Содержание к диссертации
Введение
1. Антибиотики аминогликозиды 22
1.1 История клинического применения аминогликозидов 22
1.3. Химическое строение аминогликозидов 25
1.4. Фармакодинамика аминогликозидов 26
1.4.1. Механизм действия аминогликозидов 27
1.4.2. Антимикробная активность аминогликозидов 31
1.4.3. Резистентность к аминогликозидам 34
1.4.4. Локализация аминогликозидомодифицирующих ферментов внутри бактериальной клетки 36
1.4.5. Модифицирующие ферменты у грамотрицательных бактерий 37
1.4.6. Источники аминогликозидомодифицирующих ферментов 41
1.4.7. Регуляция генов резистентности к аминогликозидам 43
1.4.8. Механизм резистентности к аминогликозидам у грамположительных бактерий 44
1.5. Фармакокинетика аминогликозидов 49
1.5.1. Всасывание аминогликозидов 49
1.5.2. Распределение аминогликозидов 50
1.5.3. Выведение аминогликозидов 52
1.6. Нежелательные лекарственные реакции аминогликозидов 54
1.6.1. Ототоксичность аминогликозидов 54
1.6.2. Нефротоксичность аминогликозидов 56
1.6.3. Нейротоксичность аминогликозидов 58
1.6.4. Другие нежелательные явления аминогликозидов 59
1.7. Терапевтический лекарственный мониторинг 60
1.8. Настоящее применение аминогликозидов 63
2 Резистентность к антибиотикам в стационарах 66
2.1. Эпидемиология резистентности в стационарах 66
2.2. Развитие резистентности 67
2.3. Контроль за резистентностью к антибиотикам 72
2.4. Предотвращение распространения резистентности 75
2.4.1. Уменьшение селективного давления 75
2.4.2. Рационализация использования антибиотиков в медицинской практике 76
2.4.3. Практика хорошего инфекционного контроля 76
2.4.4. Развитие диагностических технологий 77
2.4.5. Исследование патогенеза инфекционных заболеваний 77
3. Материалы и методы 79
3.1. Пациенты 79
3.2. Исследование клинического материала 81
3.2.1 Транспортировка клинического материала в бактериологическую лабораторию. 81
3.2.2. Идентификация микроорганизмов 82
3.3. Определение чувствительности бактерий к антибиотикам 82
3.3.1. Определение чувствительности к антибиотикам у грамотрицательных бактерий82
3.3.2. Определение чувствительности к антибиотикам у S. aureus 83
3.3.3. Определение чувствительности к антибиотикам у Enterococcus spp 84
3.4. Определение аминогликозидомодифицирующих ферментов 87
3.5. Определение генетических детерминант резистентности к аминогликозидам с помощью метода ДНК-ДНК гибридизации 91
3.7. Потребление аминогликозидов 93
3.6. Обработка данных и статистический анализ 93
4. Результаты исследования и обсуждение 94
4.1. Общие данные 94
4.2. Структура клинического материала 94
4.3. Структура грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций 96
4.4. Предшествующая антибиотикотерапия у пациентов с грам отрицательной этиологией инфекций 100
4.5. Резистентность к антибиотикам основных грамотрицательных возбудителей 101
4.5.1. Р-лактамные антибиотики 101
4.5.2. Аминогликозиды 102
4.5.3. Фторхинолоны 102
4.6. Резистентность к антибиотикам основных грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в различных стационарах 106
4.6.1. Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко, Москва 106
4.6.2. Городская клиническая больница № 15, Москва 109
4.6.3. Детская городская клиническая больница № 9 им. Г.Н. Сперанского, Москва. 112
4.6.4. Детская городская клиническая больница №13 им. Н.Н. Филатова, Москва 114
4.6.5. Клиническая больница при УД Президента РФ, Москва 118
4.6.6. Клиническая больница № 23 им. Медсантруд, Москва 120
4.6.7. Научный центр хирургии, Москва 122
4.6.8. НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, Москва 125
4.6.9. Центральная клиническая больница при УД Президента РФ, Москва 129
4.6.10. Государственный медицинский университет им. И.П. Павлова, Санкт-Петербург. 131
4.6.11. НИИ травматологии и ортопедии им. P.P. Вредена, Санкт-Петербург 134
4.6.12. Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург 136
4.6.13. Областная клиническая больница, Смоленск 139
4.6.14. Городской диагностический центр, Рязань 142
4.6.15. Клиническая больница скорой медицинской помощи, Екатеринбург 145
4.6.16. Областная детская клиническая больница, Екатеринбург 148
4.6.17. Краевая клиническая больница, Краснодар 150
4.6.18. Краевой диагностический центр, Краснодар 153
4.6.19. Краевая детская клиническая больница, Ставрополь 155
4.6.20. Республиканская детская клиническая больница, Казань 157
4.6.21. Республиканская клиническая больница, Казань 160
4.6.22. Областная клиническая больница, Омск 161
4.6.23. Городская клиническая больница №21, Уфа 164
4.6.24. Областная клиническая больница, Новосибирск 167
4.6.25. Областная клиническая больница, Томск 170
4.5.23. Городская больница скорой медицинской помощи, Красноярск 173
4.6.23. Городская клиническая больница № 7, Красноярск 176
4.6.24. Центральная бассейновая больница, Владивосток 179
4.7. Перекрестная и ассоциированная резистентность к антибиотикам основных грамотрицательных возбудителей 181
4.8. Механизмы резистентности грамотрицательных возбудителей к аминогликозидам 188
4.8.1. Городская клиническая больница № 15, Москва 189
4.8.2. НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, Москва 190
4.8.3. НИИ травматологии и ортопедии им. P.P. Вредена, Санкт-Петербург 194
4.8.4. Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург 195
4.8.5. Областная клиническая больница, Смоленск 197
4.8.6. Клиническая больница скорой медицинской помощи, Екатеринбург 200
4.8.7. Краевая клиническая больница, Краснодар 202
4.8.8. Краевой диагностический центр, Краснодар 203
4.8.9. Краевая детская клиническая больница, Ставрополь 205
4.8.10. Республиканская клиническая больница, Казань 207
4.8.11. Областная клиническая больница, Новосибирск 208
4.8.12. Областная клиническая больница, Томск 210
4.8.13. Городская больница скорой медицинской помощи, Красноярск 212
4.8.14. Городская клиническая больница №7, Красноярск 214
4.9. Предшествующая антибиотикотерапия у пациентов с инфекциями, вызванными S. aureus 218
4.10. Резистентность к антибиотикам штаммов S. aureus 220
4.11. Резистентность к антибиотикам метициллинорезистентных штаммов S. aureus 225
4.11.1. Резистентность к антибиотикам штаммов S. aureus в ожоговых отделениях 227
4.11.2. Резистентность к антибиотикам штаммов S. aureus в отделениях травматологии и ортопедии 228
4.11.3. Резистентность к антибиотикам штаммов S. aureus в отделениях общехирургического профиля 229
4.11.4. Резистентность к антибиотикам штаммов S. aureus в отделениях терапевтического профиля 230
4.12. Механизмы резистентности к аминогликозидам у штаммов S. aureus 232
4.13. Структура нозокомиальных штаммов Enterococcus spp 234
4.14. Резистентность к антибиотикам штаммов Enterococcus spp 235
4.14.1. Резистентность штаммов Enterococcus spp. к ампициллину 237
4.14.2. Резистентность штаммов Enterococcus spp. к аминогликозидам 238
4.14.3. Чувствительность к гликопептидам 239
4.14.4. Чувствительность клинезолиду 239
4.14.5. Резистентность к хлорамфениколу, тетрациклину 241
4.15. Взаимосвязь потребления аминогликозидов в стационарах и уровня резистентности у грамотрицательных бактерий 244
4.15.1. Краевая клиническая больница, г. Краснодар 245
4.15.2. Областная клиническая больница, г. Новосибирск 248
4.15.2. Областная клиническая больница, г. Смоленск 250
4.15.2. Областная клиническая больница, г. Томск 253
Заключение 258
Выводы 268
- Химическое строение аминогликозидов
- Терапевтический лекарственный мониторинг
- Потребление аминогликозидов
- Городской диагностический центр, Рязань
Введение к работе
Нозокомиальные инфекции являются одной из наиболее значимых проблем современной медицины. Несмотря на очевидные успехи в области инфекционного контроля, проведение соответствующих санитарно-противоэпидемических мероприятий, внедрение схем рациональной антимикробной терапии, летальность от таких инфекций остается очень высокой, достигая в отделениях интенсивной терапии 30-40% [377]. Нозокомиальные инфекции осложняют течение основных заболеваний, ведут к удлинению сроков госпитализации, к инвалидизации, повышению материальных затрат.
Пациенты, находящиеся на стационарном лечении, подвержены риску развития нозокомиальных инфекций в результате колонизации госпитальной микрофлорой. Возбудителями таких инфекций могут быть как представители семейства Enterobacteriaceae и грамотрицательные неферментирующие бактерии, так и грамположительные Staphylococcus spp. и Enterococcus spp.[326]. Основная проблема терапии таких инфекций -распространение множественно устойчивых штаммов [70, 303].
Уровень устойчивости возбудителей нозокомиальных инфекций в известной степени зависит от спектра и интенсивности использования антибактериальных препаратов в данном лечебном учреждении, поскольку при этом происходит либо селекция резистентных штаммов (грамотрицательные палочки), либо создаются условия для существования занесенных извне устойчивых микроорганизмов (метициллинорезистентные стафилококки) [69].
Несмотря на то, что в арсенале клиницистов имеется достаточное количество антибиотиков различных групп (ингибиторозащищенные пенициллины, цефалоспорины III-IV поколений, карбапенемы, гликопептиды и т. д.) для терапии большинства нозокомиальных инфекций, использование их в монотерапии не дает желаемого клинического успеха. Поэтому для предотвращения селекции резистентности и для повышения эффективности антибактериальной терапии часто необходимо использовать комбинации антимикробных препаратов различных химических групп с аминогликозидами [233]. Спектр антибактериальной активности аминогликозидов включает аэробные грамотрицательные бактерии (представители семейства Enterobacteriaceae и неферментирующие грамотрицательные бактерии, включая P. aeruginosa) и грамположительные (стафилококки, энтерококки). Однако при интенсивном нерациональном использовании аминогликозидов происходит возрастание числа штаммов, резистентных к этой группе антибактериальных препаратов. Основным механизмом устойчивости к аминогликозидам является ферментативная модификация их молекулы [41, 232]. Проведенные исследования показали, что штаммы, вырабатывающие модифицирующие ферменты, широко распространены в клиниках мира. При этом частота выделения резистентных изолятов и преобладание модифицирующих ферментов варьируют в различных регионах и в стационарах даже в пределах одной географической области [355, 166].
С целью рационального использования аминогликозидов у стационарных больных необходимо иметь данные о структуре нозокомиальных возбудителей, уровне резистентности и механизмах устойчивости к препаратам данной химической группы, а также о зависимости резистентности от политики применения антибиотиков в стационаре или отделении. Проведенные ранее работы носили исключительно фармакоэпидемиологический или микробиологический характер. Проведение комплексного клинико-микробиологического исследования в различных регионах России позволит получить более полные данные о ситуации в различных стационарах для оптимального использования аминогликозидов. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Обосновать рациональное использование аминогликозидов для фармакотерапии нозокомиальных инфекций в стационарах России на основании фармакоэпидемиологических данных об особенностях потребления аминогликозидов в российских стационарах и фармакодинамики этой группы антибиотиков в отношении нозокомиальных возбудителей.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Для реализации цели исследования необходимо было решить следующие задачи:
1. Провести проспективное обследование пациентов с нозокомиальными инфекциями в различных стационарах России для получения данных о структуре грамотрицательных и грамположительных возбудителей.
2. Изучить резистентность выделенных микроорганизмов к антибиотикам, наиболее часто используемым для терапии нозокомиальных инфекций.
3. Исследовать фармакодинамику аминогликозидов в отношении грамотрицательных и грамположительных возбудителей нозокомиальных инфекций.
4. Оценить взаимосвязь резистентности микроорганизмов к аминогликозидам с фармакоэпидемиологическими показателями их применения.
5. На основании полученных данных обосновать подходы к дифференцированному рациональному применению аминогликозидов в стационарах России. НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые: 1. Проведено многоцентровое проспективное исследование структуры
возбудителей нозокомиальных инфекций в 29 стационарах России. Проведено широкомасштабное изучение фармакодинамических особенностей аминогликозидов в отношении грамотрицательных и грамположительных возбудителей нозокомиальных инфекций. Определена взаимосвязь фармакодинамики аминогликозидов и особенностей их потребления в стационарах России. С фармакодинамических позиций обосновано дифференцированное применение аминогликозидов при нозокомиальных инфекциях, вызванных грамотрицательными возбудителями, S. aureus, Enterococcus spp.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Организована система мониторинга резистентности клинических штаммов, вызывающих нозокомиальные инфекции в российских стационарах.
Разработаны и внедрены в практику бактериологических лабораторий схемы выбора аминогликозидов для рутинного тестирования в лабораториях клинической микробиологии.
На основе полученных фармакодинамических данных разработаны рекомендации по оптимизации эмпирической и этиотропной терапии аминогликозидами нозокомиальных инфекций, вызванных грамотрицательными и грамположительными возбудителями.
Полученные данные позволяют исключить применение недостаточно эффективных аминогликозидных антибиотиков из больничного формуляра в стационарах России.
Созданная коллекция клинических штаммов может быть использована для оценки перспективности использования новых аминогликозидов в Российской Федерации.
Полученные результаты являются основой создания научно-технической продукции по договору № 034/130/051 от 27 августа 2002 г. «Эпидемиологический и молекулярно-генетический мониторинг антибиотикорезистентности и совершенствование химиотерапии бактериальных инфекций» в рамках отраслевой программы № 034 «Эпидемиология и микробиология».
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Спектр фармакодинамических характеристик аминогликозидов отличается в различных стационарах России.
2. Грамотрицательные нозокомиальные возбудители имеют высокую частоту резистентности к аминогликозидам первого и второго поколений за счет продукции модифицирующих ферментов ANT(2"), AAC(3)-V и АРН(3 )-1, что обусловлено частым использованием гентамицина для терапии нозокомиальных инфекций.
3. Основным механизмом резистентности у стафилококков является продукция модифицирующих ферментов, обусловливающая перекрестную резистентность ко всем аминогликозидам, за исключением нетилмицина.
4. Для эмпирической терапии нозокомиальных грамотрицательных инфекций можно использовать исепамицин, инфекций, вызванных метициллинорезистентными S. aureus - нетилмицин. Терапию энтерококковых инфекций аминогликозидами можно проводить только после подтверждения чувствительности к ним выделенного возбудителя. ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ
Результаты исследований явились основой для разработки региональных рекомендаций по использованию аминогликозидов для терапии нозокомиальных инфекций, которые используются в работе лечебно-профилактических учреждений гг. Екатеринбурга, Казани, Краснодара, Москвы, Нижнего Новгорода, Новосибирска, Санкт-Петербурга, Смоленска, Томска, Красноярска.
Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры микробиологии, клинической фармакологии, госпитальной терапии, терапии ФПК и ППС Смоленской государственной медицинской академии: материалы излагаются на лекциях и практических занятиях для студентов и практических врачей различных специальностей.
Разработаны и внедрены в работу микробиологических лабораторий НИИ антимикробной химиотерапии, Центра Госсанэпиднадзора в Смоленской области и бактериологических лабораторий Смоленской области методы выявления механизмов резистентности к аминогликозидам у грамотрицательных возбудителей, стафилококков, а также методы выявления высокого уровня резистентности к аминогликозидам у энтерококков.
Данные о дифференцированном применении антимикробных препаратов с учетом полученных фармакодинамических и фармакоэпидемиологических данных были включены в доклады в рамках обучающих программ V школы по антимикробной химиотерапии на VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000) и VII школы для врачей по специальности «Антимикробная химиотерапия» на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003).
Полученные результаты используются в постоянно действующем интернет-курсе дистанционного последипломного образования «Антимикробная терапия в клинике внутренних болезней» http://www.antibiotic.ru/rus/re/, одобренном Минздравом России.
Результаты исследований нашли отражение в информационном письме «Состояние антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях интенсивной терапии» (Смоленск, 1997), в монографиях: «Антибактериальная терапия: практическое руководство» (Москва, 2000), «Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии» (Москва, 2002), пособии для врачей «Рекомендации по оптимизации антимикробной терапии нозокомиальных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями в отделениях реанимации и интенсивной терапии» (Смоленск, 2002), методических рекомендациях «Современные методы клинической микробиологии» (выпуск I) (Смоленск, 2003);. АПРОБАЦИЯ Основные материалы работы были представлены и доложены на следующих конференциях, съездах, симпозиумах: конференции «Антибиотикотерапия в клинической практике» (г. Краснодар, 1998 г.), «Юбилейной научной конференции, посвященной 100-летию кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии» (г. Санкт-Петербург, 1998 г.), VII, VIII и X Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (г. Москва, 2000 г, 2001 г., 2003 г.), 10 национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г. Санкт-Петербург, 2000 г.), выездном цикле по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (г. Псков, 2000 г), семинаре для врачей «Микробиологические основы рациональной антимикробной химиотерапии (г. Липецк, 2000 г.), научно-практической конференции «Современные подходы к терапии распространенных бактериальных инфекций» (г. Челябинск, 2001 г.), областном совещании врачей-бактериологов, эпидемиологов и главных медицинских сестер ЛПУ (г. Смоленск, 2001 г.), семинаре для врачей «Актуальные вопросы клинической микробиологии» (г. Воронеж, 2001 г.), конференции «Актуальные проблемы педиатрической анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии» (г. Екатеринбург, 2001 г.), конференция «Антибактериальная терапия в хирургической практике» (г. Тюмень, 2002 г.), II Краевой конференции анестезиологов и реаниматологов (г. Красноярск, 2002 г.), конференции для врачей «Современные подходы к оптимизации терапии нозокомиальных инфекций в ОРИТ» (г. Норильск, 2002 г.), научно-практической конференции для врачей «Актуальные вопросы противомикробной химиотерапии» (г. Сургут, 2002 г.), выездном цикле усовершенствования для врачей общего профиля (г. Краснодар, 2003 г.), выездном цикле усовершенствования для врачей общего профиля (г. Челябинск, 2004 г.), совместном заседании сотрудников кафедр клинической фармакологии, микробиологии, госпитальной терапии, факультетской терапии, общеклинической практики с курсом поликлинической терапии, оториноларингологии, терапии ФПК и ППС, госпитальной педиатрии, нормальной физиологии, патологической физиологии, инфекционных болезней, фармакологии с курсом фармации ФПК и ППС, акушерства и гинекологии, урологии, ЦНИЛ и НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии, микробиологической лаборатории ЦГСЭН в Смоленской области (18 июня 2004 г.).
По материалам диссертационного исследования имеется 26 публичных докладов, из них 5 - зарубежных.
ПУБЛИКАЦИИ По материалам диссертации опубликовано 32 научные работы, из них 8 в реферируемых журналах.
Химическое строение аминогликозидов
Все аминогликозиды состоят из двух или более аминосахаров, соединенных гликозидными мостиками с гексозным кольцом, находящимся обычно в центральном положении. Этот гексоз, или аминоциклитол является стрептидином (у стрептомицина) или 2-дезоксистрептамином (у всех других аминогликозидов). Все эти соединения имеют полное название аминогликозидные аминоциклитолы, хотя наиболее часто используется термин аминогликозид. По существу аминоциклитолом является только спектиномицин, так как в его молекуле нет аминосахаров. В группу неомицина входят неомицин В и паромомицин (аминогликозид, который обычно используется перорально для лечения амебиаза). Они характеризуются тем, что к центральному 2-деоксистрептамину присоединяются три аминосахара. Эта группа отличается от групп канамицина и гентамицина, которые имеют только один аминосахар. Структурная формула неомицина В представлена на рисунке 1. В группе канамицина, которая включает канамицин А и В, амикацин и тобрамицин, два аминосахара соединен с центрально расположенным 2-деоксистрептаминовым кольцом, один из которых является 3-аминогексозой. Структурная формула канамицина А, основного компонента коммерческого продукта, представлена на рисунке 1. Амикацин - полусинтетическое производное канамицина, получен из канамицина А посредством ацетилирования 1-аминогруппы 2-деоксистрептаминового компонента 2-гидрокси-4-аминобутировой кислотой (рис. 1). Семейство гентамицина включает в себя гентамицин С1, С1а и С2, сизомицин и нетилмицин (lN-этил производное сизомицина), содержащий 3 различных сахара (гарозамин) (рис. 1). Варианты метилирования другого 1.4. Фармакодинамика аминогликозидов Фармакодинамические свойства аминогликозидов, также как и других антибиотиков радикально отличаются от аналогичных характеристик других лекарственных средств. Фармакодинамика любых фармакологических препаратов подразумевает под собой механизм действия, а также те эффекты, которые развиваются в организме человека после воздействия на мишени - различные структуры макроорганизма [35,235]. Однако в случае антибиотиков мишени, на которые они действуют, являются компонентами бактериальной клетки.
Связываясь с ними, антибиотики вызывают или нарушение размножения бактериостатическое действие, или гибель бактерии - бактерицидное действие [24, 149, 194, 195]. Таким образом, эффект, который ожидается от применения антибиотиков - купирование инфекционного процесса, происходит в результате гибели микроорганизмов. Знание механизмов действия антибиотиков объясняет их различную активность в отношении тех или иных микроорганизмов. Однако активность антибиотиков может существенно изменяться в результате развития резистентности микроорганизмов. В связи с этим для клиницистов крайне важно иметь четкое представление о механизме действия антибиотиков и возможных механизмах резистентности. 1.4.1. Механизм действия аминогликозидов Механизм действия аминогликозидов уникален. Эти антибиотики обладают выраженной бактерицидной активностью, то есть вызывают гибель бактериальной клетки за счет блокирования синтеза белка и снижения точности трансляции матричной РНК на рибосоме [103,109,114,328,378]. Для оказания эффекта аминогликозиды должны достигнуть цитоплазмы. Они диффундируют через водные каналы, сформированные пориновыми белками в наружной мембране грамотрицательных бактерий, и, таким образом проникают в периплазматическое пространство [101, 372]. Последующий транспорт аминогликозидов через цитоплазматическую (внутреннюю) мембрану является энергозависимым, зависит от электронного транспорта, в частности от потенциала мембраны. В упрощенном виде механизм действия аминогликозидов можно представить следующим образом. Эти антибиотики связываются с наружной мембраной клеточной стенки грамотрицательных бактерий и затем проникают внутрь микроорганизмов с аэробным типом метаболизма [16,229,351], таких как Pseudomonas aeruginosa или представители семейства Enterobacteriaceae, с использованием специфичного механизма. Для аэробного метаболизма этих бактерий необходимо функционирование электронной транспортной цепочки, находящейся в цитоплазматическои мембране [101, 103]. В результате этого процесса происходит высвобождение ионов водорода за пределы бактериальной клетки, что повышает электрохимический градиент через мембрану. При накоплении большого положительного заряда протоны устремляются внутрь клетки. Это явление получило название «энергия движущегося протона» (рис. 2) [103]. Клетка использует эту энергию для синтеза АТФ. За счет этой энергии внутрь бактериальной клетки проникают и аминогликозиды [16,351]. Поэтому грамотрицательные бактерии с аэробным типом метаболизма, не имея альтернативы, «засасывают» эти антибиотики в цитоплазму. При высоких концентрациях аминогликозидов происходит гибель микроорганизма. Эта фаза транспорта была названа энергетически зависимой фазой I. Ее степень ограничена и может ингибироваться двухвалентными катионами (кальций, магний), гиперомолярностью, снижением рН и анаэробными условиями [201,222]. Повышенным содержанием двухвалентных катионов в среде для определения чувствительности микроорганизмов могут объясняться некорректные результаты тестирования [71, 157].
В кислой среде или в анаэробных условиях, наличие ионов водорода вне клетки снижает способность клетки выталкивать ионы водорода за пределы клетки [147]. В результате электрохимический потенциал снижается, и проникновение антибиотика внутрь клетки значительно уменьшается [103, 145]. Если факультативные бактерии семейства Enterobacteriaceae или S. aureus попадают в атмосферу со сниженным содержанием кислорода, то они меняют аэробное дыхание на ферментацию. В этой ситуации активность аминогликозидов значительно снижается, например, в абсцессе, гиперосмолярной кислой моче и т.д. [197, 256, 292]. Отсутствием системы электронного трнспорта у анаэробных бактерий объясняется их природная резистентность к аминогликозидам [102, 147]. Проникнув через цитоплазматическую мембрану, аминогликозиды связываются с полисомами и подавляют синтез белка [114, 193]. Этот процесс позволяет усилить дальнейший транспорт антибиотиков. Эта фаза также называется энергетически зависимой фазой II. Она плохо изучена, однако предполагается, что эта фаза некоторым образом связана с нарушением структуры цитоплазматической мембраны [16]. Возможно, именно последовательное разрушение клеточной оболочки обусловливает бактерицидный эффект аминогликозидов [147]. Основное место действия аминогликозидов внутри клетки - 30S субъединица рибосомы, которая состоит из 21 белка и одной 16S молекулы РНК [103, 306]. Различные аминогликозиды могут связываться с разными белками рибосомы, что обусловливает их действие [173]. Например, мишенью действия стрептомицина являются по меньшей мере три из этих белков и, возможно, 16S рибосомальная РНК [76,348]. Замена одной аминокислоты аспарагина на лизин в позиции 42 рибосомального белка предотвращает связывание препарата, в результате мутант полностью резистентен к стрептомицину [103]. Другие аминогликозиды также связываются с 30S субъединицей, однако они имеют также несколько мест связывания на 50 S рибосомальной субъединице [114, 193, 194]. Аминогликозиды нарушают нормальный цикл функционирования рибосом, в частности инициации синтеза белка, приводя к аккумуляции патологического комплекса инициации или «стрептомициновых моносом» [283]. Другой эффект аминогликозидов состоит в их способности индуцировать ошибочное считывание с матричной РНК [103, 105, 254]. И в этом случае другие аминокислоты ошибочно встраиваются в растущую полипептидную цепь. Аминогликозиды отличаются своей способностью обусловливать ошибочное считывание, которая преимущественно зависит от различной афинности к специфичным рибосомальным белкам. Хотя существует строгая корреляция между бактерицидной активностью и способностью индуцировать ошибочное считывание, остается неясным является ли этот механизм действия аминогликозидов основным.
Терапевтический лекарственный мониторинг
В настоящее время многие клиницисты используют однократный режим дозирования аминогликозидов [346]. Предпосылками для его использования были особенности фармакодинамики аминогликозидов: более выраженный клинический эффект при создании более высоких концентраций в организме человека [271] и постантибиотический эффект, оказываемый аминогликозидами на бактериальные возбудители [35, 106, 133, 137, 139, 140, 168, 203, 248, 385]. Такое назначение аминогликозидов возможно даже у пациентов, находящихся на гемодиализе, если вводить аминогликозиды непосредственно перед процедурой [56]. Получены хорошие результаты однократного введения суточной дозы аминогликозидов при терапии инфекций у пожилых пациентов [131,141,290]. Этот режим дает хорошую клиническую эффективность, уменьшение токсичности, а также привлекает удобством и снижением стоимости лечения [59,68,65,83,88,94,167,211]. Однако необходимость терапевтического лекарственного мониторинга при таком режиме дозирования, а также методы, которые должны использоваться, до конца не определены [9, 116, 216, 288, 320]. Идея мониторирования концентрации аминогликозидов и индивидуализация дозирования возникла в результате ранних исследований многократного введения аминогликозидов, которые показали, что летальность снижается, если концентрация гентамицина в плазме крови была 4-5 мг/л у пациентов с тяжелой грамотрицательной инфекцией и 6-8 мг/л у пациентов с пневмонией, вызванной грамотрицательными бактериями [153, 270, 289]. Снижение токсичности также было получено, когда остаточная концентрация была 2-4 мг/л [82]. Были определены пиковая и остаточная концентрации для индивидуализации: 6-10 мг/л и 2 мг/л, соответственно, для гентамицина, тобрамицина и нетилмицина, и пиковая концентрация для амикацина 20-40 мг/л [155]. После введения в клиническую практику режима однократного дозирования аминогликозидов встал вопрос о необходимости мониторирования их концентраций в плазме крови [156]. Было доказано, что при использовании высоких доз пиковая концентрация в сыворотке крови будет всегда выше 10 мг/л, поэтому нет необходимости измерять пиковую концентрацию [89, 171, 247]. Также в случае сохранении функции почек при введении препаратов в дозе 5 мг/кг для гентамицина, тобрамицина или нетилмицина в большинстве клинических исследований, где использовалось однократное введение суточной дозы, остаточная концентрация была ниже 2 мг/л, что обусловливало их минимальную токсичность [89].
Результаты некоторых исследований показали, что нет необходимости определять остаточную концентрацию аминогликозидов для того, чтобы снизить с ее 2 мг/л до 1 мг/л [116, 301]. В более поздних исследованиях Prins с соавторами снижал первую дозу гентамицина или тобрамицина пропорционально функции почек. Первая доза варьировала между 2 мг/кг (когда уровень клиренса креатинина был меньше чем 1,8 л/ч) и 4 мг/кг (при нормальной функции почек). Мониторирование проводилось для создания остаточной концентрации через 24 часа ниже, чем 2 мг/л. Несмотря на снижение первой дозы при почечной недостаточности нефротоксичность была высокой и составила 14% [178]. Моновариантный анализ свидетельствует, что факторы риска нефротоксичности включают в себя недостаточный почечный клиренс, суточную дозу 4 мг/кг, высокую остаточную или низкую пиковую концентрацию [319]. Множественный регрессионный анализ показал, что существенно на степень нефротоксичности влияют только длительность терапии и сопутствующий прием других нефротоксичных препаратов [179,180,181,302]. Несмотря на высокую степень нефротоксичности в последних исследованиях Prins и соавторов, было показано, что мониторирование концентрации необходимо только у пациентов с исходным клиренсом креатинина 3 л/ч или с нарушенной функцией почек [178]. При мета-анализе однократного дозирования аминогликозидов было отмечено, что нефротоксичность при этом уменьшается несущественно. Представляется, что индивидуализация доз является наиболее продуктивным путем для снижения токсичности [86, 365]. Эффективность при этом повышается [226]. Однако имеются литературные данные о том, что терапевтический лекарственный мониторинг традиционного дозирования аминогликозидов не приводит к существенному снижению токсичности. Таким образом, аминогликозиды являются классом антибиотиков, длительно использующимся в клинической практике. Спектр активности аминогликозидов и фармакокинетические особенности обусловливают их применение в основном для терапии нозокомиальных инфекций. Для достижения клинической эффективности и снижения частоты развития и степени выраженности нежелательных лекарственных реакций целесообразно использовать однократное введение всей суточной дозы и проведение терапевтического лекарственного мониторинга. Эти меры позволяют также избежать селекции устойчивых микроорганизмов, у которых экспрессия резистентности изначально находится на низком уровне. Для сохранения эффективности аминогликозидов необходимо иметь данные об их фармакодинамических особенностях - механизмах резистентности возбудителей нозокомиальных инфекций к различным представителям этой группы антибиотиков в конкретном лечебном учреждении.
Такие сведения служат основой для исключения из больничного формуляра потенциально неактивных антибиотиков и обоснования использования антибиотиков, обладающих активностью против основных нозокомиальных возбудителей, при проведении эмпирической и этиотропной терапии. 1.8. Настоящее применение аминогликозидов Ввиду особенностей спектра активности, а также нежелательных лекарственных реакций, клиническое применение аминогликозидов в настоящее время имеет определенные ограничения. Стрептомицин -аминогликозид первого поколения используют для лечения туберкулеза и особо опасных инфекций, таких как бруцеллез, туляремия [44]. Также стрептомицин и гентамицин в комбинации с пенициллином, ампициллином или ванкомицином применяют для терапии инфекционного эндокардита, вызванного микроорганизмами рода Enterococcus [74, 79, 92, 142, 210, 218]. Показана микробиологическая активность и клиническая эффективность арбекацина при лечении инфекционного эндокардита, вызванного гентамицинорезистентными штаммами E.faecalis [225,255,286]. Однако наибольшую клиническую значимость имеют аминогликозиды второго и третьего поколений. Эти антибактериальные препараты показаны для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae и неферментирующими грамотрицательными бактериями, такими как P. aeruginosa и Acinetobacter spp., а также в ряде случаев стафилококками [19,31,37,44,74,163,169,227,242]. К таким инфекциям можно отнести нозокомиальные инфекции, такие как пневмония [25,136,208,287], инфекции кожи и мягких тканей [17, 164], артритов [205], нейтропеническая лихорадка [67,189, 295], интраабдоминальные инфекции [18, 122, 185,206,280], инфекции у пациентов с муковисцидозом [52,297], бактериемии у пациентов со злокачественными опухолями [112,300,323,335, 384]. Клиническая эффективность аминогликозидов отмечена при их использовании для лечения инфекций глаз [84,97]. Причем, фармакодинамические характеристики аминогликозидов позволяют с успехом использовать их не только у взрослых пациентов, но и у пожилых [64], а также у новорожденных детей [47, 202]. Последние литературные данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия, включающая в себя аминогликозиды, не всегда дает более выраженный клинический эффект [38,55,159,291], а в ряде случаев обусловливает ненужные экономические затраты [23, 134]. Поэтому комбинированную терапию антибактериальными препаратами разных групп с аминогликозидами необходимо проводить или в случае получения доказательных данных эффективности таких схем или для предотвращения развития резистентности к этим антибиотикам [123,124,162,170,243,304]. Более того, приназначении комбинаций аминогликозидов с другими антибиотиками или лекарственными средствами необходимо учитывать возможную инактивацию аминогликозидов.
Потребление аминогликозидов
Потребление аминогликозидов в стационарах рассчитывалось по методике, предложенной ВОЗ, с использованием показателя стандартизированной единицы DDD - defined daily dose (средняя поддерживающая доза), характеризующей интенсивность использования лекарственных средств. Количество DDD аминогликозидов рассчитывали как отношение количества использованного препарата в граммах к его суточному расходу на взрослого человека (масса тела 70 кг) в граммах (DDD). Показатель потребления аминогликозидов рассчитывали как отношение количества DDD к количеству койко-дней в данном стационаре за год, умноженному на 100. Обработка данных и анализ результатов исследования были проведены с использованием программ Excel (Microsoft, США) и M-Lab (ББ. Макушкин, ИнноФарм, Смоленск). Вследствие того, что данное исследование не носило сравнительный характер, для анализа его результатов были использованы методы описательной статистики: частоты, проценты, частотные распределения и т.п. Достоверность отличий в частоте распостранения резистентных штаммов оценивалось с помощью точного критерия Фишера. В исследовании принимали участие 29 стационаров из различных регионов России: из Владивостока, Екатеринбурга (2 центра), Казани (2 центра), Краснодара (2 центра), Красноярска (2 центра),. Москвы (9 центров), Нижнего Новгорода, Новосибирска, Омска, Рязани, Санкт-Петербурга (3 центра), Смоленска, Ставрополя, Томска, Уфы. Из них 25 стационаров были для лечения взрослых пациентов, 4 - детей. В данных стационарах исследование проводили во взрослом и детском реанимационных отделениях, отделениях хирургической инфекции, ожоговом, абдоминальной хирургии, травматологическом и урологическом отделениях. Были включены взрослые пациенты и дети с нозокомиальными пневмониями, инфекциями мочевыводящих путей, нагноением ожоговых поверхностей и послеоперационных ран. Всего было включено 3428 пациентов с нозокомиальными инфекциями, из них 2187 пациентов, у которых были выделены грамотрицательные возбудители, 879 пациентов, у которых возбудителем инфекции явился S. aureus и 362 пациента с энетерококковой этиологией инфекционного заболевания. 4.2. Структура клинического материала Всего для бактериологического исследования было отобрано 3547 образцов клинического материала. Из 2306 клинических образцов были выделены грамотрицательные возбудители.
В качестве клинического материала для бактериологического исследования наиболее часто направляли: отделяемое из ран при инфекциях кожи и мягких тканей (33%), материал, полученный из нижних дыхательных путей (24,9%), моча (16,6%), отделяемое из брюшной полости (13,2%). Из нижних дыхательных путей исследовали мокроту (54,8%), аспират (26,1%), промывные воды бронхов (9,6%), плевральную жидкость (5%), отделяемое по дренажу (4,5%). Материалом из брюшной полости служило отделяемое из послеоперационных ран (34,4%), перитонеальная жидкость (26,9%о), отделяемое по дренажу (20%), желчь (17%), содержимое абсцессов брюшной полости (1,6%). Структура исследованного клинического материала представлена на рис. 7-9. Всего было выделено и собрано 2664 штамма грамотрицательных микроорганизмов. Основными возбудителями были Pseudomonas aeruginosa (30%), Escherichia coli (18,4%), Klebsiella pneumoniae (14,6%), Proteus spp. (10%)), Enterobacter spp. (7,6%), Acinetobacter spp. (6,9%). Среди редких грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций следует отметить Serratia spp. (4,1%), Citrobacter spp. (1,3%), Stenotrophomonas maltophilia (1,3%), Morganella morganii (0,8%), Flavobacter spp (0,8%), а также другие грамотрицательные палочки (4,2%). Отмечены различия в структуре возбудителей в исследованных стационарах. Так, преобладание в структуре возбудителей P. aeruginosa отмечено в Республиканской клинической больнице, Казань (79,7%), Краевом диагностическом центре, Краснодар (61,2%) и больнице скорой медицинской помощи, Екатеринбург (50%). Е. coli наиболее часто выделяли в КБУДП, Москва (57,9%), Медицинском университете им И.П. Павлова, Санкт-Петербург (50%) и Городском диагностическом центре, Рязань (46,7%). К. pneumoniae превалировала структуре возбудителей в Ставрополе (36%), ГКБ №23 Москва (29,6%) и Новосибирске (29%). Proteus spp. наиболее часто выделяли в Новосибирске (22%), Уфе (21%) и Городской клинической больнице № 15, Москва (20%). Acinetobacter spp. был основным возбудителем в Красноярске: клинической больнице №7 (25%) и Больнице скорой медицинской помощи (20%). При анализе структуры возбудителей, выделенных из различных видов клинического материала, было выявлено, что при инфекциях различной локализации имелись отличия в преобладании тех или иных микроорганизмов. При инфекциях кожи и мягких тканей наиболее часто этиологически значимым микроорганизмом была P. Aeruginosa (рис. 10). Вторым по частоте возбудителем явился Proteus spp. Почти с такой же частотой выделялись штаммы Е. coli. Значительно реже возбудителями инфекций кожи и мягких тканей были К. pneumoniae, Enterobacter spp. и Acinetobacter spp. Всего до отбора клинического материала антибактериальную терапию получали 1873 (85,6%) пациентов, из них 700 (37,3%) - комбинированную терапию.
Наиболее часто пациенты получали гентамицин (20,6%), ампициллин (10,3%), пенициллин (8,5%), цефазолин (8,5%), цефотаксим (8,3% ), амикацин (4,4%), оксациллин (4,4%) и метронидазол (4,2%). Необходимо отметить различия между центрами в структуре антибиотиков, назначаемых пациентам. Так, пенициллин наиболее часто использовали в Городской клинической больнице №7, Красноярск (45,4%), Военно-медицинской академии, Санкт-Петербург (37,7%), в Клинической больнице скорой медицинской помощи, Красноярск (36,4%)). Ампициллин наиболее часто назначали в Томске (27,2%), Владивостоке (21%), Омске (16,5%), Новосибирске (22,5%). Оксациллин использовался для терапии больных в Уфе (36,4%о), Смоленске (14,6%), Научном центре хирургии, Москва (11,4%). Из аминогликозидов наиболее часто (в 20 стационарах) использовали гентамицин. Наиболее частое его использование отмечено в 11 лечебных учреждениях: во Владивостоке (47,1%); Городской клинической больнице №7, Красноярск (39,7% ); Военно-медицинской академии, Санкт-Петербург (35,1%)); Ставрополе (31,6%); Областной клинической больнице, Новосибирск (31%); Больнице скорой медицинской помощи, Екатеринбург (28%); Смоленске (28,1%); Областной клинической больнице, Томск (25,4%о); Областной клинической больнице, Омск (25,2%), Больнице скорой медицинской помощи, Красноярск (20,7%); Краевом диагностическом центре, Краснодар (17,4%). Амикацин и нетилмицин использовали для терапии пациентов значительно реже. Наиболее частое применение амикацина отмечено в Республиканской детской клинической больнице, Казань (23,9%); НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, Москва (17,9%); Областной детской клинической больнице, Екатеринбург (17%) и Краевом диагностическом центре, Краснодар (8,1%). Нетилмицин использовали в Областной детской клинической больнице, Екатеринбург (17%) и ДГКБ №13, Москва (12,4%). 4.5. Резистентность к антибиотикам основных грамотрицательных возбудителей Данные по резистентности основных грамотрицательных нозокомиальных возбудителей к антибиотикам представлены на рис. 15-20. 4.5.1. Р-лактамные антибиотики P. aeruginosa обладала высоким уровнем резистентности к пиперациллину (44,7%), пиперациллину/тазобактаму (29,7%). Наиболее активными в отношении P. aeruginosa являлись цефтазидим (11,2% резистентных штамма) и имипенем (18,8% резистентных штаммов). Штаммы Е. coli были наиболее резистентны к ампициллину (49,7%), пиперациллину (40,9%), амоксициллину/клавуланату (35,8%), цефуроксиму (19.2%о), максимально активными в отношении Е. coli были имипенем, к которому сохраняли чувствительность все штаммы Е. coli, пиперациллин/тазобактам (резистентность 6,3%), цефалоспорины III поколения: цефтазидим (резистентность 7,8%), цефотаксим (резистентность 11%о) и цефтриаксон (резистентность 11,5%).
Городской диагностический центр, Рязань
К ампициллину были резистентны 38,5% штаммов Enterobacter spp. Резистентность к пиперациллину составила 7,7%, к амоксициллину/клавуланату - 100%. К цефуроксиму 7,7% штаммов были умеренно-резистентны. Все штаммы Enterobacter spp. были чувствительны к пиперациллину/тазобактаму, цефотаксиму, цефтриаксону, цефтазидиму, гентамицину, амикацину и ципрофлоксацину (Рис. 126). Таким образом, были выявлены существенные различия в фармакодинамических параметрах антибиотиков различных классов в отношении основных грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в российских стационарах. При этом необходимо отметить, что в большинстве из них основную терапевтическую проблему составляет значительная частота резистентности к гентамицину. Резистентность микроорганизмов является одним из фармакодинамических параметров, обусловливающим снижение активности антибиотика [33,35]. Немаловажным свойством микроорганизма является способность развивать резистентность к целому ряду антибиотиков, что существенно затрудняет проведение эффективной антибиотикотерапии. При этом возможно развитие как перекрестной, так и ассоциированной резистентности [35]. Под перекрестной резистентностью понимают резистентность микроорганизма к антимикробным препаратам одного химического класса, тогда как резистентность к антибиотикам более, чем одного химического класса носит название ассоциированной резистентности. Гентамицинорезистентные штаммы P. aeruginosa были устойчивы к амикацину только в 10% случаев, в то время как все амикацинорезистентные изоляты были устойчивыми к гентамицину (Табл. 7). Наибольший процент ассоциированной резистентности у гентамицинорезистентных штаммов был выявлен к пиперациллину, почти 50% обладали ассоциированной резистентностью к пиперациллину/тазобактаму и ципрофлоксацину. Наиболее активным в отношении гентамицинорезистентных штаммов P. aeruginosa был цефтазидим. Гентамицин был неактивен в отношении всех амикацинорезистентных штаммов синегнойной палочки. Из антибиотиков остальных групп наименьшей активностью против амикацинорезистентных штаммов обладали пиперациллин и ципрофлоксацин. Одна треть амикацинорезистентных штаммов P. aeruginosa обладала ассоциированной резистентностью к пиперациллину/тазобактаму, цефтазидиму и имипенему.
Ни один из штаммов нозокомиальных грамотрицательных возбудителей, как гентамицино-, так и амикацинорезистентных, кроме P. aeruginosa, не обладал ассоциированной резистентностью к имипенему. Поэтому эти данные не внесены в таблицы. Только 10% гентамицинорезистентных штаммов Е. coli обладали перекрестной резистентностью к амикацину, в то время как 90% амикацинорезистентных штаммов были устойчивы к гентамицину (Табл. 8). Наибольший процент ассоциированной резистентности среди гентамицинорезистентных штаммов был отмечен к ампициллину, пиперациллину, амоксициллину/клавуланату, цефуроксиму, цефотаксиму и цефтриаксону. Только треть гентамицинорезистентных кишечных палочек была устойчива к пиперациллину/тазобактаму, цефтазидиму и ципрофлоксацину. В отношении амикацинорезистентных штаммов Е. coli все антибиотики имели низкую активность. Наименьший процент ассоциированной резистентности среди амикацинорезистентных изолятов был выявлен к пиперациллину/тазобактаму и цефалоспоринам III поколения. Однако даже к этим антибиотикам ассоциированная резистентность составила больше 60%. Все амикацинорезистентные штаммы К. pneumoniae обладали перекрестной резистентностью к гентамицину, в то время как только 16% гентамицинорезистентных клебсиелл были устойчивы к амикацину (Табл. 9). Все гентамицинорезистентные штаммы К. pneumoniae обладали ассоциированной резистентностью к пиперациллину, больше 80% - к амоксициллину/клавуланату и цефуроксиму, не меньше половины - к цефалоспоринам III поколения. Наибольшей активностью против гентамицинорезистентных кишечных палочек обладал ципрофлоксацин. В отношении амикацинорезистентных штаммов все антибиотики обладали низкой активностью. Наименьший процент ассоциированной резистентности был выявлен к пиперациллину/тазобактаму. Среди гентамицинорезистентных штаммов протеев только 8% обладали перекрестной устойчивостью к амикацину, в то же время все амикацинорезистентные изоляты были нечувствительны к гентамицину (Табл. 10). Высокий процент ассоциированной резистентности среди гентамицинорезистентных протеев был выявлен к ампициллину, пиперациллину, амоксициллину/клавуланату, цефуроксиму. Больше 30% были также резистентны к цефотаксиму и цефтриаксону. Низкий процент ассоциированной резистентности у гентамицинорезистентных штаммов был выявлен к пиперациллину/тазобактаму, цефтазидиму и ципрофлоксацину. Из гентамицинорезистентных штаммов Acinetobacter spp. более 80% обладали перекрестной резистентностью к амикацину. Амикацинорезистентные изоляты были резистентны к гентамицину менее, чем в 10%) случаев (Табл. 12).
Выявлена высокая ассоциированная резистентность к антибиотикам других классов как среди гентамицинорезистентных штаммов, так и среди амикацинорезистентных ацинетобактеров. Наиболее активным против гентамицинорезистентных Acinetobacter spp. был ципрофлоксацин, где уровень ассоциированной устойчивости не превышал 40% , в отношении амикацинорезистентных - пиперациллин/тазобактам. Однако ассоциированной резистентностью к амикацину и пиперациллину/тазобактаму обладали более половины всех ацинетобактеров. Таким образом, гентамицинорезистентные грамотрицательные возбудители нозокомиальных инфекций в российских стационарах имели невысокий процент перекрестной резистентности к амикацину. Амикацинорезистентные бактерии практически в 100% случаев имели перекрестную резистентность к гентамицину, за исключением штаммов E. coli и Acinetobacter spp., для которых процент перекрестной устойчивости составил 80% и 90%, соответственно. Все гентамицино и амикацинорезистентные представители семейства Enterobacteriaceae и рода Acinetobacter. были чувствительны к имипенему. Среди гентамицинорезистентных штаммов грамотрицательных нозокомиальных возбудителей наименьший процент ассоциированной резистентности был выявлен к ципрофлоксацину, за исключением P. aeruginosa, для Е. coli У штаммов К. pneumoniae и Proteus spp. наименьший процент ассоциированной резистентности был выявлен к пиперациллину/тазобактаму и цефтазидиму. Из амикацинорезистентных грамотрицательных возбудителей наименьший процент ассоциированной резистентности был отмечен к пиперациллину/тазобактаму, кроме штаммов Е. coli и Proteus spp., у которых ассоциированная резистентность была отмечена в высоком проценте для антибиотиков всех классов. 4.8. Механизмы резистентности грамотрицательных возбудителей к аминогликозидам Для выявления фармакодинамических особенностей остальных аминогликозидов II и III поколений, а также для выяснения возможности их использования для терапии нозокомиальных грамотрицательных инфекций в стационарах России в случае резистентности к гентамицину и/или амикацину, были изучены механизмы резистентности в 14 стационарах России. Для анализа были выбраны те лечебные учреждения, где имелся значительный уровень устойчивости к гентамицину и/или амикацину. Была отмечена высокая степень соответствия данных (99%), полученных с использования фенотипического метода и метода ДНК-ДНК гибридизации. Такие показатели были получены и при проведении такого рода исследований в научно-исследовательском институте Schering-Plough, США [132, 338]. Наиболее распространенным фенотипом резистентности в ГКБ № 15 явился гентамицин-тобрамицин, который был характерен для всех штаммов (Рис. 127). Перекрестная резистентность ко всем аминогликозидам II поколения была выявлена почти у половины микроорганизмов. Только 17% всех изолятов имели перекрестную резистентность к аминогликозидам II и III поколения.
![Комплексный анализ и оптимизация применения антибактериальных средств в многопрофильном стационаре на основании данных фармакокинетических, фармакоэпидемиологических и микробиологических исследований [Электронный ресурс]](/i/i/4261/193506.png "Комплексный анализ и оптимизация применения антибактериальных средств в многопрофильном стационаре на основании данных фармакокинетических, фармакоэпидемиологических и микробиологических исследований [Электронный ресурс] Александрова Татьяна Владимировна")
