Содержание к диссертации
Введение
ГлаваІ Обзор литературы 15
Глава II Материал и методы исследования 40
2.1 Методы количественного определения соединений 40
2.2 Распределение больных по группам исследования при изучении фармакокинетики транспорта изониазида и рифампицина из плазмы крови в слюну 43
2.3 Фармакокинетические модели 53
2.4 Статистические методы обработки данных 55
2.5 Модели для автоматизации процесса оптимизации введения препаратов в организм на основе байесовского подхода 61
2.6 Определение фармакокинетических параметров с помощью байесовского подхода 62
Глава III Результаты собственных исследований 66
3.1 Принципы фармакокинетического мониторинга противотуберкулезных препаратов в слюне больных 68
3.2 Фармакокинетика изониазида 70
3.3 Фармакокинетика рифампицина после перорального приема 112
3.4 Фармакокинетика рифампицина после перорального приема в комбинации с изониазидом (медленные ацетиляторы) и моксифлоксацином 128
3.5 Фармакокинетика рифампицина после внутривенного введения в комбинации с изониазидом (быстрые ацетиляторы) и моксифлоксацином 137
Глава IV Противотуберкулезный лекарственный мониторинг с помощью фармакокинетических моделей 145
Глава V Фармакокинетические переменные и расчеты режимов дозирования и принципы оптимизации назначения лекарственных средств 157
Выводы 177
Практические рекомендации 179
Литература 180
- Распределение больных по группам исследования при изучении фармакокинетики транспорта изониазида и рифампицина из плазмы крови в слюну
- Модели для автоматизации процесса оптимизации введения препаратов в организм на основе байесовского подхода
- Фармакокинетика рифампицина после перорального приема
- Противотуберкулезный лекарственный мониторинг с помощью фармакокинетических моделей
Введение к работе
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы.
В последнее время наблюдается уменьшение темпов роста заболеваемости туберкулеза в Российской Федерации и Ростовской области. Заболеваемость в Ростовской области за 2005 год достигла 82,6 на 105 населения. Продолжается рост заболеваемости деструктивного туберкулеза легких с массивным бактерио-выделением и остропрогрессирующих форм процесса.
Динамика заболеваемости всеми формами туберкулеза в России составляла в 1990 году 32.0 на 10 населения. Начиная с 1991 года отмечается рост показателей заболеваемости до 90 на 10 населения к 2005 году, и тенденция к росту данного показателя сохраняется. В тоже время нельзя не отметить рост показателей смертности от туберкулеза, так если в 1990 году этот показатель составлял 7,2/105, то к 2005 году он увеличился в три раза и составил 22/105 населения.
Эффективность лечения больных туберкулезом представляется в виде показателей прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада через год после начала лечения противотуберкулезными препаратами. За период с 1990 по 2004 годы этот показатель снизился с 90,1% до 52,6%, что свидетельствует о снижении эффективности лечения туберкулеза (Батурин, В.А., 2002, Борзенко А.С., Антонов Ю.В., Попкова Н.Л., 2000, Борзенко А.С., Спасов А.А., Смирнова Л.А., Джура П.И., 2001).
Учитывая, что среднегодовые темпы роста туберкулеза в период с 1990 по 2004 год составили +8,5%, снижение эффективности лечения и рост смертности от туберкулеза, а также снижение качества жизни (что непосредственно влияет на перечисленные показатели) представленные данные свидетельствуют об ухуд- б шении эпидемиологической ситуации по туберкулезу в России (по данным VII съезда фтизиатров России, 2003).
В условиях широкого распространения туберкулеза его лечение является радикальной мерой воздействия на эпидемический процесс. Особенно актуальным представляется разработка и внедрение в практику новых режимов и схем лечения туберкулеза, разработанных на основе изучения фармакокинетики противотуберкулезных препаратов. В то же время в современных схемах лечения туберкулеза в сочетании с традиционными средствами, весьма актуально использование фторхинолонов в качестве резервных противотуберкулезных препаратов, которые используются при наличии у больных множественной лекарственной устойчивости для оптимизации процесса лечения (ВОЗ, 1998, 1998b, American Thoracic Society, 2000 ).
Прямой предпосылкой для разработки новых методов лечения туберкулеза является появление в последние годы роста лекарственной устойчивости к широко применяемым противотуберкулезным препаратам и появление устойчивых форм микобактерий, в том числе даже к самым эффективным изониазиду и ри-фампицину, даже у впервые выявленных больных (Хоменко А.Г., 1998, Мишин В.Ю., 2000, Яковлев В.ПР., Подушкина Н.Р., 2002).
Весьма актуально для поиска подходов к лечению туберкулеза легких, служат данные о том, что развитие лекарственной устойчивости к туберкулостатиче-ским препаратам стало одной из центральных проблем фтизиатрии направленных на борьбу с факторами лимитирующимим эффективность лечения. В связи с этим в современных схемах лечения туберкулеза в сочетании с традиционными средствами, весьма актуально использование фторхинолонов.
Фармакокинетические основы назначения лекарственных препаратов в клинической фармакологии касаются выбора правильной стратегии их введения в организм больного. В современной фармакологии существует специальный раздел исследований, посвященный комплексному изучению этого вопроса (Жердев В.П., Воронина Т.А. и др., 1990, Горьков В.А., Крылов Ю.Ф., 1989,
Каркищенко Н.Н., 1990, Пиотровский В.К., 1991, Whiting, 1991, Whiting, Kelman, 1985). Он носит название фармакокинетического мониторинга лекарств (в англоязычной транскрипции, откуда он ведет начало - therapeutic drug monitoring) (Pippenger, Masoud, 1984).
Мониторинг (контроль) концентраций в плазме крови протекает в условиях так называемого стационарного состояния. С точки зрения фармакокинетики это состояние достигнуто, если среднее значение концентрации за отдельный интервал между двумя последующими приемами или введениями препарата не изменяется. (Соловьев В.Н., Фирсов В.А., Филов В.А., 1980, Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985, Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н.,2001).
Сопоставление эффектов лекарств и их концентраций в организме приводит к установлению "терапевтического и токсического диапазона" изучаемых препаратов. Однако существующие в литературе данные обычно являются средними по какой-либо группе больных и не могут быть использованы для индивидуального лечения конкретного больного. Только непосредственное измерение концентраций для каждого больного может использоваться при его лечении в соответствии с его клинической реакцией на препарат ( Горьков В.А., Минскер Э.И., Сирота Л.А., 1990, Жердев В.П., Сариев А.К., и др. 1991, Holford, 1987, Sheiner, 1984).
В связи с этим актуальным представляется мониторинг, осуществляемый для предсказания фармакокинетики некоторых химиотерапевтических средств (изониазида, рифампицина) и подходы, позволяющие оценить связь между концентрациями в плазме крови и слюне для этих средств с целью разработки щадящих, неинвазивных методов слежения за фармакокинетикой лекарственных средств в процессе длительного лечения больных.
Цель исследования
Повышение эффективности лечения больных туберкулезом легких с ис- пользованием различных комбинаций противотуберкулезных препаратов и подбора оптимальных схем и режимов лечения с помощью терапевтического мониторинга.
Осуществление терапевтического мониторинга путем: анализа фармакокинетики противотуберкулезных препаратов анализа эффективности лечения различных форм туберкулеза легких, при обычной терапии и в сочетании с моксифлоксацином.
Провести фармакокинетический мониторинг уровней химиотерапевтических средств (изониазида, рифампицина) в плазме крови и слюне крови людей с помощью методов прямой экстраполяции данных фармакокинетики этих средств с целью прогноза их терапевтического уровня в организме больных.
Задачи исследования.
Изучить особенности фармакокинетики противотуберкулезных препаратов (в плазме крови и слюне) и фторхинолонов (в плазме крови) при однократном введении и при длительном лечении.
Оценить влияние фторхинолонов на эффективность лечения противотуберкулезными препаратами больных различными формами туберкулеза легких. Оценить эффективность применения фторхинолонов с противотуберкулезными препаратами начальным курсом у больных, а также влияние на параметры клинического течения процесса.
Выявить корреляционную зависимость между фармакокинетикой противотуберкулезных препаратов и фторхинолонов и влиянием их на качество лечения противотуберкулезными препаратами при лечении больных туберкулезом легких.
Изучить особенности клинического течения туберкулеза легких и эффективности лечения в различных группах (по сочетаним препаратов) при стан- дартной терапии и с использованием фторхинолонов.
Изучить эффективность и безопасность совместного применения фторхинолонов с противотуберкулезными препаратами (в плане токсического действия на печень).
Разработать компартментные фармакокинетические модели транспорта изо-ниазида и рифампицина из плазмы крови в слюну у человека;
Использовать модели и соответствующие программы на основе процесса фармакокинетического мониторинга с целью оптимизации режима дозирования препаратов в зависимости от индивидуальных особенностей организма.
Положения, выносимые на защиту.
Впервые построены компартментные фармакокинетические модели транспорта изониазида и рифампицина из плазмы крови в слюну у человека с целью неинвазивной оценки основных параметров фармакокинетики и оптимизации назначения этих препаратов у больных туберкулезом легких. разработаны модели, статистические процедуры и соответствующие программы на основе байесовского подхода для проведения терапевтического мониторинга (для коррекции концентраций в плазме крови с целью оптимизации процесса лечения, и профилактики токсических эффектов).
Впервые изучена связь между концентрациями противотуберкулезных препаратов в плазме крови и слюне и получены соответствующие им фармакокинетические параметры.
Осуществлена автоматизация процесса оптимизации режимов дозирования и путей введения лекарственных препаратов в организм на основе осуществления терапевтического мониторинга с целью поддержания оптимальных терапевтических концентраций препаратов на примере рифампицина, изониазида, моксифлоксацина (авелокса).
Научная новизна
Впервые с помощью предложенных компартментных моделей и разработанных на их основе программ терапевтического мониторинга установлены количественные взаимоотношения: между концентрациями в плазме крови и слюне для рифам пицина и изониази-да, установлены фармакокинетические (которые можно оценить с помощью параметров фармакокинетики предложенной фармакокинетической модели) и корреляционные зависимости между средними стационарными концентрациями. Полученные данные открывают возможность для неинвазивного контроля установления оптимальных уровней препаратов в процессе лечения. изучена эффективность противотуберкулезной терапии в условиях дополнительного воздействия моксифлоксацина (авелокса) на качество проводимой противотуберкулезной терапии проведен анализ процесса терапевтического мониторинга разработанным на основе анализа качества противотуберкулезной терапии и фармакокинетической модели противотуберкулезных препаратов и авелокса. проведен сравнительный анализ влияния авелокса на эффективность противотуберкулезной терапии по сравнению со стандартными схемами химиотерапии с целью получения информативных параметров характеризующих степень воздействия изучаемых препаратов на особенности регуляции эффективности противотуберкулезной терапии в организме больных туберкулезом легких. уточнены некоторые особенности фармакокинетики авелокса в организме больных туберкулезом легких. Изучена эффективность противотуберкулезной терапии, на основе анализа содержания противотуберкулезных препаратов в плазме крови и в слюне.
Установлены диапазоны эффективных терапевтических концентраций изученных препаратов с целью профилактики токсических эффектов на основе установленных ФК параметров и коррекции дозы путем использования принципов фармакокинетического терапевтического мониторинга.
Установлены фармакокинетические и корреляционные зависимости между средними стационарными концентрациями изученных препаратов;
Получены данные, позволяющие проводить неинвазивный контроль терапевтических концентраций препаратов в процессе лечения;
Данные, полученные при фармакокинетическом моделировании процессов распределения и элиминации изученных лекарственных препаратов послужили основой для создания комплексных фармакокинетическо-фармакодинамических моделей. Предложенные модели позволили провести прогноз результата лечения в зависимости от концентрации препарата в плазме крови (через профилактику токсических эффектов и обеспечить подбор оптимальных доз лекарственных препаратов). Данные согласования процессов концентрация-результат лечения для изученных препаратов открывают новые перспективы в интерпретации экспериментальной и клинической информации и создают основу для разработки вопросов оптимизации регулирования состояния больного и процесса лечения больных.
Подтверждением этому может служить рассмотренные в работе подходы к оптимизации процесса лечения, то есть поддержания эффективного уровня препаратов в терапевтическом диапазоне, введения рифампицина и изониазида в организм на основе ФК методов.
На основе полученной информации разработана стратегия терапевтического мониторинга на основе использования «целевых фармакокинетических параметров», позволяющая активно проводить профилактику токсических реакций в процессе лечения больных и корректировать недостаточное или избыточное содержание препаратов. Использование принципов фармакокинетики позволит провести определение величин среднетерапевтических фармакокинетических параметров и допустимый диапазон концентраций, приводящих к достижению желаемого лечебного эффекта.
Теоретическая значимость и практическая ценность.
Предложены оригинальные фармакокинетические модели распределения и элиминации противотуберкулезных средств и моксифлоксацина (авелокса), позволяющих рассчитывать эффективность противотуберкулезной терапии по сравнению со стандартными схемами химиотерапии
Разработаны режимы и схемы лечения, позволяющие повысить эффективность и предупреждать развитие токсических эффектов, а также множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.
Проведенные исследования обосновывают целесообразность расширенных исследований фармакокинетики противотуберкулезных средств и способов моделирования эффективности процесса проводимого лечения.
В рамках разработки методов фармакокинетического мониторинга, направленного на анализ с помощью прямой экстраполяции данных фармакокинетиче-ских исследований, предложены фармакокинетичские модели транспорта и элиминации противотуберкулезных средств, позволяющих разработать режимы и схемы лечения, повышающие эффективность, предупреждая развитие множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.
Апробирована новая фармакокннетическая модель для оценки переноса препаратов в слюну, которая связывает между собой процессы распределения и элиминации препарата в плазме крови и слюне.
Получены параметры фармакокинетики изониазида и рифампицина в плазме крови и слюне с помощью фармакокинетической модели с учетом переноса препарата в слону при условии рассмотрение плазмы крови в качестве центральной, а слюны - в качестве одной из периферических камер предложенной модели.
Оценена возможность получения характеристик фармакокинетики изониазида и рифампицина в плазме крови по их параметрам в слюне.
Оцененаь возможность получения характеристик фармакокинетики изониазида и рифампицина в слюне по их параметрам в плазме крови.
Рассмотрена возможность принятия клинического решения на основе имеющейся информации о фармакокинетике в плазме крови и слоне и сравнить возможности оценок при использовании этих двух методов.
Данные по изучению эффективности противотуберкулезной терапии включены в программу научных исследований РостГМУ, а также в программы лечения в противотуберкулезных учреждениях Ростова-на-Дону и Ростовской области (ТУЗ ПТД РО, ГОУЗ ПТД в г.Ростове-на-Дону, а также в гг. Батайске, Таганроге, Каменске).
Получено решение о выдаче патента РФ № 2281093 от 02.10.2004. (Заявка № 2004132065/14(034786) «Способ непрямой регионарной лимфотропной химиотерапии инфильтративного, деструктивного и устойчивого туберкулеза легких».
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены на конференции студентов, молодых ученых и специалистов РостГМУ (Ростов-на-Дону, 1995, 1996, 1997), на Ш-м, IV-м и V-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 1996, 1997, 1998 г. Москва, на I и II научной сессии РостГМУ (Ростов-на-Дону, 1996,1998). Механизмы интеграции биологических систем. Проблемы адаптации.- Ростов н/Д, 1986, Конф. поев. 60-летию РОДНМИ. Ростов н/Д, 1990, Междунар. Симпозиум по перспективам иммунотерапии инфекц. Заболеваний. Зап. Берлин, 1990, 2-й Всесоюзный Конгресс по болезням органов дыхания. Челябинск, 1991, 11 съезд врачей-фтизиатров. С-Пб, 1992, Юбилейная науч.-практич. Конференция. Новосибирск, 1995, Пленум правления РНОФ. С-Пб, 1999
По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 206 страницах машинописного текста, иллюстрирована 29 рисунками и 42 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 5 глав собственных клинико-фармакологических и фармакокинетических исследова- ний, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы, который включает 311 источников (из них 149 отчественных и 162 зарубежных).
Распределение больных по группам исследования при изучении фармакокинетики транспорта изониазида и рифампицина из плазмы крови в слюну
Концентрацию моксифлоксацина определяли с использованием модифицированного метода ЖХВД с флюоресцентной детекцией. (Stass Ы, Dalhoff А., 1997, Stass Н, Dalhoff A, Kubitza D et al., 1998, Wirtz M, Kleeff J, Swoboda S et al, 2004) После добавления 10 мкл внутреннего стандарта (оксифлоксацина) к плазме в количестве 0,25 мл, добавлялось 0,25 мл ацетонитрила. После центрифугирования в течение 10 мин при 1500 g супернатант разводили в 3 раза 0,067 молярным бикарбонатным буфером (рН 7,5) и инъецировали в колонку (50 мкл). Для ЖХВД использовали флюоресцентный детектор Series 200 FL (Perkin Elmer) на длине волны 296 нм и эмиссионной длине волны 504 нм для всех проб. Температура пробы 8С. Использовали капиллярную колонку Nucleosil 100 СІ8 (размер частиц 5 мкм, 250 х 4.6 мм внутр.диам.). Распределение больных по группам исследования при изучении фармакокинетики транспорта изониазида и рифампицина из плазмы крови в слюну Нами проводилось изучение фармакокинетики изониазида и рифампицина с помощью моделей транспорта из плазмы крови в слюну у человека для неинвазивной оценки основных параметров фармакокинетики и оптимизации назначения этих препаратов у больных. Использование фармакокинетических данных по группам исследования приведено в табл. 1. Примечание: У больных в группах 1-6, наряду с изучением фармакокинетики в плазме крови, изучалось содержание препаратов (изониазида и рифампицина) в слюне Фармакокинетика противотуберкулезных препаратов исследована у 335 человек ( 84,5 % мужчин и 15,5 % женщин).
С впервые выявленных больных туберкулезом легких, прошедших стационарный курс лечения в областном и городском пртивотуберкулезных диспансерах. Возраст больных составлял от 17 до 56 лет Первую группу (1) составили 41 человек ( 82,9 % мужчин и 17,1 % женщин) больных, в схему лечения которых входил пероралышй прием изониазида в дозе 600 мг/сут. Во вторую группу (2) вошли 38 человек ( 84,2 % мужчин и 15,8 % женщин) больных, получавшее изониазид внутривенно етруйно в дозе 600 мг/сут (6 мл 10% раствора). В третьей группе (3) наблюдали 43 человека ( 88,4 % мужчин и 11,6 % женщин)., получавших изониазид перорально в дозе 600 мг/сут в комбинации с перо-panmysvM приемом рифампицина в дозе 600 мг/сут. В четвертой группе (4) было 36 человек ( 86,1 % мужчин и 13,9 % женщин) больных, в схему лечения которых входило внутривенное струйное введение изониазида в дозе (6 мл 10% раствора) в комбинации с пероральным приемом рифампицина в дозе 600 мг/сут. Пятая группа (5) состояла из 49 человек ( 83,7 % мужчин и 16,3 % женщин) больных, лечившихся перорально приемом рифампицина в дозе 600 мг/сут. В шестой группе (6) было 45 человек ( 91,1 % мужчин и 8,9 % женщин) больных, получавших рифимпицин внутривенно етруйно в дозе 450 мг. В седьмой группе (7) наблюдали 39 человек ( 76,9 % мужчин и 23,1 % женщин) больных, лечившихся пероральным приемом рифампицина в дозе 600 мг/сут в комбинации с изониазидом внутрь в дозе 600 мг/сут и дополнительным приемом авелокса (моксифлоксацина) в дозе 400 мг/сут. В группе 7-а лечились 44 человека ( 81,8 % мужчин и 18,2 % женщин) больных, которым вводили рифампицин внутривенно етруйно в дозе 450 мг в комбинации с первым приемом изониазида в дозе 600 мг/сут и дополнительным приемом авелокса (моксифлоксацина) в дозе 500-600 мг/сут. Основной курс специфической терапии всем больным проводили тремя противотуберкулезными препаратами с обязательным введением стрептомицина в дозе 1,0 г внутримышечно однократно и этамбутола (доза из расчета 20-25 мг/кг).
Модели для автоматизации процесса оптимизации введения препаратов в организм на основе байесовского подхода
Лечение туберкулеза требует длительного приема противотуберкулезных препаратов (ПТП). На начальном этапе лечения наблюдается постепенное установление равновесия между количеством введенного препарата и количеством, покидающим организм. При этом основная цель фармакокинетического (ФК) мониторинга заключается в том, чтобы вводить в организм такие количества препарата, чтобы скомпенсировать его элиминацию из организма и поддержать концентрацию ПТП в терапевтическом диапазоне. Поэтому стратегия ФК мониторинга заключается в том, что любая измеряемая концентрация должна сравниваться со средней стационарной величиной терапевтической концентрации ПТП и при необходимости должна проводиться такая коррекция дозы и/или интервала между введениями, которые снижают максимальную величину или повышает минимальную концентрацию в плазме крови.
При этом количественная оценка фармакокинетических параметров используется для оптимизации индивидуальных режимов дозирования с целью получения необходимых терапевтических (целевых) концентраций и профилактики возможных побочных токсических реакций, что и было осуществлено в нашей работе. Для этого использовалась система автоматизации принятия клинического решения, реализованная в виде комплекса программ, ядром которой является программа прогноза и коррекции режима лечения на основе расчета полной вероятности по формуле Байеса.
Определение фармакокинетических параметров с помощью байесовского подхода.
Байесовский подход базируется на получении вероятностных оценок ФК параметров при наличии исходной фармакокинетической (или клинической) информации, то есть при наличии определенного числа измерений концентраций у одного больного. Метод основан на Байесовской интерпретации вероятности (Волковицкий СО. и др., 2004, Капур К., Ламберсон Л., 1980, Савчук В.П., 1989). Теорема Байеса позволяет получить плотность апостериорного распределения f(rs), выражающую степень субъективной уверенности относительно значения представляющего интерес параметра г на основании достоверной информации s. При этом нужно иметь некоторое априорное распределение f(r), либо априорную оценку параметра г0.
Стандартный подход обработки данных, применяемый в большинстве современных средств фармакокинетического мониторинга (ФКМТ), состоит в получении обобщенных (априорных) данных об интересующих параметрах, которые получают в результате популяционных исследований ФК
Получение специфических (достоверных) данных, т.е. основанных на информации с конкретного рассматриваемого объекта.
В данном контексте набор параметров - это: CL, Vd, Ка, Ке и СО. А наблюдения, Yj, это концентрации в плазме крови, Cj(t). Полная картина описывается ФК моделью:
Теперь можно видеть, что, если у нас отсутствуют данные о концентрациях, то Байесовская оценка параметра является средней популяционной вели чиной, определяемой исходным набором ФК параметров. Если же имется много наблюдений, то проблема сводится к одному из стандартных методов нелинейной регрессии. На практике, когда распоряжении имеется только одна или две величины наблюдаемых концентраций, существенное значение имеет, чтобы в наличии имелись как хорошие оценки популяционных величин, так и хорошие оценки экспериментальной ошибки измерений концентраций.
В этом случае необходимо применение Байесовского метода статистической оценки (объединения обобщенных и специфических данных).
При использовании разработанной нами программы BAYES, данные вводятся интерактивно в ответ на простое требование. Когда вводят данные впервые обследованного больного, то необходимо ввести такие важные для дальнейших расчетов детали как возраст, пол, вес, клиренс креатинина, степень сердечной недостаточности, по которым могут быть определны первичные оценки CL и Vd с помощью имеющихся внутри программы популяционных регрессионных уравнений. Затем вводятся детали о количестве и величинах введенных до этого доз препарата и, с их помощью, получают первичные оценки СО путем подстановки CL и Vd в соответствующие фармакокинетические уравнения. При этом средние популяционные величины ка, ке и другие параметры и факторы возможного взаимодействия с препаратами предварительно введены в программу. На завершающей фазе ввода сообщаются точные величины введенной дозы и соответствующие ей измеренные концентрации.
Фармакокинетика рифампицина после перорального приема
В 5 группе наблюдались 49 человек ( 83,7 % мужчин и 16,3 % женщин). Пути выявления больных туберкулезом в 5 группе было выявлено при обращении к врачу 63,9 % при профосмотре 36,08% (рис. 4). Формы туберкулеза легких: В 5 группе инфильтративный туберкулез составил 66,1 %, диссеминированный туберкулез составил 9,4 %, казеозная пневмония составила 8,2 %, очаговый туберкулез составил 16,3 % (рис. 5). Качественная характеристика туберкулезного процесса в 5 группе фаза распада наблюдалась у 67,3 % больных, а фаза обсеменения у 42,9 % больных. МБТ(+) у 63,3 % больных, а МБТ(-) у 36,7 % больных (рис. 6). Все больные являлись бактериовыделителями, причем у 70% человек ми-кобактерии туберкулеза найдены бактериоскопическим методом. - распространенным отнесли туберкулезные процессы 12 % больных, с малой распространенностью поражения было 14,3% больных. При поступлении в стационар у больных отмечались следующие клинические симптомы: на кашель со слизисто-гнойной мокротой жаловались 78,6% человек, боли в грудной клетке беспокоили 36% больных, температура была у 9 64%, в том числе у 4 больных достигала фебрильных цифр. Жалобы на одышку при умеренной физической нагрузке предъявляли 43% человек, на потливость в ночное время - 50%.
Снижение аппетита отмечали 42,8% больных, а потеря в весе была отмечена у 57,1%. С кровохарканьем было 14,3% больных. При физикаль-ном обследовании у 64% человек над участком поражения выслушивались преимущественно мелкопузырчатые влажные хрипы. Изменения гемограмме при поступлении определялись у 76,6% человек: умеренный лейкоцитоз был у 57,1%, а у 2 % балльных был более 10,0 10 9 /л. Лимфопения отмечалась у 5 (35,7%), моно-цитоз наблюдался у 4 (%), ускоренная СОЭ у 64,3% больных, в том числе до 20 мм/час у 16%, более 20 мм/час у 13% больных. Больные 5 группы получали рифампицин в дозе 600 мг перорально, однократно, натощак. Рифмпицин назначался больным с распространенным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделеннем, без сопутствующих тяжелых заболеваний печени, пробы крови из локтевой вены забирали и исследовали согласно методике, изложенной в главе 2. В результате проведенных исследований получены следущие данные фар-макокинетических параметров рифампицина у больных 5 группы: С0=3,06 ±0,9 мкг/мл, CL = 4,04 ±1,06 мл/мин. Полученные результаты приведены в табл. 12. Кинетика изменения концентрации рифампицина в плазме крови после перораль-ного приеме изображена на рис. 22. Больные 5 группы удовлетворительно переносили прием рифампицина: аллергических реакций отмечено не было, токсических эффектов при отсутствии сочетания с иэониазидом также не было. В процессе лечения у больных проводили контроль функции печени. Средние величины биохимических показателей составили: АлТ = 0,32 ± 0,05 мкмоль/л, АсТ = 0,19 ±0,02 мкмоль/л, билирубин общ = 6,64 ± 0,60 мкмоль/л. У двух больных обращала на себя внимание величина СО , равная более 30 мкг/мл (31,44 и 33,56 мкг/мл). В этих случаях была рекомещованд коррекция дозы рифам-пицина: снижение ее до 450 мг/суг. монотерапия рифам-пицином у больных 5 группы продолжалась относительно короткий промежуток времени (1-3 недели), за который переносимость химиотерапии была хорошей. Эффективность терапии в стационаре была следующей: у всех больных сняты симптому туберкулезной интоксикации через 1,5-2 месяца от начала лечения, нормализация гемограммы наступила в среднем через 2 месяца.
Противотуберкулезный лекарственный мониторинг с помощью фармакокинетических моделей
При лечения любого заболевания всегда наблюдается постепенное установление равновесия между количеством введенного препарата и количеством, покидающим организм. Поэтому основная цель фармакокинетики заключается в том, чтобы вводить в организм такие количества препарата, чтобы скомпенсировать его элиминацию из организма. С практической точки зрения важно удержать концентрацию в терапевтическом диапазоне. Поэтому стратегия заіоіючается в том, что любая измеряемая концентрация должна сравниваться с выбранной стационарной величиной и при необходимости проводиться такая коррекция дозы, которая снижает максимальную величину или повышает минимальную концентрацию в целевой ткани.
Фармакокинетический мониторинг, это качественная оценка фармакокинетических параметров использует вычисление оптимальных индивидуальных режимов дозирования с целью получения необходимых терапевтических (целевых) концентраций и профилактики возможных побочных токсических реакций, что и было осуществлено в нашей работе.
В наших исследованиях пришлось проводить коррекцию назначения изо-ниазида после перорального приема, а также рифампицина после внутривенного и перорального введения. Общая характеристика соответствующих фармакокине-тических параметров приведена в табл. 39 (для рифампицина) и в табл. 40 (для изониазида).
Параметры фармакокинетических моделей (константы скоростей, клиренсы, объемы распределения, периоды полувыведения препаратов и т.д.), а таюке непараметрические характеристики фармакокинетики (площади под кривыми, средние времена удержания и прохождения) описывают разные стороны одного процесса: взаимодействия лекарства и организма. Этот многогранный проесс складывающийся из множества составляющих, куда входят характеристики поглощения препаратов, их распределения в ткани и органы, метаболизма и выведения из организма. Все эти процессы взаимосвязаны и взаимозависимы. Поэтому, описывая некоторые из них, мы в неявной форме учитываем и другие. Различные фармакокинетические модели позволяют описать те или иные фарма-кокинетические процессы, выделив нужные в данном исследовании параметры (например, периоды полувыведения связаны с константами элиминации, клиренсы - с константами элиминации и объемами распределения, времена достижения максимальных концентраций в тех или иных тканях организма или кинетически соответствующих им компартментов моделей, связаны соотношениями между величинами скоростей поглощения, распределения и элиминации).
Изучение фармакокинетики изониазида и рифампицина с помощью моделей транспорта из плазмы крови в слюну у человека создало основу для проведения неинвазивной оценки основных параметров фармакокинетики и оптимизации назначения этих препаратов у больных, что позволило использовать фармакоки-нетические данные в качестве важной составной части формирования рационального лечения больных.
Удалось установить границы концентраций в плазме крови и слюне, исходя из индивидуальных особенностей организма больного, что, в свою очередь, определяется вариабельностью процессов поглощения, распределения, метаболизма и элиминации препаратов.
В работе были использованы оригинальные фармакокинетические модели, послужившие для количественной оценки индивидуальных величин фармакоки-нетических показателей, что значительно уменьшило схематичность при назначении режимов дозирования препаратов. Критерии оптимального назначения препаратов в конечном итоге служат поддержанию концентраций в терапевтическом диапазоне, когда выполняется условие - концентрация в целевой ткани выше минимальной эффективной концентрации, но не превышает максимально допустимую.
На основе полученной информации разработана стратегия «целевых фар-макокинетических параметров», позволяющая активно проводить профилактику токсических реакций в процессе лечения больных и корректировать недостаточное или избыточное содержание препаратов.
Поскольку фармакокинетика редко используется в повседневной клинической практике, то решение в отношении дозы препаратов и интервалов их введения принимается традиционным образом, как будто все больные принадлежат к кинетически однородной популяции. Следствием этого является возрастание доли побочных или токсических реакций больных, не получающих скорректированное в соответствии с их индивидуальной фармакокинетикой лечение. Таким образом, использование принципов ФК представляет реальную ценность, что особенно важно длительных курсах лечения и приеме противотуберкулезных препаратов, так как для них практически не определены среднетерапевтические величины фармакокинетических параметров и существует довольно широкий диапазон концентраций, который связывают с достижением желаемого эффекта. Кроме того, в клинике туберкулеза значительно растянут по времени (на недели, а иногда и на месяцы) эффект от проводимого лечения, что делает необходимым тщательный контроль за уровнями концентраций препаратов.
Индивидуальные особенности больных приводят к вариациям концентраций препаратов, от которых и зависит режим дозирования. В повседневной практике рекомендуется использовать несколько фармакокинетических параметров, среди которых три наиболее важных, отражающих межиндивидуальную вариабельность: скорость поглощения, от нее зависитне только время достижения максимальной концентрации в плазме крови, скорость элиминации препарата, но и длительность поддержания терапевтических концентраций и площадь под кривой концентрации препарата (AUC), которая является характеристикой среднего уровня препарата в интервале между двумя последовательными введениями.
