Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы Фармакологическая характеристика и современная тактика применения препаратов интерферона и индукторов интерферона припа- пилломавирусной и герпесвирусной;инфекциях гениталий 14
1.1. Механизмы действия и клиническое применение препаратов интер- ферона и индукторов интерферона ... 14
1.1.1. Препараты интерферона : 14,
1.1.21Индукторы интерферона 19
1.2; Применение препаратов интерферона и индукторов ^интерферона для, лечения вирусных инфекций гениталий 23:
1.2.1. Цитокины в системе противовируснойзащиты организма. 23
1.2.2. Характеристика папилломавирусной инфекции гениталий. 33
1.2.2.1. Этиология 33
1.2.2.2. Патогенез '35
1.2.2.3. Клиника : 39
1.2.2.4. Применение препаратов интерферона и индукторов интер- ферона при папилломавирусной инфекции гениталий 42
1.2.3. Характеристика герпесвирусной инфекции гениталий. 51
1.23.1. Этиология— 51
1.2.3.2. Патогенез 52
1.2.3;3. Клиника 57
1.2.3.4. Применение препаратов интерферона и индукторов интер ферона при герпесвирусной инфекции гениталий 60
CLASS ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 6 CLASS 7
2.1. Дизайн исследования 67
2.1.1. Подбор когорт больных для исследования 67
2.1.2. Формирование исследуемых групп 68
2.1.3. Лечение 69
2. 1.4. Контроль эффективности терапии 71
2.2. Фармакологическая характеристика исследованных препаратов ин терферона и индукторов интерферона 72
2.2.1. Виферон 72
2.2.2. Генферон 74
2.2.3. Йодантипирин 76
2.2.4. Циклоферон 77
2.2.5. Амиксин 78
2.3. Клиническая характеристика больных 79
2.3.1. Больные папилломавирусной инфекцией гениталий 79
2.3.2. Больные герпесвирусной инфекцией гениталий 88
2.4. Методы исследования 94
2.5. Статистическая обработка результатов 103
ГЛАВА 3. Терапевтическая эффективность и особенности действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов 104
3.1. Влияние терапии на клинические симптомы и течение папилломави- русной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов 104
3.2. Влияние терапии на иммунный статус больных папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов 112
3.3. Влияние терапии на содержание цитокинов в крови больных папил- ломавирусной инфекцией гениталий, вызванной вирусом папилло мы человека 6/11 типов 119
3.4. Влияние терапии на элиминацию вируса папилломы человека 6/11 типов из пораженных тканей 126
3.5. Терапевтическая эффективность комбинированного применения йодантипирина и генферона при папилломавирусной инфекции ге ниталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов 127
ГЛАВА 4. Терапевтическая эффективность и особенности действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов 134
4.1. Влияние терапии на клинические симптомы и течение герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов 134
4.2. Влияние терапии на иммунный статус больных герпесвирусной инфекцией гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов .. 146
4.3. Влияние терапии на содержание цитокинов в крови больных герпесвирусной инфекцией гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов 151
4.4. Влияние терапии на элиминацию вируса простого герпеса 1/2 типов из пораженных тканей 157
4.5. Терапевтическая эффективность комбинированного применения йодантипирина и генферона при герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов 158
ГЛАВА 5. Обсуждение результатов 164
5.1. Клинические эффекты препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий 168
5.1.1. Папилломавирусная инфекция гениталий 168
5.1.2. Герпесвирусная инфекция гениталий 177
5.2. Особенности рецидивирования папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий после лечения препаратами интерферона и индукторами интерферона 185
5.3. Обоснование подходов к применению препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов, и генитальном герпесе, вызванном вирусом простого герпеса 1/2 типов 204
5.3.1. Папилломавирусная инфекция гениталий 204
5.3.2. Герпесвирусная инфекция гениталий 206
Заключение 211
Выводы 214
Практические рекомендации 216
Библиографический список 217
- Применение препаратов интерферона и индукторов ^интерферона для, лечения вирусных инфекций гениталий
- Фармакологическая характеристика исследованных препаратов ин терферона и индукторов интерферона
- Влияние терапии на иммунный статус больных папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов
- Влияние терапии на иммунный статус больных герпесвирусной инфекцией гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов
Введение к работе
Заболеваемость вирусными урогенитальными инфекциями продолжает увеличиваться во всем мире и представляет серьезную медицинскую, социальную и экономическую проблему. По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется более 57 млн случаев вирусных уроге-нитальных инфекций, из них наиболее частыми являются папиллома вирусная инфекция (генитальный кондиломатоз) и герпесвирусная инфекция гениталий (генитальный герпес, простой герпес гениталий). Разнообразные клинические проявления, частые рецидивы заболеваний наносят ущерб личности больных, снижают эмоциональную и физическую активность, нарушают социальную адаптацию и репродуктивную функцию [Александрова Ю.Н. и соавт., 2000; Адаскевич В.П. и соавт., 2003; Мол очков В. А. и соавт., 2004; Исаков В. А. и соавт, 2006; Патяшина М.А., 2007; Львов Д.К. и соавт., 2008].
При папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий ухудшается течение беременности, возникают патология плода и новорожденного ребенка, диспластические изменения в пораженном эпителии с последующим перерождением в рак. Доказана прямая связь папилломавирусной инфекции и рака шейки матки, вульвы и влагалища. Герпесвирусная инфекция совместно с вирусом папилломы человека, цитомегаловирусом, хламидиями и мико-плазмами инициирует рак шейки матки и рак предстательной железы [Дмитриев Г.А., Киселев В.И. и др., 2006; Патяшина М.А., 2007; Paz-Bailey G. et al., 2007; Видяева И.Г. и соавт., 2008; Довжикова И.В., 2008].
Развитие папилломавирусной и герпесвирусной инфекций тесно связано с иммунным статусом инфицированного организма. Инфекции вызывают иммунодефицит и снижают противовирусную защиту, способствуют перси-стенции вируса папилломы человека и вируса простого герпеса [Прилепская В.Н.и соавт., 2000; Самгин М.А.и соавт., 2002; Черноусов А.Д. и соавт., 2006; Аковбян В.А. и соавт., 2007].
Современные принципы лечения папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий обоснованы с учетом этиопатогенеза и клиники заболеваний, терапевтических свойств лекарственных средств, методов локального воздействия на очаги инфекции [Гомберг М.А. и соавт., 1998; Самгин М.А. и соавт., 2002; Халдина И.С. и соавт., 2005]. Несмотря на разнообразие способов лечения генитального герпеса и генитального кондиломатоза серьезную клиническую проблему представляет резистентность к терапии (от 30 до 70% случаев) [Maw R.D., 1998; Gilson R.I. et al., 1999; Прилепская В.Н. и соавт., 2000; Самгин М.А. и соавт., 2002]. Ее решение требует поиска новых патогенетически обоснованных методов противовирусной терапии.
В последние годы для лечения генитальной папилломавирусной и гер-песвирусной инфекций нашли широкое применение препараты а-, (3-, у интерферона, обладающие противовирусным, иммуномодулирующим и ан-типролиферативным действием [Гомберг М.А. и соавт., 1998; Gross G. et al., 1998; Syed T.A. et al., 1998; Perry CM. et al., 1999; Petersen C.S. et al., 1999; Прилепская В.Н. и соавт., 2000; Самгин М.А. и соавт., 2002]. Представляют интерес также индукторы эндогенного интерферона, обладающие рядом преимуществ перед препаратами интерферона [Гомберг М.А. и соавт., 1998; Ершов Ф.И. и соавт., 2005]. Высокая эффективность при вирусных инфекциях способствует появлению на рынке лекарств новых препаратов интерферона и индукторов интерферона, что диктует необходимость изучения их фармакологических и клинических эффектов, систематизации подходов к применению и разработки критериев оценки эффективности лечения. Исследование фармакодинамики препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий позволит определить показания к их назначению, режимы применения при различных вариантах течения заболеваний и повысить эффективность терапии.
Цель исследования. Установить клиническую эффективность и определить тактику применения препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов, и герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов. Задачи исследования:
1. Выявить особенности влияния препаратов интерферона (виферон, генферон) и индукторов интерферона (йодантипирин, циклоферон, амиксин) на клинические проявления и характер рецидивного процесса у больных папилломавирусной и герпесвирусной инфекциями гениталий.
2. Оценить влияние препаратов интерферона и индукторов интерферона на иммунный статус и уровень цитокинов в крови больных папилломавирусной и герпесвирусной инфекциями гениталий.
3. Разработать тактику применения препаратов интерферона и индукторов интерферона при вариантах течения папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий.
4. Выявить побочные эффекты виферона, генферона, йодантипирина, циклоферона и амиксина при лечении папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий.
5. Определить критерии эффективности терапии папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий препаратами интерферона и индукторами интерферона.
Научная новизна.
С использованием современных методов исследования представлена клинико-иммунологическая характеристика вариантов течения папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов (бессимптомное вирусоносительство, первый клинический эпизод, рецидивирующий кондиломатоз), и герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов (аритмичное, монотонное, стихающее течение). Более благоприятным клинико-иммунологическим вариантом течения папилломавирусной инфекции является бессимптомное вирусоносительство, генитального герпеса - стихающее течение; менее благоприятным - рецидивирующее течение папилломавирусной инфекции и аритмичное течение генитального герпеса.
Впервые проведена сравнительная оценка клинической эффективности препаратов интерферона (виферон, генферон) и индукторов интерферона (иодантипирин, циклоферон, амиксин), их комбинации (иодантипирин + генферон) при клинико-иммунологических вариантах течения папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий. Показано, что препараты интерферона снижают выраженность клинических симптомов, но мало эффективны для профилактики рецидивов инфекций. Индукторы интерферона неэффективны в период клинических проявлений, но снижают частоту рецидивов папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий; более эффективным является-иодантипирин. Комбинированное лечение генитального кондиломато-за и генитального герпеса йодантипирином и генфероном объединяет эффекты монотерапии: купирует клиническую симптоматику и снижает частоту рецидивов.
Выявлено, что выраженность противорецидивного действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий зависит от вариантов течения»заболеваний. Высокая эффективность характерна для сравнительно легких вариантов течения (бессимптомное носительство вируса папилломы человека, стихающее течение генитального герпеса), низкая - для более тяжелых форм папилломавирусной инфекции (первый клинический эпизод, рецидивирующий кондило-матоз) и герпесвирусной инфекции (монотонное и аритмичное течение генитального герпеса).
Установлено, что при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий препараты интерферона (виферон, генферон) повышают содержание а-интерферона в крови пациентов, но обладают низкой иммуномодули-рующей активностью; индукторы интерферона (иодантипирин, циклоферон, амиксин) проявляют выраженное иммуномодулирующее действие, стимулируют выработку а-, В-, у-интерферона, восстанавливают баланс провоспали-тельных (интерлейкин-2, фактор некроза опухолей-а) и противовоспалительных (интерлейкин-10) цитокинов. Иодантипирин стимулирует образование а-, В- и у-интерферонов, циклоферон — а- и у-интерферонов, амиксин — пре 10 имущественно у-интерферона.
Впервые установлено, что при папилломавируснои и герпесвируснои инфекциях гениталий йодантипирин и его комбинированное применение с генфероном не оказывают побочного действия, хорошо переносятся больными.
Практическая значимость работы.
Обоснована тактика интерферонотерапии и разработаны алгоритмы ее проведения при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов, и герпесвируснои инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов, в зависимости от характера течения инфекций. При бессимптомном носительстве вируса папилломы человека, впервые выявленном кондиломатозе, монотонном и стихающем течении генитального герпеса эффективно раздельное применение препаратов интерферона и индукторов интерферона на фоне мероприятий, направленных на удаление очагов инфекции (удаление кондилом, назначение препаратов). При рецидивирующем кондиломатозе, аритмичном течении генитального герпеса и резистентных формах инфекций необходимо проведение комбинированной терапии препаратом интерферона и индуктором интерферона на фоне специфического противовирусного лечения. Установлен временной критерий эффективности интерферонотерапии - нормализация показателей иммунного статуса и уровня цитокинов в крови в течение 3 мес после начала лечения. Предложена балльная система определения выраженности клинических проявлений генитального кондиломатоза и генитального герпеса для оценки эффективности лечения в период клинических проявлений инфекций. Разработаны и внедрены в клиническую медицину режимы назначения йодантипирина при папилломавируснои и герпесвируснои инфекциях гениталий. Показана целесообразность применения виферона, генферона, йодантипирина, циклоферона и амиксина в ранние сроки развития заболеваний с целью профилактики рецидивов. 11
Положения, выносимые на защиту.
1. При папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий препараты интерферона быстро купируют клиническую картину инфекции, но не предотвращают развития рецидивов; индукторы интерферона высоко эффективны для профилактики рецидивов; комбинированное применение генферона и йодантипирина сочетает эффекты монотерапии.
2. Противорецидивные эффекты интерферонотерапии при папиллома-вирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов, и герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов, связаны со способностью препаратов восстанавливать иммунный статус и уровень цитокинов в крови больных.
3. Тактика интерферонотерапии папилломавирусной и,герпесвирусной инфекций гениталий зависит от выраженности клинико-иммунологических нарушений: при сравнительно легких вариантах течения (бессимптомное ви-русоносительство вируса папилломы человека, стихающее течение генитального герпеса) эффективно раздельное применение препаратов интерферона и индукторов интерферона, при более тяжелых формах папилломавирусной инфекции (первый клинический эпизод, рецидивирующий кондиломатоз) и герпесвирусной инфекции (монотонное и аритмичное течение генитального герпеса) необходима комбинированная терапия препаратом интерферона и индуктором интерферона.
Реализация результатов работы. По результатам работы получено 2 патента РФ на изобретение «Способ лечения генитального герпеса» (№ 2339377 от 27.11.2008 г.), «Комплексный способ лечения остроконечных кондилом аногенитальной локализации» (№ 2341258 от 20.12.2008 г.). Результаты диссертационного исследования вошли в учебное пособие для студентов лечебного факультета «Вирусные болезни кожи (простой герпес, герпес опоясывающий, бородавки, коровья ложная оспа, контагиозный моллюск, дерматологические проявления СПИДа)», рекомедованное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, и в методические рекомендации для врачей «Комплексная терапия аногенитальных кондилом и папилломавирусных поражений шейки матки, ассоциированных с бактериальным вагинозом», используются при лечении больных в клинике дерматовенерологии Сибирского государственного медицинского университета,, в медицинском объединении «Здоровье», муниципальных лечебно-профилактических учреждениях г. Томска.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на заседаниях кафедр фармакологии и дерматовенерологии Сибирского государственного медицинского университета (2006—2008), областной научно-практической конференции «Рак шейки матки: проблемы ранней диагностики» (Томск, 2005), Российской научно-практической конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2006), региональной научно-практической конференции «Клинико-биологические проблемы охраны психического здоровья, материнства и детства» (Томск, 2007), научно-практической конференции «XXV Рахмановские чтения. Современная дерматовенерология: от истории к инновациям» (Москва, 2008), межрегиональной научно-практической конференции «Основные направления и пути снижения материнской и перинатальной смертности в Сибирском федеральном округе в рамках национального проекта «Здоровье» (Новосибирск, 2008), XIII региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны репродуктивного здоровья подростков и молодежи» (Томск, 2008), ежегодной Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Дерматовенерология Сибири: наука и практика» (Новосибирск, 2008, 2009), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 работы, из них 8 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 2 монографии. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 256 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 360 источников (248 отечественных и 112 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 55 таблицами и 7 рисунками.
Применение препаратов интерферона и индукторов ^интерферона для, лечения вирусных инфекций гениталий
В настоящее время в клинике вирусных инфекций гениталий нашли широкое применение препараты природных и синтетических ИФН и индукторы ИФН, что обосновано, с одной стороны, этиологией, сложным иммуно-патогенезом и разнообразными клиническими проявлениями данной группы заболеваний и, с другой - большим спектром действия ИФН, лежащим в основе их противовирусного, иммуномодулирующего и антипролиферативного фармакологических эффектов [Ершов Ф.И. и соавт., 1995; Кубанова А.А. и соавт., 2006; Ершов Ф.И., 2006]. еспецифическую противовирусную защиту организма обеспечивает система ИФН, представители которой выделяются в отдельную группу цито-кинов, функционирующих в организме как интегральная часть иммунной системы. ИФН - гетерогенный класс белков, продуцируемых в ответ на воздействие различных агентов (индукторов) и способных подавлять репродукцию широкого круга вирусов. ИФН являются также эндогенными иммуно-модуляторами и могут оказывать на иммунную систему как стимулирующий, так и ингибирующий эффекты в зависимости от дозы и продолжительности воздействия [Pestka S. et al., 1987; Кузнецов В.П., 1998; Роговская СИ., 2003]. В систему ИФН объединяют гены ИФН, их репрессоры, сами ИФН, специфические клеточные интерфероновые рецепторы и, активируемые при взаимодействии ИФН с рецепторами, ферментные системы, прежде всего 2 -5 -олигоаденилатсинтетазы и протеинкиназы [Кузнецов В.П., 1987; Ершов Ф.И. и соавт., 1990, 2005; Dianzani F., 1993; Чекенев СБ., 1996; Волкова М.А., 1999]. Индукция синтеза ИФН натуральными киллерами (NK-клетки), клетками моноцитарного ряда, а также дендритными клетками под воздействием инфекционных агентов предшествует формированию специфических иммунных реакций. Защитные эффекты ИФН, как и других цитокинов, также реализуются при участии каскада проведения сигналов [Mason L.H. et al., 1994; Ляшенко В.А., 1995; Ляшенко В.А. и соавт., 1998; Gollob J.A. et al., 1998; Кузнецов В.П. и соавт., 2001; Пащенков М.В. и соавт., 2002].
Система ИНФ не имеет специализированных клеток, существует в каждой клетке и предназначена для распознавания и элиминации чужеродной генетической информации [Тазулахова Э.Б., 1980; Ершов Ф.И. и соавт., 2005]. Интерфероны делятся на 3 класса [Симбирцев А.С., 2004; Ершов Ф.И. и соавт., 2005; Железникова Г.Ф., 2006]: 1. Лейкоцитарный интерферон (а-ИФН). 2. Фибробластный интерферон (р-ИФН). 3. Иммунный интерферон (у-ИФН). С учетом эффектов выделяют ИФН I и II типов. К I типу относят а-ИФН и р-ИФН, а также менее изученные 8- ИФН, і- ИФН, со- ИФН и х-ИФН. Ко II типу относят у-ИФН. Считается, что для а- и р-ИФН в большей степени характерны противовирусные свойства, тогда как для у-ИФН - иммунорегу-ляторные и антипролиферативные. Последний действует как супрессор иммунитета [Baron S. et al., 1991; Gazzinelli R., 1996; Ариненко Р.Ю. и соавт., 1997; Кузнецов В.П., 1998]. Кроме того, в настоящее время выделяют ИФН III типа, к которым причисляют «новые» интерлейкины (ИЛ) -28 и ИЛ-29 [Железникова Г.Ф., 2006]. Биологическое действие ИФН характеризуется универсальностью (активность в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов), специфической тканевой активностью (активны только в гомологичных структурах) и последействием (репликация вирусов подавляется в обработанных клетках даже после удаления ИФН) [Рафальский В.В., 1997; Кузнецов В.П., 1998]. Функционирование системы ИФН носит характер своеобразной цепной реакции. Цепочка состоит из четырех основных звеньев: индукции, в результате которой дерепрессируются гены ИФН, происходит транскрипция их информационных РНК с последующей трансляцией синтеза белка на рибосомах; синтеза ИФН; защиты ИФН окружающих клеток путем подавления трансляции чужеродных РНК или разрушения их с помощью эндогенных нуклеаз; проявления эффектов ИФН [Ершов Ф.И. и соавт., 2005]. Противовирусное действие ИФН обеспечивается следующими механизмами: стимуляция продукции противовирусных белков в интактных клетках; ранняя активация системы естественной цитотоксичности, приводящей к лизису пораженных вирусом клеток; активация макрофагов и Т-звена иммунитета [Samuel С.Е., 1988, 1991, 2001; Парфенов В.В. и соавт., 1990; Dianzani F., 1993; Змызгова А.В., 2002]. В остром периоде инфекции уровень ИФН в крови значительно повышается, при хроническом инфекционном процессе их продукция не возрастает [Роговская СИ., 2003; Ершов Ф.И. и соавт., 2005]. В норме гены ИФН репрессированы, их транскрипция начинается только после индуцирующего воздействия. При этом индуктор не взаимодействует с генами ИФН непосредственно, а включает систему ядерных ин-терферонрегулирующих факторов. На считывание генов ИФН влияет как индуктор (вирусная РНК и её химические аналоги), так и сам ИФН, ИЛ-1 и ФНО-а [Stark G.R. et al., 1998]. Чувствительность к действию ИФН определяется рецепторной системой, закодированной для ИФН I типа в 21-й хромосоме, для у-ИФН - в 6-й хромосоме [Кузнецов В.П., 1998].
Фармакологическая характеристика исследованных препаратов ин терферона и индукторов интерферона
Для лечения больных ПВИ и ГВИ гениталий на основании анализа данных литературы и собственного опыта лечебной практики нами были выбраны препараты ИФН и индукторы ИФН, соответствующие следующим критериям: - разрешенные для применения на территории Российской Федерации; - наиболее эффективные по сравнению с известными препаратами, используемыми при лечении вирусных инфекций, в том числе урогенитальной локализации; - перспективные в плане расширения области применения препаратов. Виферон-3 (суппозитории по 1 000 000 ME, «Ферон», Россия) - комбинированный препарат, содержащий человеческий рекомбинантный ИФН-а-2, токоферола ацетат, аскорбиновую кислоту и масло какао (регистрационный № 96/432/5). Такое сочетание активных веществ в составе виферона рационально с точки зрения развития синергидного эффекта, проявляющегося повышением противовирусной активности ИФН при добавлении к ним анти-оксидантов [Малиновская В.В., 1998]. Рекомбинантный ИФН-а2 обладает противовирусной, антипролифера-тивной и иммуномодулирующей активностью. При воздействии ИФН повы шается активность естественных киллеров, Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, фагоцитарная активность макрофагов, интенсивность диффе-ренцировки В-лимфоцитов, экспрессия антигенов МНС I и II типов. Перечисленные свойства ИФН позволяют ему эффективно участвовать в процессах элиминации вирусов и предупреждать заражение клеток. ИФН-а-2 непосредственно ингибирует репликацию и транскрипцию вирусов и хламидий, активирует иммунную систему. Витамины, входящие в состав виферона, повышают противовирусную активность рекомбинантного ИФН в 10-14 раз, усиливают иммуномодули-рующее действие на Т- и В-лимфоциты, способствуют нормализации содержания IgE, ослабляют побочные эффекты (лихорадка, гриппоподобные явления). При применении виферона не образуются антитела против рекомбинантного ИФН-а-2. Введение виферона позволяет значительно снизить дозы и продолжительность курсов антибиотико- и гормонотерапии. Виферон применяют в комплексном лечении детей и взрослых (в том числе беременных) при острых респираторных вирусных инфекциях, пиелонефрите, бронхопневмонии, хронических неспецифических заболеваниях легких, урогенитальных инфекциях, вирусных гепатитах В, С, D, герпесе, хламидиозе, простатите, цитомегаловирусной инфекции, уреаплазмозе, ме-нингеальной форме клещевого энцефалита. Виферон назначают также при инфекционно-воспалительных заболеваниях новорожденных детей — пневмонии, менингите, сепсисе, хламидиозе, герпесе, цитомегалии, уреаплазмозе, энтеровирусных инфекциях, висцеральном кандидозе, микоплазмозе. В педиатрии применяют при различных формах эпидемического паротита, локализованной форме дифтерии. Ректальное применение виферона способствует более длительной циркуляции ИФН в крови. Снижение уровня ИФН в сыворотке крови через 12 ч после введения виферона обусловливает необходимость его повторного применения в течение суток.
Препарат хорошо сочетается со всеми лекарственными препаратами, традиционно применяемыми для лечения указанных выше заболеваний (антибиотики, глюкокортикостероиды, иммуносупрессоры, индукторы ИФН), разрешен для лечения беременных женщин. Побочные эффекты виферона обусловлены непереносимостью масла какао, входящего в состав суппозиториев виферона в качестве основы [Malinovskaya V.V., 1998; Ершов Ф.И. и со-авт., 2005; Халдина М.В. и соавт., 2005; Баринский И.Ф. и соавт., 2006; Ка-граманова Ж.А. и соавт., 2008]. Генферон (суппозитории по 250 000 ME и 500 000 ME, «Биокад», Россия) — комбинированный препарат, содержащий ИФН-а-2, таурин и анестезин (регистрационный № 001812/01). Генферон, оказывая местное и резорбтивное действие, проявляет мем-браностабилизирующее, гепатопротективное, антиоксидантное и противовоспалительное свойства, связанные с фармакологической активностью его ингредиентов. ИФН-а-2, входящий в состав генферона, оказывает противовирусное, противомикробное и иммуномодулирующее действие. Под воздействием ИФН-а-2 повышает активность естественных киллеров, Т-хелперов, фагоцитов, интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов. Активизация лейкоцитов, содержащихся во всех слоях слизистых оболочек, обеспечивает их активное участие в ликвидации активных патологических очагов и обеспечивает восстановление продукции секреторного IgA. ИФН-а-2 непосредственно ингибирует репликацию и транскрипцию вирусов и хламидий. Таурин (2-аминоэтансульфоновая кислота) является условно незаменимой аминокислотой. Он не участвует в синтезе белка и обнаруживается в тканях в составе простых пептидов или в свободном виде. Доказано участие таурина в коньюгации желчных кислот, осморегуляции, модуляции клеточ
Влияние терапии на иммунный статус больных папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов
Исследование клеточного и гуморального иммунитета у больных ПВИ гениталий позволило выявить общие черты и некоторые особенности состояния иммунитета при различных клинических формах заболевания. У всех больных регистрировалось статистически значимое снижение иммунорегуля-торного индекса CD4/CD8 с максимальным отклонением от нормы (в среднем в 2,1 раза) при впервые выявленном кондиломатозе за счет роста в крови уровня СБ8-лимфоцитов. У больных с рецидивирующим течением инфекции в плазме крови содержание IgG становилось в 2,8 раза больше, чем у здоровых доноров. Для иммунограмм больных с бессимптомным вирусоноситель-ством было характерно увеличение (в среднем в 2,5 раза относительно нормы) содержания в сыворотке крови IgM. При впервые выявленной ПВИ гениталий в крови на 52,1% (р 0,01) повышался уровень лимфоцитов CD3, на 50,0% возрастало количество лимфоцитов CD 16 (р 0,05) (табл. 28). Препараты ИФН и индукторы ИФН изменяли в сторону нормы нарушенные иммунологические показатели при ПВИ гениталий у пациентов во всех исследуемых группах. Способность препаратов восстанавливать иммунный статус зависела от выраженности иммунологических нарушений. При бессимптомном носительстве ВПЧ через 3 мес от начала лечения все лекарственные средства нормализовали показатели иммунограммы. Наиболее эффективными оказались индукторы ИФН, особенно йодантипирин. Этот препарат уже через 40 сут от начала приема снижал в крови уровень лимфоцитов CD8 (Т-супрессоров), в результате повышалось иммунорегуляторное соотношение CD4/CD8 (р 0,05). У пациентов, не получавших интерферонотера-пию, большинство иммунологических показателей статистически значимо не изменялось. Вместе с тем, в крови этих больных через 3 мес от начала наблюдения снижалось содержание лимфоцитов популяции CD 16 на 33% (р 0,05) (на 43% ниже нормы, р 0,05), повышалась концентрация IgG на 24% (р 0,05) (на 39% выше нормы, р 0,05) (табл. 29). Такие изменения свидетельствуют о прогрессировании патологического процесса. Лечение больных с впервые выявленным кондиломатозом гениталий сопровождалось тенденцией к нормализации иммунного статуса. Наиболее выраженное лечебное действие оказывали индукторы ИФН, максимальный эффект проявлял йодантипирин (табл. 30).
Особенности иммунограмм свидетельствовали о специфических свойствах препаратов, позволяющих использовать их при выборе тактики лечения в каждом конкретном случае впервые выявленной инфекции гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов. Соотношение лимфоцитов CD4/CD8 после лечения индукторами ИФН повышалось в результате снижения содержания клеток популяции CD8. Для пациентов, принимавших йодантипирин, было характерно раннее восстановление уровня лимфоцитов- CD3, для лечившихся амиксином — снижение уровня лимфоцитов CD 16 с последующим восстановлением до нормы, вифероном и генферо-ном — отсутствие положительной динамики иммунорегуляторного индекса. У пациентов с впервые выявленным кондиломатозом в группе сравнения, не получавших интерферонотерапию, через 3 мес после начала лечения иммунный статус характеризовался снижением относительно исходных значений содержания лимфоцитов CD16 в 2,6 раза (на 43% ниже нормы, р 0,05), IgG на 29% (р 0,001) (на 21% выше нормы, р 0,05), что указывало на про-грессирование иммунологических нарушений и повышение вероятности ре-цидивирования кондилом (табл. 30). При рецидивирующем течении ПВИ через 3 мес после удаления кондилом иммунологические показатели оставались измененными. В этот период в крови содержание лимфоцитов CD3 снижалось на 54% (р 0,05), лимфоцитов CD 16 — в 2 раза, концентрация в крови IgM повышалась в 1,7 раза (р 0,001), сохранялся высокий уровень лимфоцитов CD8 (повышение в среднем на 38%, р 0,05) при относительно стабильном уровне лимфоцитов CD4, что сопровождалось снижением в 2 раза хелперно-супрессорного соотношения CD4/CD8 (табл. 31). Деструкция кондилом в сочетании с приемом препаратов ИФН или индукторов ИФН эффективнее монотерапии изменяла иммунный статус больных ПВИ гениталий. Индукторы ИФН были более эффективны по сравнению с препаратами ИФН. Через 40 сут после применения индукторов ИФН в крови повышалось содержание лимфоцитов CD3 и CD4, особенно у пациентов, принимавших йодантипирин. Индукторы ИФН (кроме циклоферона) нормализовали иммунорегуляторный индекс CD4/CD8.
Через 3 мес от начала лечения содержание клеток CD4 в крови становилось меньше, чем у здоровых доноров. Это свидетельствовало о сохраняющемся дисбалансе в иммунной системе больных рецидивирующей формой ПВИ гениталий. При лечении препаратами ИФН динамика показателей клеточного иммунитета была такой же, как при монотерапии. Содержание популяции СОІб-лимфоцитов было на 36—57% ниже нормы (р 0,05), что указывает на сохраняющиеся нарушения иммунитета у данной категории пациентов (табл. 31). Иммунотерапия больных рецидивирующей формой генитального кон-диломатоза способствовала снижению концентрации в крови IgG. Самый выраженный эффект вызывали йодантипирин и виферон. Йодантипирин через 3 мес после начала лечения уменьшал содержание IgG ниже нормы. Содержание IgM максимально снижали циклоферон и амиксин (до нижней границы нормы). Генферон не влиял на концентрацию IgM (табл. 31). В целом, индукторы ИФН наиболее эффективно улучшали иммунный статус больных рецидивирующей формой инфекции гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов. Лучший терапевтический эффект оказывал йодантипирин. Препараты ИФН также способствовали восстановлению нарушенного иммунитета, но проявляли меньшую эффективность как при сравнении с результатами применения индукторов ИФН, так и деструктивной монотерапии. Таким образом, индукторы ИФН эффективнее препаратов ИФН улучшали иммунный статус больных ПВИ. Наиболее эффективный препарат — йодантипирин. Для восстановления функций иммунной системы у больных ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, рационально применять индукторы ИФН и препараты ИФН.
Влияние терапии на иммунный статус больных герпесвирусной инфекцией гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов
Для аритмичного течения генитального герпеса наиболее характерным были снижение на 44% (р 0,05) содержания лимфоцитов CD3, в 2,2 раза количества лимфоцитов CD 16, на 96% (р 0,01) иммунорегуляторного индекса CD4/CD8, повышение на 42,3% (р 0,05) концентрации IgG относительно соответствующих показателей у здоровых доноров (табл. 45). При монотонном течении генитального герпеса содержание СОІб-клеток снижалось на 64,7% (р 0,05), индекс CD4/CD8 уменьшался на 31,7% (р 0,05), уровень IgG повышался на 33,6% (р 0,05). Иммунограмма у пациентов со стихающей формой генитального герпеса оставалась такой же, как у здоровых добровольцев. Лечение больных аритмичной формой генитального герпеса препаратами ИФН и индукторами ИФН не изменяло иммунный статус пациентов, что связано с выраженным дисбалансом в системе иммунитета. Под влиянием иммунотерапии повышалось содержание в крови лимфоцитов CD3, CD4 и CD16, увеличивался иммунорегуляторный индекс, но эти показатели изменялись недостоверно даже через 3 мес от начала терапии. Базовая противогер-петическая терапия ацикловиром также не влияла на иммунограмму пациентов с ГВИ аритмичного течения (табл. 46). При монотонной форме ГВИ индукторы ИФН (кроме циклоферона) проявляли большую иммунотропную активность, чем виферон и генферон. Иодантипирин и амиксин повышали иммунорегуляторный индекс CD4/CD8 как в ранние (40 сут от начала приема препаратов), так и в отдаленные (через З мес) сроки лечения. В крови у пациентов, лечившихся индукторами ИФН, отмечалась тенденция к повышению количества лимфоцитов CD 16. На фоне монотерапии ацикловиром иммунограммы пациентов были такими же, как до лечения (табл. 47). Иммунный статус у больных стихающей формой ГВИ после иммунотерапии препаратами ИФН и индукторами ИФН не изменялся, что свидетельствует о безопасности лечения. Отмечалось повышение концентрации в крови лимфоцитов CD16 у больных, принимавших амиксин, и снижение количества клеток данной популяции при монотерапии ацикловиром (табл. 48). Таким образом, лечение ГВИ препаратами ИФН и индукторами ИФН на фоне базовой противогерпетической терапии ацикловиром оказывало положительное влияние на иммунологические показатели больных. Выраженность иммунотропных эффектов была незначительной при всех типах течения ГВИ, что объясняется длительной персистенцией ВПГ в организме больных, истощающей резервы иммунной системы, а также стойкой адаптацией механизмов противовирусной защиты к постоянному присутствию ВПГ в организме.
Цитокины играют важнейшую роль в противовирусном ответе и межклеточных взаимодействиях иммунокомпетентных клеток [Хаитов P.M., 2001; Симбирцев А.С., 2004; Бурместер Г.Р. и соавт., 2007]. Учитывая иммунологические нарушения при ГВИ, для оценки эффективности препаратов ИФН и индукторов ИФН нами был исследован уровень цитокинов в крови пациентов с различным клиническим течением инфекции. Состояние системы цитокинов различалось у больных с различным течением ГВИ. Для аритмичного течения генитального герпеса было характерно снижение, по сравнению с соответствующими значениями у здоровых доноров, содержания в сыворотке крови а-, В- и у-ИФН, ИЛ-2 и ФНО-а в 5,7; 3; 9,2; 3,6 и 4 раза соответственно, снижение в 6,5 раза уровня ИЛ-10. Изменения при монотонном течении генитального герпеса были менее выражены и характеризовались снижением относительно нормы уровня а-ИФН, ИЛ-2 и ИЛ-10 в 4,1; 2,8 и 1,6 раза и повышением концентрации у-ИФН и ИЛ-10 на 32% (р 0,05) и в 4 раза соответственно. При стихающем типе течения ГВИ до начала лечения выявлялась менее выраженная дисцитокинемия. Это свидетельствует о сохраненном резерве противовирусной защиты. В крови больных регистрировалось высокое содержание а-, В- и у-ИФН, ФНО-а, низкое содержание ИЛ-10. Изменения цитокинового статуса больных генитальной ГВИ свидетельствовали об активации цитокинового звена противовирусного иммунитета при стихающем течении и истощении - при аритмичном (табл. 49). Лечение больных ГВИ аритмичного течения препаратами ИФН и индукторами ИФН в комплексе с противогерпетической терапией ацикловиром улучшало изученные показатели цитокинового статуса. Максимальный фармакологический эффект оказывали индукторы ИФН. Они повышали в сыво
Похожие диссертации на Терапевтическая эффективность и особенности действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при вариантах урогенитальных инфекций
