Содержание к диссертации
Введение
1. Нозокомиальная инфекция: определение 14
Актуальность проблемы нозокомиальных инфекций 16
Патогенез нозокомиальных инфекций 18
2. Нозокомиальные инфекции в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) 21
Локализация нозокомиальных инфекций в ОРИТ 28
Возбудители нозокомиальных инфекций в ОРИТ 28
3. К. pneumoniae как возбудитель нозокомиальных инфекций в ОРИТ 31
Факторы вирулентности клебсиелл 33
Проблемы резистентности нозокомиальных К. pneumoniae 35
Собственные исследования 40
4. Объем и методы исследования 40
Пациенты 40
Клинический материал 40
Штаммы 40
Общие аспекты определения фармакодинамических параметров антибиотиков 41
Приготовление агара 42
Приготовление инокулюма 42
Инокуляция чашек 43
Инкубация чашек 43
Определение значений МПК 43
Интерпретация результатов определения чувствительности 44
Контроль качества при определении чувствительности 45
Выявление (3-лактамаз расширенного спектра 46
Обработка данных и статистический анализ 47
5. Результаты и обсуждение 48
Пациенты 48
Локализация инфекций, вызванных К. pneumoniae 52
Клинический материал 53
Общие результаты определения фармакодинамических параметров антибиотиков в отношении нозокомиальных К. pneumoniae 54
Распространенность продукции БЛРС нозокомиальными штаммами К. pneumoniae 62
Фармакодинамические параметры антибиотиков в отношении штаммов К. pneumoniae, продуцирующих БЛРС 64
Фармакодинамические параметры антибиотиков в отношении штаммов К. pneumoniae, не являющихся продуцентами БЛРС 68
Данные по отдельным центрам 85
Областная детская клиническая больница, Иркутск 85
Общая характеристика 85
Фармакодинамические параметры антибиотиков 85
Выработка (3-лактамаз расширенного спектра 87
Республиканская детская клинической больнице, Казань 88
Общая характеристика 88
Фармакодинамические параметры антибиотиков 88
Выработка (3-лактамаз расширенного спектра 90
Городская клиническая больница №2, г. Краснодар 91
Общая характеристика 91
Фармакодинамические параметры антибиотиков 92
Выработка [3-лактамаз расширенного спектра 93
Клиническая больница скорой медицинской помощи, Красноярск 94
Общая характеристика 94
Фармакодинамические параметры антибиотиков 94
Выработка [3-лактамаз расширенного спектра 97
НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, Москва 98
Общая характеристика 98
Фармакодинамические параметры антибиотиков 98
Выработка [3-лактамаз расширенного спектра 100
Городская клиническая больница № 15, Москва 101
Общая характеристика 101
Фармакодинамические параметры антибиотиков 101
Выработка [3-лактамаз расширенного спектра 103
Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева, Москва 104
Общая характеристика 104
Фармакодинамические параметры антибиотиков 104
Выработка Р-лактамаз расширенного спектра 106
Областная клиническая больница, Новосибирск 107
Общая характеристика 107
Фармакодинамические параметры антибиотиков 107
Выработка (3-лактамаз расширенного спектра 109
Областная клиническая больница, Омск 110
Общая характеристика 110
Фармакодинамические параметры антибиотиков 110
Выработка [3-лактамаз расширенного спектра 112
Клиника военно-полевой хирургии Военно-медицинской академии, Санкт-Петербург 113
Общая характеристика 113
Фармакодинамические параметры антибиотиков 113
Выработка (3-лактамаз расширенного спектра 115
Областная клиническая больница, Смоленск 116
Общая характеристика 116
Фармакодинамические параметры антибиотиков 116
Выработка (3-лактамаз расширенного спектра 118
Республиканская больница, Якутск 119
Общая характеристика 119
Фармакодинамические параметры антибиотиков 119
Выработка (3-лактамаз расширенного спектра 121
Распространенность БЛРС-продуцирующих К. pneumoniae в ОРИТ России 122
Фармакодинамическая активность цефоперазона/сульбактама, амикацина, ципрофлоксацина, левофлоксацина в отношении БЛРС- продуцирующих К. pneumoniae в различных ОРИТ 124
Цефоперазон/сульбактам 124
Амикацин 124
Ципрофлоксацин 125
Левофлоксацин 126
Заключение 128
Выводы 132
- Патогенез нозокомиальных инфекций
- Собственные исследования
- Данные по отдельным центрам
- Фармакодинамические параметры антибиотиков
Введение к работе
Нозокомиальные инфекции остаются наиболее частым типом осложнений, развивающихся у госпитализированных пациентов [75]. . Пациенты, находящиеся на стационарном лечении, подвержены риску развития нозокомиальных инфекций в 4-15% случаев в результате колонизации госпитальной микрофлорой [140]. Нозокомиальные инфекции ухудшают прогноз, увеличивают длительность госпитализации и стоимость лечения, снижают эффективность антибактериальной терапии, способствуют распространению в стационаре резистентных штаммов.
Основную группу риска по развитию нозокомиальных инфекций составляют пациенты отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ): в ОРИТ развивается от 20 [148, 157] до 45% всех нозокомиальных инфекций стационара [64].
Несмотря на наблюдающееся в последние десятилетия возрастание роли грамположительных возбудителей и грибов в этиологии нозокомиальных инфекций, до 50% нозокомиальных инфекций в ОРИТ вызываются грамотрицательными возбудителями [146]. K.pneiimoniae является одним из ведущих возбудителей нозокомиальных инфекций, вызывая от 2 до 20% всех нозокомиальных инфекций [131]. В структуре нозокомиальных инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, частота выделения K.pneiimoniae составляет 14-15% [29, 121]. Возрастающая резистентность К. pneumoniae к антибиотикам представляет собой наиболее серьезную проблему антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций, вызванных данным возбудителем. Одним из основных клинически значимым механизмом антимикробной резистентности К. pneumoniae является выработка р-лактамаз расширенного спектра.
Для рационального использования антибактериальных препаратов при нозокомиальных инфекциях, вызванных К. pneumoniae, у пациентов, находящихся на стационарном лечении, необходимы национальные и локальные данные о фармакодинамических параметрах антибиотиков в отношении данного возбудителя. Проведение комплексного исследования в различных регионах России, направленного на определение места К. pneumoniae в структуре грамотрицательных нозокомиальных возбудителей, получение современных данных о фармакодинамических параметрах антибиотиков в отношении нозокомиальных клебсиелл, позволит разработать подходы для оптимизации использования антибактериальных препаратов при терапии нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обосновать рациональный выбор антибактериальных препаратов для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae, в стационарах России, с учетом данных о фармакодинамических характеристиках антибиотиков.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Обследовать пациентов с нозокомиальными инфекциями, вызванными грамотрицательными возбудителями, в ОРИТ стационаров различных регионов России для выявления распространенности нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae.
2. Получить данные по фармакодинамической активности антибиотиков в отношении нозокомиальных К. pneumoniae.
3. Определить распространенность продуцентов (3-лактамаз расширенного спектра среди нозокомиальных штаммов К. pneumoniae.
4. Определить фармакодинамические параметры антибиотиков в отношении К. pneumoniae, продуцирующих Р-лактамазы расширенного спектра.
5. Разработать рекомендации по выбору антибиотиков для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae на основании полученных данных по фармакодинамической активности антибиотиков и распространенности продуцентов Р-лактамаз расширенного спектра.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые проведено исследование антимикробной резистентности нозокомиальных штаммов К. pneumoniae, выделенных в ОРИТ 29 стационаров различных регионов России.
Получены данные о фармакодинамических параметрах 21 антибиотика в отношении нозокомиальных штаммов К. pneumoniae.
Получены данные о распространенности штаммов, продуцирующих (3 лактамазы расширенного спектра, среди нозокомиальных штаммов К. pneumoniae.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ
На основании изучения фармакодинамических параметров выявлены наиболее активные антибиотики для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae, в ОРИТ стационаров России.
С учетом полученных данных о распространенности К. pneumoniae, продуцирующих Р-лактамазы расширенного спектра, выявлена необходимость обязательного тестирования всех нозокомиальных штаммов К. pneumoniae на предмет продукции р-лактамаз расширенного спектра.
Разработаны предложения по оптимизации выбора антибиотиков для терапии инфекций, вызванных К. pneumoniae, в ОРИТ стационаров России.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
К. pneumoniae является одним из основных грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ стационаров России. 2. Штаммы К. pneumoniae, вызывающие нозокомиальные инфекции в ОРИТ стационаров России, характеризуются высоким уровнем резистентности к цефалоспоринам III-IV поколений, ингибиторозащищенным пенициллинам, аминогликозидам, фторхинолонам, ко-тримоксазолу.
3. Для нозокомиальных штаммов К. pneumoniae, выделенных в ОРИТ, характерна высокая распространенность продукции р-лактамаз расширенного спектра.
4. Карбапенемы являются максимально активными в отношении нозокомиальных К. pneumoniae.
5. Выявлены отличия фармакодинамических параметров антибиотиков в отношении нозокомиальных К. pneumoniae в ОРИТ различных стационаров России.
6. Выбор антибиотиков для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae, необходимо осуществлять на основании локальных данных о фармакодинамических параметров антибиотиков и распространенности штаммов, продуцирующих Р-лактамаз расширенного спектра.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ
Практические рекомендации, разработанные в диссертации, используются в работе СОКБ и микробиологической лаборатории НИИ антимикробной химиотерапии, г. Смоленск. Основные положения работы излагаются на лекциях и семинарах при проведении занятий со студентами, интернами и врачами на кафедре клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии, на конференциях и семинарах Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ). АПРОБАЦИЯ
Результаты исследования представлены на XIV Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (Прага, 2004 г.), на XII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2005 г.), конференции молодых ученых СГМА (Смоленск, 2005 г.), VII Международной конференции MAKMAX/ESCMID (Москва, 2005), XIII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2006 г.), VII Европейском конгрессе по химиотерапии и инфекциям (Флоренция, 2005), 45 Междисциплинарной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии (Вашингтон, 2005), 16 Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням (Ницца, 2006 г.), совместном заседании кафедр клинической фармакологии, фармакологии, микробиологии, терапии ФПК и ППС, урологии, эндокринологии, факультетской хирургии и НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии (2006 г.).
Патогенез нозокомиальных инфекций
В развитии нозокомиальных инфекций ведущую роль играют два основных патофизиологических процесса - нарушение иммунного статуса пациентов и колонизация патогенными/потенциально патогенными микроорганизмами. Несмотря на то, что оба эти процесса могут возникать независимо, для развития нозокомиальной инфекции необходимо наличие обоих факторов в той или иной степени выраженности [116]. Бактериальная колонизация напрямую связана с длительностью пребывания пациентов в стационаре и особенно часто встречается у тяжелых пациентов по различным причинам, в том числе из-за снижения местного иммунитета, наличия инвазивных устройств, которые формируют очаг колонизации, а также назначение зачастую длительных и повторных курсов антибактериальной терапии. Антибактериальная терапия может усиливать селективное действие на нормальную флору пациента, что может выражаться в получении преимуществ резистентными микроорганизмами, приводя к так называемой эндогенной колонизации. Направление этого селективного давления будет зависеть не только от доз используемых антибиотиков, но и непосредственно от того, какие антибиотики используются. Экзогенная колонизация возникает при непосредственном контакте, капельным или воздушно-капельным путем. Непосредственный контакт включает руки медицинских работников или посетителей, а также контаминированные медицинское оборудовании и инфузионные растворы [84, 139]. Наиболее распространенными резервуарами нозокомиальной колонизации являются ротоглотка, ЖКТ, мочевыводящие пути, где очень часто наблюдается колонизация Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Pseudomonas spp. Ключевым фактором, обеспечивающим микроорганизмам возможность колонизации, является способность к адгезии к тканям человека. В связи с этим, основные предрасполагающие факторы развития НИ связаны либо с возрастающим риском колонизации или со снижением защитных сил организма, и могут быть подразделены на 4 группы: обусловленные сопутствующими заболеваниями, острым состоянием, связанные с проведением инвазивных процедур, обусловленные проводимой терапией (табл. 1). Острота проблемы нозокомиальных инфекций - следствие многочисленных взаимообусловленных факторов. Результатами научного и технического прогресса является возрастание рисков развития инфекций в связи с увеличением частоты использования инвазивных устройств, усложнением характера оказываемой пациентам помощи, увеличением использования иммуносупрессивной терапии, трансплантации органов.
Поэтому, по мнению ряда авторов, нозокомиальные инфекции являются своеобразной неизбежной «расплатой» за более «агрессивное» лечение, использование высоких медицинских технологий, инвазивных устройств [68]. Перечисленные факторы более характерны для пациентов ОРИТ стационаров, где проблема нозокомиальных инфекций стоит наиболее остро. Так, нарушение иммунного статуса достаточно распространенное явление у пациентов ОРИТ, в основном из-за тяжелой сопутствующей патологии. Иммуносупрессия, в первую очередь связанная с выделением ИЛ-10 и других противовоспалительных медиаторов, таких как ИЛ-1-рецептор, антагонист и рецепторы фактора некроза опухоли - вызывают состояние порой обозначаемое как состояние «иммунного паралича» [63], которое повышает риск развития инфекционных осложнений [22]. Назначение иммуносупрессивных препаратов, часто проводимое в ОРИТ, может усугублять это состояние, делая таких пациентов группой высокого риска по развитию нозокомиальных инфекций [34, 128, 142]. В число факторов иммунной защиты входят и местные факторы: кашлевой рефлекс, мукоцилиарный клиренс -играют важную роль в предотвращении развития инфекций дыхательных путей. При эндотрахеальной интубации значимость местных факторов уменьшается, что приводит к развитию инфекций дыхательных путей у пациентов, находящихся на ИВЛ. Глава 2. Нозокомиальные инфекции в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) С 80-х гг. прошлого столетия специалисты в области инфекционного контроля стали признавать, что у пациентов ОРИТ нозокомиальные инфекции развиваются чаще, чем у пациентов других отделений, так, риск развития нозокомиальных инфекций у пациентов ОРИТ в 5-10 раз выше, по сравнению с пациентами других отделений [40, 43, 50, 64, 161]. По данным различных исследований, в ОРИТ развивается от 20 [44, 148, 157] до 45% всех нозокомиальных инфекций стационара [64]. В многоцентровом международном исследовании, проводившемся в 28 ОРИТ в течение 12 месяцев было показано, что у пациентов, находившихся в ОРИТ более 24 часов у 18,9% пациентов развивались нозокомиальные инфекции [131]. Причиной высокого риска развития нозокомиальных инфекций в ОРИТ являются три основных фактора: непосредственно тяжелые сопутствующие заболевания/состояния, требующие проведения интенсивной терапии, проведение инвазивных манипуляций и наличие инвазивных устройств (искусственная вентиляция легких, сосудистые и мочевые катетеры), высокая концентрация медицинского персонала и тесный многократный контакт медицинских работников с пациентами - пациенты ОРИТ нуждаются в более интенсивном и квалифицированном уходе, чем пациенты других отделений, что обусловливает более частый и более тесный контакт медицинского персонала с пациентами.
Также пациенты ОРИТ подвержены более высокому риску контакта с контаминированным медицинским оборудованием [157]. Частота развития нозокомиальных инфекций зависит от типа ОРИТ, вида исследуемого стационара, а также особенностей пациентов. Приводимые в литературе данные о распространенности НИ значительно варьируют, что зависит от типа стационара (стационары для лечения взрослых пациентов, детские стационары) или ОРИТ (терапевтическое, хирургическое, кардиохирургическое), характеристик пациентов (иммунный статус, сопутствующие заболевания), используемых определений случая нозокомиальных инфекций. В табл. 2 представлены обобщенные данные по частоте развития нозокомиальных инфекций в ОРИТ различных типов. Одна из самых крупных баз данных по нозокомиальным инфекциям была сформирована по результатам исследовании EPIC (European Prevalence of Infection in Intensive Care Study), которое являлось одномоментым эпидемиологическим исследованием и включало 10038 пациентов в 1417 ОРИТ Западной Европы [157]. Среди этих пациентов инфекции были зарегистрированы у 4501 пациента, из которых у 2064 (21%) инфекции развились в ОРИТ. Наряду с этим была выявлена взаимосвязь между частотой развития нозокомиальных инфекций и летальностью: так, в Португалии и Греции были зарегистрированы самые высокие уровни развития нозокомиальных инфекций, по сравнению со странами Скандинавии и Швейцарией. Объяснением выявленных различий могут быть различные причины, в частности, в странах Южной Европы ОРИТ обычно рассчитаны на меньшее количество пациентов, что приводит к тому, что в этих отделениях получают лечение более тяжелые пациенты, чем в других странах [158]. В других исследованиях [57, 78, 102, 116, 135] сообщается о частоте развития нозокомиальных инфекций от 9 до 37%, что в большей степени зависело от характеристик исследуемых популяций и определений. Различия в эпидемиологическом надзоре за нозокомиальными инфекциями также могут влиять на показатели частоты нозокомиальных инфекций [74]. Например, исследование эпидемиологии нозокомиальных инфекций во Франции показало, что рутинное бактериологическое исследование центральных венозных катетеров проводилось только в 55% случаев, бактериологическое исследование мочи при поступлении пациентов в стационар - в 30% случаев, забор материала с использованием защищенных щеток для диагностики нозокомиальной пневмонии осуществлялся только в 30%о случаев [116]. Нозокомиальные инфекции являются одной из основных причин непосредственной и добавочной (атрибутивной) летальности у пациентов с тяжелыми травмами, глубокими ожогами, являются наиболее частой причиной развития полиорганной недостаточности. Обобщенные данные по влиянию нозокомиальных инфекций на клинический исход у пациентов ОРИТ, представлены в табл. 3.
Собственные исследования
В исследование включались пациенты с клинически и лабораторно подтверждёнными нозокомиальными инфекциями различной локализации (инфекциями дыхательных путей, кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, кровотока, интраабдоминальными инфекциями и др.), находящиеся на стационарном лечении в ОРИТ лечебных учреждениях городов России. Клинический материал Клинический материал у пациентов отбирали при наличии клинически и лабораторно подтвержденного инфекционного процесса. От одного пациента в исследование включалось не более одного штамма К. pneumoniae. Получение клинического материала производили в соответствии с рекомендациями международных руководств, адаптированных для местных условий. Доставка материала в лабораторию в большинстве случаев осуществлялась не позднее 2 ч после его забора. При невозможности немедленной транспортировки, клинический материал помещали на специальные транспортные среды, и, при первой возможности, доставляли в лабораторию с соблюдением рекомендуемого температурного режима. Культуральное исследование клинического материала и предварительную идентификацию производили в соответствии с методами, принятыми в локальных лабораториях. Штаммы Выделенные штаммы передавались в центральную лабораторию (НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии), где проводилось реидентификация всех штаммов на основании тинкториальных свойств (окраска по Граму) и биохимических тестов. После реидентификации все штаммы пересевались на агар Эндо, с которого суточные чистые культуры микроорганизмов суспендировались в триптиказо-соевом бульоне с добавлением 10% глицерина и хранились в морозильной камере при температуре -70С. На каждый штамм заполнялась специально разработанная индивидуальная регистрационная карта (приложение 1). Общие аспекты определения фармакодинамических параметров антибиотиков Определение чувствительности проводили в соответствии со стандартами Национального комитета по клиническим и лабораторным стандартам США (NCCLS). При тестировании использовали двойные серийные разведения в агаре Мюллера-Хинтон II (Becton Dickinson, США) химически чистых субстанций антибиотиков. Инокулированные чашки инкубировали в атмосферных условиях при температуре 35С. Результаты определения чувствительности оценивали в соответствии с рекомендациями NCCLS, 2004 г. [119].
Для интерпретации результатов определения чувствительности к цефоперазону/сульбактаму использовали критерии цефоперазона. Контроль качества определения чувствительности производили с использованием референтных штаммов Американской коллекции типовых культур (АТСС) Е. сой АТСС 25922 и Е. coli АТСС 35218. Определение минимальных подавляющих концентраций (МПК) с помощью метода двойных серийных разведений в агаре представляет собой референтный метод исследования чувствительности. По определению Европейского комитета по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST), МІЖ - наименьшая концентрация антибиотика, выражаемая в мг/л, которая, при определённых условиях in vitro, подавляет рост микроорганизма в течение определённого периода времени. Приготовление агара Агар Mueller-Hinton II готовили в соответствии с инструкциями производителя (Becton Dickinson, США). Автоклавирование производили при 1 атмосфере, температуре 121С в течение 15 мин. После автоклавирования агар, тщательно перемешивая, охлаждали до 45-50С на водяной бане. Приготовленный агар разливали в стерильные чашки Петри с предварительно внесенным в них 1 мл соответствующей концентрации раствора антибиотика. Расход агара на чашку Петри диаметром 90 мм составлял 19 мл; толщина агара при этом находилась в пределах 4+0,5 мм. После застывания агара при комнатной температуре, чашки подсушивали в термостате при температуре +35С в течение 15-20 минут для удаления избытка конденсата влаги. После прохождения контроля качества приготовленного агара, приготовленную партию чашек в течение не более чем 48 часов использовали для определения чувствительности. Приготовление инокулюма После выделения чистой культуры, для приготовления инокулюма (бактериальной суспензии) использовали суточную культуру штамма, полученную на кровяном агаре. С чашки с суточной культурой брали 4-5 колоний одного типа и вносили в пробирку с 3-5 мл 0,9% изотонического раствора хлорида натрия до достижения плотности инокулюма 0,5 по стандарту мутности МакФарланда.
Данная плотность инокулюма соответствует бактериальной концентрации 1,5х108/мл, и является стандартом для определения чувствительности. Приготовленный инокулюм сравнивали при хорошем освещении на контрастном фоне с контрольным стандартом мутности производства bioMerieux (Франция). Инокуляция чашек Инокуляцию (нанесение бактериальной суспензии) проводили с помощью 36-канального инокулятора (MAST Diagnostics, Германия). При нанесении инокулюма в одну ячейку помещался стерильный 0,9% раствор NaCl для проверки отсутствия контаминации в процессе приготовления чашек и инокуляции. Параллельно производилась инокуляция тестируемых культур на агар без антибиотиков для проверки жизнеспособности исследуемых микроорганизмов. Инкубация чашек Инокулированные чашки переворачивали вверх дном и помещали в термостат с обычным атмосферным воздухом, инкубировали в течение 16-20 часов при температуре 35С. Определение значений МПК Для определения значений МПК чашки помещали на контрастную поверхность таким образом, чтобы свет падал на них под углом 45. Наименьшая концентрация антибиотика в чашке, где не наблюдалось роста более 1 колонии микроорганизма, являлась значением МПК для данного антибиотика. Определялись минимальные подавляющие концентрации 21 антибиотика: амикацина, амоксициллина/клавуланата, ампициллина, гентамицина, имипенема, ко-тримоксазола, левофлоксацина, меропенема, пиперациллина, пиперациллина/тазобактама, тикарциллина/клавуланата, цефепима, цефоперазона, цефоперазона/сульбактама, цефотаксима, цефотаксима/клавуланата, цефтриаксона, цефтазидима, цефтазидима/клавуланата, ципрофлоксацина, эртапенема. Интерпретация результатов определения чувствительности Для интерпретации результатов определения чувствительности использовали критерии NCCLS (2004 г. [119]), приведённые в табл. 5.
Данные по отдельным центрам
В данном центре была исследована антибиотикорезистентность 25 штаммов К. pneumoniae, выделенных от 25 пациентов с нозокомиальными инфекциями. Штаммы клебсиелл были выделены из следующих клинических материалов: мокрота (21 штамм), моча (4 штамма). Фармакодинамические параметры антибиотиков Данные по фармакодинамической активности антибиотиков в отношении штаммов, выделенных в данном центре, представлены в табл. 13 и на рис.27. Среди Р-лактамных антибиотиков высокой активностью в отношении исследованных штаммов характеризовались пиперациллин/тазобактам, цефтазидим, цефоперазон/сульбактам. Однако при изучении распределения МПК к цефоперазону/сульбактаму следует обратить внимание на то, что 13 из 25 исследованных штаммов имели сравнительно высокие значения МПК (16 мг/л), что позволяет предполагать о начальных этапах формирования резистентности к данному препарату. Более 80% штаммов были нечувствительны к амоксициллину/клавуланату, пиперациллину, тикарциллину/клавуланату, цефотаксиму, цефтриаксону, цефоперазону. Максимальная активность как среди Р-лактамов, так и среди всех исследованных антибиотиков обладали карбапенемы, к которым сохраняли чувствительность все штаммы. Фторхинолоны проявили выраженную активность против штаммов К. pneumoniae: только 4% (1/25) штаммов были нечувствительны к ципрофлоксацину, левофлоксацину. При оценке МПК цефотаксима, цефтриаксона и цефтазидима, было получено, что у 22/25 исследованных штаммов значения МПК 2 мг/л (диапазон МПК 2-256 мг/л). У 1 штамма МПК цефтазидима составила 1 мг/л, тогда как МПК цефотаксима и цефтриаксона составили 64 и 256 мг/л, соответственно. Эти 23/25 штамма были расценены как возможные продуценты БЛРС. При сопоставлении МПК цефотаксима и цефтазидима с МПК цефотаксима/клавуланата и цефтазидима/клавуланата у 19 из 23 исследованных на предмет продукции БЛРС штаммов наблюдалось снижение МПК цефотаксима и цефтазидима в комбинации с ингибиторами на 3-10 последовательных двукратных разведения. У одного штамма МПК цефотаксима в присутствии клавуланата уменьшилось на 2 последовательных двукратных разведения, однако уменьшение МПК цефтазидима в присутствии клавуланата составило 3 последовательных двукратных разведения. В то же время у трех штаммов МПК цефтазидима в присутствии клавуланата снижалось на 7-8 последовательных двукратных разведения. Таким образом, отмечена высокая частота БЛРС-продуцентов (92%, 23/25 штаммов).
Высокий уровень продукции БЛРС (92%) не позволяет рассматривать пенициллины и цефалоспорины I-IV поколений как препараты выбора для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae в Областной детской клинической больнице г. Иркутска. Препаратами выбора для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae являются карбапенемы. Несмотря на сохранение высокой активности фторхинолонов, учитывая профиль стационара (детский) использование данной группы препаратов рекомендуется только при жизнеугрожающих инфекциях. Республиканская детская клинической больнице, Казань Общая характеристика Исследовалась антибиотикорезистентность 21 штамма К. pneumoniae, выделенных от 21 пациента с нозокомиальными инфекциями. Штаммы были выделены из следующих клинических материалов: кровь (10/21), мокрота (9/21), раневое отделяемое при инфекциях кожи и мягких тканей (1/21), раневое отделяемое из брюшной полости (1/21). Фармакодинамические параметры антибиотиков Данные по фармакодинамической активности антибиотиков в отношении штаммов, выделенных в данном центре, представлены в табл. 14 и на рис. 28. Все штаммы были чувствительны к фторхинолонам, значения МГЖ5о и МПКсЮ составили соответственно 0,03 и 0,06 мг/л для ципрофлоксацина, 0,06 и 0,125 мг/л - для левофлоксацина. Обращает внимание различие в активности аминогликозидов: амикацин сохранял активность в отношении всех штаммов, при значениях МПК5о и МПК9о 1 и 2 мг/л соответственно, тогда как к гентамицину были нечувствительны 76,2% штаммов, при значениях МПК5о и МПК9о 256 мг/л. Выработка р-лактамаз расширенного спектра При оценке МІЖ цефотаксима, цефтриаксона и цефтазидима, было получено, что у 14/21 исследованных штаммов значения МПК 2 мг/л (диапазон МПК 2-256 мг/л). У 1 штамма МПК цефтазидима составила 1 мг/л, тогда как МПК цефотаксима и цефтриаксона составили 128 и 256 мг/л, соответственно. Данные 15/21 штамма были расценены как возможные продуценты БЛРС. При сопоставлении МПК цефтазидима и цефтазидима/клавуланата с МПК у 10/15 штаммов наблюдалось снижение МПК в присутствии ингибитора на 3-5 двукратных разведения, тогда как при сопоставлении МПК цефотаксима и цефотаксима/клавуланата у всех 15 предполагаемых продуцентов БЛРС наблюдалось уменьшение МПК в присутствии ингибитора на 6-11 последовательных двукратных разведения. Таким образом, 15 из 21 (71,4%) исследованных в данном центре клебсиелл являлись БЛРС-продуцентами. Учитывая высокий уровень продукции БЛРС (71,4%), пенициллины и цефалоспорины I-IV поколений не могут быть рекомендованы для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae, в Республиканской детской клинической больнице г. Казани.
Препаратами выбора для нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae до получения результатов чувствительности являются амикацин и карбапенемы. Несмотря на сохранение высокой активности фторхинолонов, учитывая профиль стационара (детский) использование данной группы препаратов рекомендуется только при жизнеугрожающих инфекциях. Городская клиническая больница №2, г. Краснодар Общая характеристика і Исследовалась антибиотикорезистентность 21 штамма К. pneumoniae, выделенных от 21 пациента с нозокомиальными инфекциями. Штаммы были выделены из: мочи (9/21), мокроты (2/21), бронхоальвеолярного лаважа (3/21), крови (2/21), раневого отделяемого из брюшной полости (4/21), абсцесса (1/21). Штаммы К. pneumoniae, выделенные в данном центре, характеризовались высокой частотой резистентности практически ко всем исследованным антибиотикам. Цефалоспорины III-IV поколения, ингибиторозащищенные пенициллины, цефоперазон/сульбактам проявляли низкую активность, нечувствительными к данным антибиотикам являлись более 50% штаммов. К имипенему и меропенему все исследованные штаммы были чувствительными, резистентными к эртапенему являлись 4,8% штаммов. При оценке МПК цефотаксима, цефтриаксона и цефтазидима, было получено, что у 17/21 исследованных штаммов значения МПК 2 мг/л (диапазон МПК 2-256 мг/л), эти штаммы были расценены как возможные продуценты БЛРС. При сопоставлении МПК цефотаксима и цефотаксима/клавуланата у всех 17 предполагаемых БЛРС-продуцентов наблюдалось уменьшение МПК в присутствии ингибитора на 8-11 последовательных двукратных разведения. В то же время, при сравнении МПК цефтазидима и цефтазидима/клавуланата у 16 штаммов наблюдалось снижение МІЖ в присутствии ингибитора на 3-8 двукратных разведения, только у одного штамма МПК уменьшилось на два последовательных двукратных разведения. Таким образом, 17 из 21 (80,9%) исследованных в данном центре клебсиелл являлись БЛРС-продуцентами. Учитывая высокий уровень продукции БЛРС (80,9%), пенициллины и цефалоспорины I-IV поколений не могут быть рекомендованы для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae, в Городской клинической больнице №2 г. Краснодара. Высокая резистентность к фторхинолонам, аминогликозидам, ингибиторозащищенным Р-лактамам ( 50% нечувствительных штаммов) делает использование данных препаратов для эмпирической терапии инфекций, вызванных К. pneumoniae, также нерациональным.
Фармакодинамические параметры антибиотиков
Исследована резистентность 24 штаммов, выделенных от 24 пациентов с нозокомиальными инфекциями. Штаммы были получены из отделяемого из брюшной полости (12/24), мокроты (7/24), крови (2/24), мочи (2/24), раневого отделяемого при инфекциях кожи и мягких тканей (1/24). Фармакодинамические параметры антибиотиков Данные по фармакодинамической активности антибиотиков в отношении штаммов, выделенных в данном центре, представлены в табл. 21 и на рис. 35. Среди исследованных (3-лактамов максимальная активность наблюдалась у карбапенемов, к которым все штаммы были чувствительными. К цефоперазону/сульбактаму нечувствительными являлись 54,2% штаммов (У/Р — 37,5%; Р - 16,7%), тогда как количество нечувствительных штаммов к остальным р-лактамам превышало 80%. Нечувствительными к гентамицину были 83,3% штаммов (У/Р - 4,1%; Р — 79,2%), тогда как к амикацину все штаммы сохраняли чувствительность. У 23 из 24 исследованных штаммов МПК цефотаксима, цефтриаксона и цефтазидима составили 2 мг/л. Данные 23 штамма были рассмотрены как возможные продуценты БЛРС, у 20 из них в присутствии клавуланата МПК цефотаксима и цефтазидима снизились на 3-11 последовательных двукратных разведения, у 1 штамма МПК цефотаксима и цефотаксима/клавуланата составили 256 мг/л, при этом МПК цефтазидима в присутствии ингибитора уменьшилась на 4 последовательных двукратных разведения. У 2 штаммов снижение МПК цефтазидима в присутствии клавуланата уменьшалось только на 2 разведения, однако, МПК цефтазидима на 3 и 10 разведения, соответственно. Таким образом, 23 из 24 (95,8%) исследованных в данном центре клебсиелл являлись БЛРС-продуцентами. Учитывая высокую распространенность БЛРС-продуцирующих штаммов К. pneumoniae (95,8%) в данном центре, использование пенициллинов и цефалоспоринов I-IV поколений нецелесообразно для терапии нозокомиальных инфекций, » вызванных К. pneumoniae. Принимая во внимание фармакодинамические параметры исследованных антибиотиков для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae в данном центре препаратами выбора могут являться имипенем, меропенем, эртапенем, амикацин, левофлоксацин. Клиника военно-полевой хирургии Военно-медицинской академии, Санкт-Петербург Общая характеристика Исследованы 29 штаммов, выделенные от 29 пациентов с нозокомиальными инфекциями.
Штаммы были выделены из бронхо-альвеолярного лаважа (17/29), мочи (6/29), крови (3/29), отделяемого брюшной полости (2/29), ликвора (1/29). Фармакодинамические параметры антибиотиков Данные по фармакодинамической активности антибиотиков в отношении штаммов, выделенных в данном центре, представлены в табл. 22 и на рис. 36. Среди исследованных (3-лактамных антибиотиков высокая активность отмечалась у пиперациллина/тазобактама, цефоперазона/сульбактама и карбапенемов. Остальные (3-лактамы проявляли низкую активность (количество нечувствительных штаммов более 50%). Фторхинолоны проявляли сходную активность: к ципрофлоксацину были нечувствительны 31% штаммов, к левофлоксацину - 27,6% штаммов. Выработка Р-лактамаз расширенного спектра У 24 исследованных штаммов МПК цефотаксима, цефтазидима и цефтриаксона составляли 2 мг/л, эти штаммы были расценены как возможные продуценты БЛРС. В присутствии ингибитора у 23 из 24 данных штаммов наблюдалось снижение МПК цефотаксима и цефтазидима на 3-11 последовательных двукратных разведения, однако у 1 штамма МПК цефотаксима снизилась на 2 разведения, цефтазидима - на 1 разведение, проведение теста двойных дисков не подтвердило наличие БЛРС. Таким образом, в данном центре 24 из 29 (82,7%) штаммов продуцировали БЛРС. Высокий уровень продукции БЛРС (82,7%) штаммами К. pneumoniae в данном центре делает нерациональным использование пенициллинов и цефалоспоринов I-IV поколений для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных данным возбудителем. Препаратами выбора для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae до получения результатов чувствительности являются карбапенемы. Использование фторхинолонов, цефоперазона/сульбактама, пиперациллина/тазобактама целесообразно проводить на основании результатов определения чувствительности К. pneumoniae. Областная клиническая больница, Смоленск Общая характеристика Исследованы 36 штаммов, выделенные от 36 пациентов с нозокомиальными инфекциями. Штаммы выделены из мокроты (21/36), бронхо-альеволярного лаважа (7/36), раневого отделяемого при инфекциях кожи и мягких тканей (7/36), крови (2/36), ликвора (1/36). Фармакодинамические параметры антибиотиков Данные по фармакодинамической активности антибиотиков в отношении штаммов, выделенных в данном центре, представлены в табл. 23 и на рис. 37. К пиперациллину нечувствительными были 91,7% (У/Р - 0%; Р - 91,7%), к пиперациллину/тазобактаму - 11,1% (У/Р - 2,8%; Р - 8,3%). Резистентность к цефотаксиму, цефтриаксону, цефоперазону составила 91,7%. Нечувствительными к цефепиму были 83,3% штаммов К. pneumoniae (У/Р -44,4%; Р - 38,9%), к цефоперазону/сульбактаму только 2,8% штаммов имели промежуточный уровень резистентности. К имипенему и меропенему все штаммы были чувствительными. К гентамицину резистентными были 72,2% штаммов, к амикацину 2,8% штаммов были резистентными, 13,9% имели промежуточный уровень резистентности.
К ципрофлоксацину, левофлоксацину резистентность имели только 2,8% К. pneumoniae. При оценке значений МПК цефотаксима, цефтриаксона, цефтазидима было получено, что у 33 из 36 исследованных штаммов МПК данных цефалоспоринов составили 4 мг/л, что позволило расценить данные штаммы как возможные продуценты БЛРС. В присутствии клавуланата у всех 33 штаммов наблюдалось снижение МПК цефотаксима и цефтазидима на 3-11 последовательных двукратных разведения. Таким образом, частота продукции БЛРС штаммами К. pneumoniae в данном центре составила 91,6% (33 из 36 штаммов). С учетом высокого уровня продукции БЛРС штаммами К. pneumoniae (91,6%) применение пенициллинов и цефалоспоринов I-IV поколений для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae, является нерациональным. Учитывая сохранение высокой активности фторхинолонов, цефоперазона/сульбактама, данные препараты наряду с карбапенемами могут рассматриваться как препараты выбора для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae. Республиканская больница, Якутск Общая характеристика Исследовались 17 штаммов К. pneumoniae, выделенные от 17 пациентов с нозокомиальными инфекциями. Штаммы были выделены из мокроты (7/17), отделяемого брюшной полости (4/17), крови (2/17), бронхо-альвеолярного лаважа (2/17), перитонеальной жидкости (1/17), раневого отделяемого при инфекциях кожи и мягких тканей (1/17). Фармакодинамические параметры антибиотиков Данные по фармакодинамической активности антибиотиков в отношении штаммов, выделенных в данном центре, представлены в табл. 24 и на рис. 38. Штаммы К. pneumoniae характеризовались высоким уровнем резистентности практически ко всем исследованным антибиотикам: к ампициллину были резистентны все штаммы, к пиперациллину — 88,2%, 11,8% проявляли умеренную резистентность. Нечувствительными к амоксициллину/клавуланату были 88,2% штаммов (У/Р - 11,8%, Р - 76,5%). К цефотаксиму, цефтриаксону, цефтазидиму, цефоперазону, тикарциллину/клавуланату резистентными являлись 88,2% штаммов. К цефепиму и ципрофлоксацину резистентными были 82,4% штаммов, умеренно-резистентными - 5,9%. Нечувствительными к гентамицину были 82,4% штаммов (У/Р - 17,7%, Р -64,7%). Резистентными к левофлоксацину, ко-тримоксазолу являлись 82,4% штаммов. К пиперациллину/тазобактаму 41,2% штаммов были умеренно-резистентны и 41,2% - резистентны.
