наступает декомпенсация состояния, что отображается высоким баллом тяжести. Следует обратить внимание на положительную динамику в состоянии всех исследуемых пациентов, выраженную в баллах по системе APACHE III при проведении заместительных методов лечения, тогда как по шкалам SOFA, MODS, Чайлд-Пью таких изменений нами не отмечено. Снижение балльной оценки по АРАСНЕ III происходит у пациентов всех подгрупп, но более существенное отмечается у пациентов 1.1 и 2.1 подгрупп, где проводилась МАРС-терапия. Менее значимые изменения данного показателя в остальных подгруппах пациентов связаны с меньшей коррекцией параметров кислотно-основного показателей незначительным снижением концентра ций маркеров уремии и билирубина. Необходимо отметить, что только у пациентов 1.1. подгруппы к 7 суткам балльная оценка по интегральной шкале АРАСНЕ III приближалась к норме. Взаимосвязь между частотой нарушений различных параметров гемостаза параметров и тяжестью состояния больных по системе APACHE III была изучена на примере пациентов с ПОН, имеющих поражение печени. При наличии печеночной недостаточности нарушения гемостаза являются характерными и во многом определяют тяжесть состояния больного. Изучена частота встречаемости наиболее типичных гемостазиологических изменений: повышения уровня АЧТВ, ПТВ, РФМК и тромбоцитопении. Оценивалась корреляционная взаимосвязь частоты указанных нарушений с суммой баллов по интегральной системе APACHE III (ранговая корреляция Спирмена) (рисунок 4.2.).
Выявлена корреляционная связь между частотой выявления тромбоцито-пении, снижения AT-III, повышения ПТВ и АЧТВ и баллом тяжести состояния пациента по APACHE III. Это согласуется с литературными данными, указывающими, что количество тромбоцитов – наиболее точный показатель гемостаза, определяющий прогноз выживаемости пациента. На основании этих данных оценка количества тромбоцитов включена в различные оценочные шкалы тяжести состояния пациента (например, в шкалу SOFA; но в APACHE III не используется). Таким образом, существующие шкалы оценки тяжести состояния при развитии острой печеночной недостаточности/дисфункции в структуре ПОН не дают полноценной картины течения заболевания и дальнейший прогноз. В работе Yu I.I., Abola L. (2006), проведена сравнительная характеристика систем Чайлд-Пью, APACHE III и MELD у пациентов с циррозом печени и показано, что более эффективной и прогнозируемой по летальности является система АРАСНЕ III. В настоящее время системы оценки тяжести состояния, прогноза и оценки ПОН у больных при поражениях печени остаются несовершенными. Cистема Чайлд-Пью является несовершенной в оценке больных с острым поражением печени, а балльная оценка тяжести состояния по шкале АРАСНЕ III – более объективной и соответствующей клинической картине и позволяет более точно оценить тяжесть состояния больного как с ОППН, так и с ОПечН. Большим недостатком интегральных систем является отсутствие отражения в них эффекта лечения [Yu I.I., Abola L., 2006], так как глобальная цель интенсивной терапии состоит в поддержании нормальных физиологических параметров пациента. Данный контингент больных имеет значимо высокий исходный риск геморрагических и тромботических осложнений, поэтому существует целесообразность разработки алгоритма гемостазиологического обследования больных как до, так и в постперфузионном периоде с целью проведения, в случае необходимости, соответствующей коррекции. Характер гемостазиологических нарушений при проведении экстракорпоральной терапии зачастую нельзя предугадать, поэтому применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз, должно осуществляться только на фоне контроля его состояния и это должно быть неотъемлемой частью лечения данной категории больных.
