Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 9
Глава 2. Материал и методы исследования 33
2. 1. Изучение практики использования антибиотиков 33
2.2. Метод оценки чувствительности возбудителей к антибиотикам 35
2.3. Метод количественного определения активности антибиотиков 35
2.4. Метод изучения фармакокинетики 35
2.5. Метод анализа литературных сведений по антибиотикопрофилактике и антибиотикотерапии 36
2.6. Метод статистической обработки результатов 37
Глава 3. Эффективность использования антибиотиков в хирургическом стационаре до внедрения больничного формуляра и стандарта антибиотико профилактики 38
Глава 4. Стандарт антибиотикопрофилактики и формуляр противобактериальных средств 46
4.1 Результаты анализа рекомендаций по профилактическому применению антибиотиков 46
4.1.1 Выбор препаратов для проведения антибиотикопрофилактики 65
4.1.2. Выбор дозы 67
4.1.3.Выбор времени 67
4.1.4. Продолжительность 68
4.1.5.Повторные дозы в течение операции 68
4.1.6. Выбор пути введения антибиотика 68
4.2 Общие рекоиендации для проведения хирургической антибиотикопрофилактики 69
4.3. Факторы, определяющие выбор препарата для антибиотикопрофилактики: бактериологические 75
4.4. Факторы, определяющие выбор препарата для антибиотикопрофилактики: фармакокинетические 77
4.5. Факторы, определяющие выбор препарата для антибиотикопрофилактики: антибиотическая активность коммерческих препаратов 87
4.6. Стандарт антибиотикопрофилактики 88
Глава 5. Эффективность использования антибиотиков в хирургическом стационаре после внедрения больничного формуляра и стандарта антибиотикопрофилактики 95
5.1. Сравнительный анализ эффективности антибиотикопрофилактики до и после внедрения больничного формуляра и стандарта 104
Заключение 120
Выводы 127
Практические рекомендации 128
Список литературы
- Метод оценки чувствительности возбудителей к антибиотикам
- Метод анализа литературных сведений по антибиотикопрофилактике и антибиотикотерапии
- Общие рекоиендации для проведения хирургической антибиотикопрофилактики
- Сравнительный анализ эффективности антибиотикопрофилактики до и после внедрения больничного формуляра и стандарта
Метод оценки чувствительности возбудителей к антибиотикам
Очевидно, что средство, выбранное для антибиотикопрофилактики, должно быть активным против наиболее типичных возбудителей инфекции хирургической раны. По большинству сообщений /125, 63, 157/, как потенциальные возбудители раневой инфекции после "чистых" операций преобладают золотистый и эпидермальный стафилококки. Следовательно, достаточно, если препарат, выбранный для антибиотикопрофилактики, в этих случаях проявляет выраженный антистафилококковый эффект. Для "чисто-загрязненных" операций препарат выбора должен быть эффективным и в отношении возбудителей раневой инфекции и в отношении бактерий, обычно колонизирующих желудочно-кишечный и урогенитальный тракт /125/. Для проведения антибиотикопрофилактики при большинстве операций цефазолин может быть препаратом выбора. Достаточное время сохранения терапевтических концентраций в тканях, спектр активности, включающих типичных возбудителей раневой инфекции, относительно низкая цена - эти факторы предопределяют лидирующие позиции цефазолина, как препарата первого выбора для антибиотикопрофилактики. Устойчивость к цефазолину стафилококков связана с выработкой бета-лактамаз, но до сих пор антибиотикорези-стентность такой формы не являлась угрожающей и цефазолин продолжает оставаться препаратом выбора /63/.
Потенциально негативным последствием антибиотикопрофилактики является ее влияние на бактериальную флору. Ряд исследований продемонстрировал, что антимикробная профилактика может изменять типичную (естественную) бактериальную микрофлору, что повышает вероятность как суперинфекции, так и развития антибиотикорезистентности. Это наиболее актуально при продолжительности антибиотикопрофилактики более 24 часов. Большинство рандомизированных многоцентровых исследований демонстрирует увеличение уровня антибиотикорезистентности при внедрении в практику системы антибиотикопрофилактики /157, 124/. Отсюда стремление при возможности использовать для проведения ан-тибиотикопрофилактики препараты с наиболее узким спектром действия.
Ниже мы приводим сообщения по наиболее часто встречающимся ситуациям антибиотикопрофилактики в различных областях хирургии. Кардиоторакальная хирургия
После операций такого типа существует опасность бактериального эндокардита, реже медиастенита и остеомиелита грудины. При операциях на открытом сердце, кроме раневой инфекции средостения возможно и появление внутрисердечной инфекции. Частота этих инфекций составляет в среднем 0,7 - 5 %, что не так уж и много, однако связанная с этими осложнениями смертность может достигать 13 - 33 % /134/. В качестве факторов риска обычно приводят сопутствующие болезни легких с нарушением бронхиальной проходимости, нарушение дыхательной функции, длительное пребывание в палате интенсивной терапии, коллагеноз в анамнезе, длительную операцию, сахарный диабет, а также - старческий возраст и даже - мужской пол /97/. Считается общепризнанным, что антимикробная профилактика снижает риск развития инфекции при операциях на открытом сердце, включая операции на клапанах сердца и аортокоронарное шунтирование. Необходимость профилактики при имплантации кардиостимулятора менее определена.
Потенциальные патогены. В основном Коагулазо - положительные или коагулазо - отрицательные стафилококки. В последние годы растет роль аэробных грамотрицательных бактерий /158/.
Эффективность антибиотикопрофилактики в кардиальной хирургии достаточно отчетлива: вероятность послеоперационной инфекции при проведении операций с наличием факторов риска снижается до 5%, с 20 - 25% осложнений, которые возникают при использовании плацебо /18/. Особо следует рассмотреть вопрос о влиянии экстракорпорального кровообращения (кардио-пульмонального шунтирования) на уровни активности антибиотиков, веденных перед операцией. Наблюдение за уровнями концентрации цефтазидима, ципрофлоксацина или клиндамицина при подключении экстракорпорального кровообращения позволило выявить, что при стандартной профилактической дозе уровень активности антибиотиков снижается быстрее, чем заканчивается операция. Предлагается использовать для антибиотикопрофилактики в таких случаях максимальные дозы или перед повторным введением (через 3 часа) вводить дополнительно протамин сульфат для получения максимального уровня активности в тканях и сгустках крови /121/.
Выбор препарата. Цефалоспорины были более эффективными по сравнению с антистафилококковым пенициллинами, взятыми отдельно или вместе с аминогликозидами /65, 70/. Сравнение цефазолина, цефамандола, цефурок-сима и цефтриаксона выявило незначительное преимущество препаратов второго поколения, цефуроксим был несколько более активен, чем остальные, но во всех случаях различия недостоверны. Рандомизированное исследование не выявло достоверных различий в эффективности профилактики с использованием единственной дозы цефтриаксона и трех доз цефуроксима. Метаанализ этих результатов не выявил значительных различий в эффективности отдельных цефалоспоринов. Более низкий риск инфекции был установлен при сочетании цефазолина или цефамандола с гентамицином /28/. Дополнение аминогликозидом может быть оправданно, когда прогнозируется инфицирование грамотрицательными бактериями, например, при вовлечении в операцию подкожных вен ног /7, 37/. Необходимо учитывать, что при операции аортокоронарного шунтирования период полувыведения цефалоспоринов удлиняется. Среди цефалоспоринов только цефтриаксон способен проникать в медиастенальную жидкость и создавать там эффективные концентрации, поэтому при операциях имплантации в средостение и интрапери-кардиальной имплантации (дефибрилляторы) цефтриаксон предпочтителен. Мультицентровое рандомизированное исследование с двойным слепым контролем (3027 больных) было посвящено сравнению цефазолина с тейкопла-нином при операциях аорто-коронарного шунтирования /154, 85, 130/.
Метод анализа литературных сведений по антибиотикопрофилактике и антибиотикотерапии
За последние годы определилась мировая тенденция в увеличении частоты операций кесарева сечения. За два десятилетия количество детей рожденных таким способом, увеличилось с 5 до 25% /45, 76/. Типичными осложнениями таких операций являются эндометрит и инфицирование раны. Эндометрит возникает у почти 85% женщин в группе высокого риска (обычно женщины с низким социальным статусом), если не проводится антибиотико-профилактика. В группе женщин с небольшим уровнем риска (обычно с хорошим и средним социальным статусом) частота эндометрита составляет 5% - 15%). Разрыв хориоамниотической оболочки, выполняющей роль защитного барьера, способствует инфицированию внутренней поверхности матки. Влагалищная жидкость с ее бактериальной флорой втягивается в матку в период расслабления между сокращениями мышц и обеспечивает инфицирование поверхности. Женщины, рожающие в течение 6-8 часов и более при разорванной амниотической оболочке, имеют высокий риск эндометрита /47/. Другие факторы риска включают наличие системного заболевания, ожирение, анемию и вообще недостаточне собледение гигиены женщиной. Гени-тальные факторы риска инфекции могут быть определены в следующем виде: внутриматочный контрацептив, многократные внутриматочные вмешательства, особенно предшествующие операции; хронический сальпингоофо-рит, бесплодие; хронический эндометрит; эктопия шейки матки; 3111Ш (хронический рецидивирующий трихомоноз, хламидиоз, бактериальный вагиноз, генитальный герпес с частыми обострениями и др.).
Патогены. Естественная микрофлора влагалища включает различные аэробные и анаэробные стрептококки, энтерококки, стафилококки, грамотрица-тельные бациллы типа Bacteroides bivius, B.fragilis и разновидности Fusobacerium. Именно эти микроорганизмы и могут вызывать эндометрит. После родоразрешения чаще всего происходит инфицирование S. Aureus, стрептококками и Enterobacteriaceae. Анаэробные микроорганизмы определяются в 65 - 100%) случаях при гнойных заболеваниях органов малого таза у женщин. К таким бактериям относятся анаэробы: Bacteroides sp., Prevotella sp., Prevotella bivia, Peptostreptococcus asaccharolyticus, Peptostreptococcus anaerobius, Fusobacterium, Clostridium; факультативные бактерии: коагулазо-негативный стафилококк, Escherichia coli, Streptococcus (группы В), Streptococcus (негемолитический и фекальный). Кроме приведенных бактерий, в посевах часто определяют Gardnerella vaginalis, С. trachomatis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, Candida albicans /27; 78/.
Существует выраженная тенденция рассматривать этих возбудителей в качестве возможных причин таких осложнений, как эндометрит, сальпингит, тубоовариальные абсцессы, абсцессы яичников и другие заболевания тазовых органов, при которых указанные микроорганизмы выделяются существенно чаще, чем у здоровых женщин /72/. Однако в этих случаях они определяются в ассоциациях с другими микроорганизмами и, по крайней мере самостоятельно не могут явиться причиной данных гнойных осложнений. Косвенным доказательством этого утверждения служит тот факт, что включение в схемы профилактики антихламидийных препаратов не влияет на частоту послеоперационных инфекционных осложнений, несмотря на результаты положительного теста на хламидии у таких больных. Доминирующую роль в развитии гнойно-деструктивных процессов в настоящее время играют неспо-рообразующие (неклостридиальные) анаэробы - Bacteroides, Fusobacterium, Eubacterilim, Peptostreptococcus и др., в то время как удельный вес грамполо-жительных спорообразующих палочек рода Clostridium не превышает 5% /150, 128/.
Выбор препарата. Хотя используют на практике больше чем 20 различных препаратов обосновано применение цефалоспорина первого поколения. Два крупных рандомизированных исследований с двойным слепым контролем сравнивали цефазолин, который имеет слабую активность против Bacteroides с цефокситином или моксалактамом - препаратами, высоко активными против Bacteroides. Установлено, что эти антибиотики имеют некоторое преимущество в предотвращении эндометрита, но достоверного различия в ре зо зультатах не определено. В другом исследовании не найдено преимуществ пиперациллина перед цефокситином, хотя активность в отношении энтерококков и P. Aeruginosa у пиперациллина значительно выше. В гинекологической практике в связи с высокой частотой энтерококковой инфекции высокая эффективность профилактики может быть достигнута при использовании группы аминопенициллинов, в том числе в комбинации с ингибиторами аль-фа-лактамаз. Преимущество этой группы заключается в ее эффективности в отношении анаэробов и энтерококков. Однако, с учетом высокой резистентности грамположительных кокков к ампициллину, при высоком риске именно стафилококковой раневой инфекции, предпочтение следует отдавать це-фалоспориновым антибиотикам и прежде всего цефалоспоринам второго поколения. Эти препараты оказываются более эффективными и для профилактики инфекции, вызванной грамотрицательными микроорганизмами. Высокий риск анаэробной инфекции требует комбинированного назначения цефа-лоспоринов с метронидазолом или назначения фиксированных комбинаций аминопенициллинов с ингибиторами альфа-лактамаз (ампициллин и сульбак-там или амоксициллин и клавулановая кислота). К другим препаратам, назначение которых может быть оправдано для предупреждения послеоперационных осложнений в гинекологии, относится группа уреидопенициллинов. Однако эти препараты меньше распространены в России, имеют более высокую стоимость и, что немаловажно, при их применении быстро формируется бактериальная резистентность. Поэтому данная группа также должна оставаться в резерве и использоваться для проведения антибактериальной терапии /112, 50, 73, 20, 127, 132, 105, 25, 159/.
Общие рекоиендации для проведения хирургической антибиотикопрофилактики
Проводился ретроспективный анализ записей в историях болезни стационарных больных. Исследование проведено в частном хирургическом стационаре «Клиника СВ. Лохвицкого» и хирургическом отделении многопрофильной городской больницы №1 г. Караганды (МТБ №1). Частная клиника рассчитана на 21 койку. Среднее число операций в течение месяца - 87. В течение 1999 - 2001 гг. была проведена в среднем - 1031; в 1999 г - 964; в 2000 г. - 1128; в 2001г. - 901 операция. Хирургическое отделение МГБ №1 имеет 40 коек. В течение 1999 года в стационаре выполнено 1768 операций, в 2000 г - 1916, в 2001 г - 2051 операция.
В данных стационарах анализировались следующие показатели: - заболеваемость; - исходы оперативного лечения; - послеоперационные осложнения; - стоимость лечения; - стоимость медикаментозного лечения; - % антибиотиков из общего числа назначенных медикаментов; - перечень используемых антибиотиков; - пути введения антибиотиков; - эффективность антибиотикотерапии госпитальных инфекций; - эффективность антибиотикопрофилактики; - соотношение эффективность - стоимость применения антибиотиков. Основываясь на анализе историй болезни оперированных больных выделяли по риску послеоперационных осложнений следующие категории операций по В. К. Гостищеву /169/: «грязные» операции - оперативные вмешательства на заведомо инфицированных органах и тканях (предшествующая инфекция, перфорация ЖКТ, травматические раны, инфицирование желчевыводящих путей, инфицирование урогенитального тракта и т.д); «загрязненные» операции - контаминированные операции с признаками негнойного воспаления (заброс содержимого ЖКТ, вовлечение мочеполовой системы или желчных путей, наличие инфицированной желчи или мочи, операции при травматических повреждениях); «условно чистые» - плановые операции на ротоглотке, пищеварительном тракте, женских половых органах, урологические и пульмонологические без признаков сопутствующей инфекции); «чистые» - нетравматические плановые операции без признаков воспаления, которые не затрагивают ротоглотку, дыхательные пути, ЖКТ, мочеполовую систему - мастэктомия, струмэктомия, грыжесечение, флебэк томия и др.). Чувствительность к антибиотикам определялась в чистой культуре диско - диффузионным методом. Питательная среда - АГВ. Результаты оценивали проводили по соответствующим таблицам /167/. Для определения использовали стандартные диски промышленного производства (Sigma-bac). Для наложения дисков применяли диспенсер. Инкубация проводилась при 37 С в течение 18-20 часов.
Активность антибиотиков исследовали in vitro микробиологическим методом диффузии в плотные питательные среды - фармакопейный вариант (Фармакопея СССР, XI изд.) . В качестве контроля использовали стандарты антибиотиков, полученные из Государственного центра антибиотиков России.
Клиническая фармакокинетика описана для гентамицина и нетилмици-на. Препараты вводились однократно, внутривенно за день до планировавшейся операции. Нетилмицин был введен 44 больным хирургического профиля: 28 больным с деструктивными формами холецистита, 8 больным с деструктивными формами аппендицита, 8 больным с кишечной непроходимостью. Нетилмицин вводили внутривенно, однократно в дозе 6 мг/кг массы тела за 1 час до операции. Для исследования у больных брали венозную кровь через 15, 30 минут, 1 час, 2, 3 и 6 часов после введения препарата, а также образцы тканей во время операции. 35 больным (24 - деструктивные формы холецистита, 2 - острый аппендицит, 9 - кишечная непроходимость) вводили гентамицина сульфат однократно в/в в дозе 160 мг. Образцы крови и тканей во время операции брали по той же схеме. Уровень активности не 36 тилмицина и гентамицина в биосредах определяли микробиологическим методом диффузии в агар (рН 7,8 - 8,0) с тест-микробом Вас. subtilis АТСС 6633. Фармакокинетические параметры рассчитывали по программе FARM. Данные, обработанные методом вариационной статистики, аппроксимировали в пределах одночастевой математической модели с непараметрическим всасыванием. Исследование клеточной фармакокинетики проведено на изолированных лейкоцитах периферической крови и альвеолярных макрофагах здоровых добровольцев 23-45 лет (9 человек). Методика получения изолированных клеток по A. Boyum /22/. Субклеточные фракции гомогената коркового слоя почек крыс (48 голов обоего пола белых беспородных крыс массой 160 - 200 г) получали дифференцированным центрифугированием /178/. Исследуемые препараты: нетилмицин, гентамицин (гентамицина сульфат, Россия), сизомицин (сизомицина сульфат, Россия), амикацин (амикацина сульфат, ICN, Galenica).
Сравнительный анализ эффективности антибиотикопрофилактики до и после внедрения больничного формуляра и стандарта
Данные в таблице 5 свидетельствуют о том, что в подавляющем большинстве случаев (73%) препаратами выбора для проведения антибиотикопрофилактики являлись гентамицин и цефазолин в комбинации. Обращает на себя внимание факт применения в комбинации с гентамицином цефалоспо-ринов первого поколения - цефазолин, второго - цефуроксим и цефамандол, до операции или интраоперационно ни одному больному, оперативного вмешательство у которого попадало под категорию «чистые» или «условно чистые». При выполнении операций «за 42 грязненных» или «грязных», в случае наличия признаков явного инфицирования, до операции или во время операции антибиотики использовали примерно в 30% случаев. Время введения антибиотиков перед операцией колебалось от 3 часов до 10 минут. Большинство больных получали препарат в палате за 2 часа до предполагаемой операции - в плановом порядке. Если это была экстренная операция, то время введения антибиотиков фиксировалось по записям в истории болезни - либо непосредственно перед разрезом тканей, либо уже в ходе операции.
Однако в послеоперационном периоде, через сутки после операции части больных назначались антибиотики.(таблица 8).
Данные таблицы 8 позволяют говорить о том, что большинству больных в послеоперационном периоде, независимо от типа оперативного вмешательства и риска послеоперационных осложнений назначались антибиотики в 89% случаев.
Продолжительность назначения антибиотиков существенно различалась в зависимости от типа операции. Результаты анализа приведены в таблице 9. Таблица 9. Продолжительность послеоперационного назначения антибиотиков Тип операций Средняя продолжительность применения антибиотиков в сутках Чистые операции 3,8 ±0,6 Условно чистые 5,2+ 1,1 Загрязненные 6,9 ± 0,9 Грязные 9,4 ±1,1 Для антибиотикопрофилактики использовали различные препараты. Сводные данные представлены в таблице 10.
Всего ПО 100 Как видно, для антибиотикопрофилактики используют 15 антибиотиков, из них 4 вида комбинированного применения. Основным препаратом для антибиотикопрофилактики в МТБ №1 является гентамицин или комбинация цефазолина и метронидазола с гентамицином - 57%. Суммарно аминоглико-зиды применялись более чем в 70% случаев интраоперационной антибиотикопрофилактики. В остальных 30% использовались цефалоспорины, пени-циллины, линкозамины, макролиды, фторхинолоны, всего - 10 препаратов. Все препараты вводились парентерально - внутривенно у 91 больного (82,7%о) или внутримышечно у 19 больных (17,3%).
В послеоперационном периоде, через 1 сутки после операции назначения антибиотиков были достаточно разнообразными. Усредненные данные приведены в таблице 11.
Всего 536 100 Как видно, в хирургическом отделении МТБ №1 для профилактики бактериальных осложнений в дооперационный и послеоперационный периоды использовались в большинстве случаев разные препараты. Причем, если в предоперационном периоде антибиотики получили лишь 18,3% больных, то после операции 89% пациентов были назначены антибиотики для предупреждения бактериальных осложнений. Глава 4. Стандарт антибиотикопрофилактики и формуляр противобак-териальных средств
Стандарта антибиотикопрофилактики составлен при анализе основных руководств, соответствующих требованиям доказательной медицины. При этом в каждом случае определялась достоверность, или потенциальная сила свидетельства. Считали, что сила свидетельства (по категориям рекомендаций) представляет собой аргументы за или против антибиотикопрофилактики в данной клинической ситуации без рассмотрения выбора антимикробного препарата, дозы или режима дозирования.
Уровень представленных и анализируемых доказательств распределяли следующим образом: Уровень I: свидетельство получено в результате больших, тактически правильно спланированных рандомизированных многоцентровых клинических исследований. Уровень II: свидетельство получено в результате небольшого, тактически правильно построенного рандомизированного, многоцентрового исследования. Уровень III: свидетельство получено в результате клинического ка-гортного исследования. Уровень IV: свидетельство получено в результате клинического исследования по типу «контроль - случай». Уровень V: свидетельство получено в результате бессистемных клинических исследований. Уровень VI: противоречивое свидетельство, которое, все-же, дает возможность одобрять рекомендацию. Уровень VII: опытное (эмпирическое) мнение Схема оценки степени доказательности утверждения: По степени доказательности уровни свидетельств были сведены в категории достоверности рекомендаций по поддержке использования или неприменения антимикробной профилактики: Категория А: уровень I-III. Категория В: уровень IV-VI. Категория С: уровень VII. Ниже перечислены источники, анализировавшиеся для составления стандарта
![Комплексный анализ и оптимизация применения антибактериальных средств в многопрофильном стационаре на основании данных фармакокинетических, фармакоэпидемиологических и микробиологических исследований [Электронный ресурс]](/i/i/4261/193506.png "Комплексный анализ и оптимизация применения антибактериальных средств в многопрофильном стационаре на основании данных фармакокинетических, фармакоэпидемиологических и микробиологических исследований [Электронный ресурс] Александрова Татьяна Владимировна")
