Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Материалы и методы исследований 47
ГЛАВА II. Характеристика экспериментальных моделей тиреотоксикоза и гипофункции щитовидной железы лабораторных животных 55
2.1. Исследование экспериментального тиреотоксикоза у мышей линии BALB/c 55
2.2. Воспроизведение экспериментального тиреотоксикоза у крыс Wistar и характеристика патологических изменений в организме животных 59
2.3. Исследование модели гипофункции щитовидной железы у мышей линии BALB/c 69
2.4. Воспроизведение модели гипофункции щитовидной железы у крыс Wistar и характеристика патологических изменений в организме животных 72
ГЛАВА III. Изучение токсичности и некоторых параметров токсикокинетки антиаритмических средств на животных с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы 80
3.1. Исследование токсичности препаратов при однократном введении мышам с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы 80
3.2. Изучение некоторых параметров токсикокинетики антиаритмических препаратов в экспериментах на мышах с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы 84
ГЛАВА IV. Исследование особенностей фармакологического действия антиаритмических препаратов на моделях нарушения сердечного ритма у крыс с экспериментальным 1fn тиреотоксикозом 1IW
4.1. Изучение особенностей антиаритмического действия лидокаина, пропранолола и амиодарона при профилактическом введении крысам с тиреотоксикозом при нарушениях сердечного ритма, вызванных аконитином 104
4.2. Особенности лечебного действия антиаритмических средств на аконитиновой модели нарушения сердечного ритма у крыс с тиреотоксикозом 114
4.3. Изучение особенностей антиаритмического действия верапамила на модели хлоридкальциевой аритмии у крыс с тиреотоксикозом 120
ГЛАВА V. Исследование особенностей фармакологического действия антиаритмических препаратов на моделях нарушения сердечного ритма у крыс с 12- гипотиреозом
5.1. Изучение особенностей антиаритмического действия лидокаина, пропранолола и амиодарона на модели аконитиновой аритмии при профилактическом введении у крыс с гипотиреозом 126
5.2. Изучение особенностей лечебного действия лидокаина, пропранолола и амиодарона на модели аконитиновой аритмии у крыс с гипотиреозом 133
5.3. Исследование особенностей антиаритмического действия верапамила на модели хлоридкальциевой аритмии у крыс с гипотиреозом 139
ГЛАВА VI. Изучение влияния антиаритмических препаратов на организм животных с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы в условиях субхронического 1дд эксперимента
6.1. Исследование влияния длительного назначения антиаритмиков на показатели смертности и продолжительность жизни мышей линии BALB/c с патологией щитовидной железы 145
6.2. Изучение влияния антиаритмических препаратов на функциональное состояние внутренних органов и щитовидной железы у крыс Wistar с тиреотоксикозом и гипотиреозом 147
6.2.1. Оценка влияния антиаритмических препаратов на организм крыс с тиреотоксикозом 150
6.2.2. Оценка влияния антиаритмических препаратов на организм крыс Wistar с гипофункцией щитовидной железы 155
Заключение 160
Выводы 168
Список литературы 170
- Воспроизведение экспериментального тиреотоксикоза у крыс Wistar и характеристика патологических изменений в организме животных
- Изучение некоторых параметров токсикокинетики антиаритмических препаратов в экспериментах на мышах с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы
- Особенности лечебного действия антиаритмических средств на аконитиновой модели нарушения сердечного ритма у крыс с тиреотоксикозом
- Изучение особенностей лечебного действия лидокаина, пропранолола и амиодарона на модели аконитиновой аритмии у крыс с гипотиреозом
Введение к работе
Актуальность проблемы
Заболевания щитовидной железы являются одними из наиболее распространенных неинфекционных болезней, имеют как самостоятельное большое практическое значение для эндокринологии, так и присутствуют в качестве сопутствующей патологии в различных областях медицины, в частности, кардиологии, так как вносят ряд особенностей в течение основных заболеваний и имеют тенденцию неуклонного роста данной патологии в последние десятилетия (Hueston W J., 2001).
Распространенность заболеваний щитовидной железы,
сопровождающихся развитием ее гипофункции, среди взрослого населения составляет 1,5-2% у женщин и 0,2 % у мужчин (Герасимов Г.А., 1998, Boelaert К., 2005). По данным популяционных исследований, частота развития тиреотоксикоза на 1000 жителей определяется на уровне 19 среди женщин и 1,6 среди мужчин. Эти цифры примерно одинаковы для разных стран (Canaris G.J., 2000, Vanderpump М. et al, 1996, Lazarus J.H., Obuobie К., 2000; Kibirige M.S. et al, 2004). По данным 20-летнего исследования, проведенного в Северной Англии (Vanderpump М. et al, 1996), выявляемость больных с гипофункцией щитовидной железы в год составляет 0,8 на тысячу человек, среди женщин этот показатель возрастает до 4,1 на тысячу человек. Среди мужчин общая заболеваемость (и гипофункция и гиперфункция щитовидной железы) несколько ниже — 0.,6 на тысячу человек. S. Danzi с соавторами (2003) полагают, что клинически выраженный гипотиреоз наблюдается у 3% женщин, возраст которых превышает 40 лет.
В последние годы отмечается тенденция к увеличению частоты тяжелых форм заболеваний щитовидной железы среди городского населения в возрастной группе от 41 года до 60 лет и старше (Терпугова О.В., 1997), которые сопровождаются выраженными проявлениями ее гипофункции или тиреотоксикоза.
Больные с сопутствующей патологией щитовидной железы составляют значительную часть пациентов с сердечно сосудистыми заболеваниями, в том числе, с нарушениями сердечного ритма (Гольбер Л.М., 1972).
В большинстве публикаций, посвященных изучению влияния повышенного содержания тироксина в крови, описаны различные нарушения ритма. Для гипертиреоза характерны мерцательная аритмия и суправентрикулярная экстрасистолия (Ванин Л.Н., 1987; Торшхоева Х..М., 1997; Auer J.,2001; Kahana L., 1983; Machill К., 1994; Punzengruber С, 1998; Vanderpump M., 1996), при этом желудочковые нарушения ритма возникают сравнительно редко. При развитии гипофункции щитовидной железы отмечается уменьшение числа Р-адренорецепторов, удлинение фазы реполяризации и рефрактерного периода, с чем связано возникновение брадикардии и повышение порога возникновения желудочковых аритмий (Hellermann J.,1995).
У больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующей патологией щитовидной железы может проявляться ряд нежелательных побочных эффектов применяемых антиаритмических средств, обусловленных изменением их фармакодинамики и фармакокинетики под влиянием основных и (или) сопутствующих заболеваний (Стародубцев А.К., 1982,1997).
В выявлении и предупреждении этих побочных эффектов важную роль играют эксперименты на животных с использованием моделей патологических состояний щитовидной железы.
В этой связи является актуальным и представляет большой практический интерес исследование особенностей фармакологического и токсического действия, проявления нежелательных побочных эффектов современных лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного риитма в эксперименте на животных с моделями патологии щитовидной железы, сопровождающимися развитием ее гипофункции и тиреотоксикоза.
Воспроизведение экспериментального тиреотоксикоза у крыс Wistar и характеристика патологических изменений в организме животных
Исследования выполнены на 40 крысах линии Wistar (самцы, масса тела 240-260 г), которые были разделены на 2 группы по 20 животных в каждой: I группа - контроль, II группа - тироксин 1 мг/кг. Животные второй группы ежедневно в течение 7 дней подкожно получали тироксин в дозе 1 мг/кг. Развитие состояния, характерного для гиперфункции щитовидной железы, оценивали по увеличению отношения массы миокарда к массе тела у гипертиреоидных животных с тиреотоксикозом, а также по повышению частоты сердечных сокращений у крыс, подвергавшихся воздействию тироксина. При моделировании тиреотоксикоза у крыс Wistar проводили наблюдение за общим состоянием и поведением животных (аппетит, двигательная активность, внешний вид, динамика массы тела). После завершения 7-дневного подкожного введения крысам тироксина, на 8-е сутки эксперимента у животных из хвостовой вены была взята кровь для исследования гематологических (количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, показателя гематокрита, гемоглобина), и ряда биохимических показателей сыворотки крови (глюкоза, общий холестерин, триглицериды), а также уровень тироксина, трийодтиронина и тиреотропного гормона. В этот же период проводили исследование функционального состояния сердечнососудистой системы подопытных животных (ЭКГ-исследования во II стандартном отведении) и оценку чувствительности миокарда к аритмиям (пробы с аконитином и хлоридом кальция) по сравнению с интактными животными. В конце эксперимента была проведена эвтаназия животных (передозировка этилого эфира) для морфологического исследования щитовидной железы и миокарда. Развитие симптомокомплекса у крыс, характерного для гиперфункции щитовидной железы (тиреотоксикоз), оценивали по общему состоянию, динамике массы тела, изменению масссового коэффициента сердца, биохимических показателей, в частности, гормонов щитовидной железы и тиреотропного гормона, изменению спонтанной ЭКГ, частоте сердечных сокращений и чувствительности миокарда к аритмогенным воздействиям (с использованем проб с аконитином и хлоридом кальция).
Дополнительными критериями тиреотоксикоза служили материалы морфологического исследования щитовидной железы и сердца. Как показали проведенные исследования, 7-дневное подкожное введение тироксина в дозе 1 мг/кг вызывало у подопытных животных повышение возбуждения, двигательной активности и аппетита. Однако, прибавка массы тела подопытных крыс 2-й группы на 8-е сутки была меньше, чем в контроле (Таблица 5). В этот же период у некоторых животных 2-й группы, получавших тироксин, был неопрятный вид, клочковатый шерстный покров. К концу эксперимента (7-е сутки после прекращения введения тироксина) у животных этой группы восстанавливалась масса тела, поведение и двигательная активность возвращались к норме. Длительное 7-дневное подкожное введение крысам тироксина в течение 7 дней приводило к существенному повышению уровня циркулирующих в крови тиреоидных гормонов Т3, Т4 и к снижению уровня тиреотропного гормона (ТТГ). Полученные данные свидетельствуют о развитии у подопытных животных тиреотоксикоза (Таблица 6). Длительное введение тироксина крысам при воспроизведении тиреотоксикоза не вызывало статистически значимых различий в количестве эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, уровне гемоглобина и показателей гематокрита по сравнению с контрольными интактными животными (Таблица 7).
При анализе биохимических показателей сыворотки крови крыс с тиреотоксикозом на 8-е сутки эксперимента выявлено достоверное снижение уровня общего белка в подгруппах животных с тиреотоксикозом по сравнению с соответствующими фоновыми показателями интактной контрольной группы (Таблица 8). В таблице 9 представлены результаты исследования "печеночных" ферментов сыворотки крови крыс, а также уровня билирубина. В группе крыс тиреотоксикозом была повышена активность ACT на 8-й день эксперимента, в то время как активность других ферментов, а также уровень билирубина статистически достоверно не отличались от показателей контрольной группы. В группе животных с тиреотоксикозом было выявлено статистически достоверное по сравнению с контролем повышение уровня глюкозы и тенденция к снижению уровня общего холестерина и триглицеридов. (Таблица 10). На протяжении эксперимента в сыворотке крови крыс с тиреотоксикозом, не отмечено изменений уровня мочевины и креатинина, что позволяет сделать вывод о сохранности экскреторной функции почек в условиях развития тиреотоксикоза. По данным электрокардиографических исследований, проведенных на 8-й день моделирования тиреотоксикоза, частота сердечных сокращений у крыс 2-й группы под влиянием подкожного введения тироксина в испытанной дозе 1 мг/кг увеличилась на 34% по сравнению с исходными данными (таблица 9). При микроскопическом исследовании щитовидной железы крыс с тиреотоксикозом на 8-й день эксперимента были отмечены следующие особенности: у 2 из 10 животных структура щитовидной железы не отличалась от контрольной; в большинстве случаев (80%) наблюдалась гистологическая картина, характерная для угнетения функции щитовидной железы - уплощение эпителия фолликулов, увеличение их размера. Так же как и в экспериментах с мышами, по-видимому, это можно объяснить ответной реакцией организма крыс на введение больших доз экзогенного тироксина. На 15-й день наблюдений щитовидная железа крыс с тиреотоксикозом сохраняла свою неоднородность - участки с нормальной функцией располагались в центре железы и измененные фолликулы в периферической части (Рис. 4).
Изучение некоторых параметров токсикокинетики антиаритмических препаратов в экспериментах на мышах с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы
При исследовании некоторых параметров токсикокинетики антиаритмических препаратов на интактных мышах и мышах с экспериментальным тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы использовали метод элиминации токсического эффекта, основанный на ослаблении токсического действия этих препаратов со временем при их повторном введении (Давыдов Б.И., 1971). Эксперименты проведены на мышах линии BALB/c (самцы, масса тела 18-22 г): 400 интактных и 800 мышах с экспериментальным тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы. Изучаемые антиаритмические препараты вводили подопытным животным внутрибрюшинно. Восстановление от токсического действия препаратов определяли по уменьшению их токсического эффекта (снижение процента гибели погибших животных) после предварительного введения первой дозы (Д1). Интервалы между первой и второй (Д2) дозами были выбраны индивидуально для каждого препарата. Нулевой интервал соответствовал одновременному введению первой и второй доз. После введения второй дозы препаратов отмечали время и процент гибели мышей. Для перевода процента смертности животных в зависимости от испытанных доз препаратов в пробиты использовали прямые «доза - токсический эффект», полученные при изучении токсичности препаратов при их однократном в/б введении мышам и представленные общим для всех препаратов уравнением Р=х Д-у, где Р - смертность (в пробитах), Д - дозы препарата (мг/кг) х и у - индивидуальные величины для каждого из антиаритмических препаратов, рассчитанных при определении их токсичности при однократном введении. Исследования проведены на 3-х группах мышей: I группа - 80 контрольных эутироидных мышей, II группа - 90 мышей с тиреотоксикозом (8-й день развития заболевания), III группа - 90 мышей с гипофункцией щитовидной железы (3-я неделя развития заболевания). Первая доза (D1) в контрольной группе составляла 253 мг/кг, Д2 — 168 мг/кг.
Дозы лидокаина (Di и D2), используемые при изучении параметров токсикокинетики, были выбраны с учетом чувствительности животных этих групп к его токсическому действию. При проведении исследований применяли также уравнения для определения смертности (в пробитах) в зависимости от токсических доз лидокаина, установленные на основании данных экспериментов по изучению острой токсичности препарата для мышей линии BALB/c с тиреоксикозом, гипофункцией щитовидной железы и контрольных эутиреоидных (Таблица 19): При в/б введении мышам лидокаина в дозах Di и D2 с различными интервалами между ними в опытах на интактных животных и на мышах с патологией щитовидной железы установлено снижение процента гибели мышей с увеличением интервалов, несмотря на то, что суммарные дозы (Di и D2) оставалась постоянными для каждой из исследуемых групп ( 1-эутиреоидные 253 мг/кг + 220 мг/кг=473 мг/кг; 2-е тиреотоксикозом 75 мг/кг+60 мг/кг=135 мг/кг; 3-е гипотиреозом 110 мг/кг+70 мг/кг= 180 мг/кг, Таблица 19). В графе 6 из таблицы 20 представлены эффективные суммарные дозы Де, рассчитанные по уравнениям (1) - (3) прямых «доза - токсический эффект», в графе 7 - разница между Де и второй конечной дозой Дк. Эффективная остаточная доза выражена в % от Dx (графа 8). лидокаина мышам линии BALB/c с экспериментальной патологией щитовидной железы и интактным эутироидным. Величины остаточных доз лидокаина уменьшаются с увеличением интервала времени (Т) после их введения и описываются соответствующими уравнениями: для интактных животных остаточной дозы или в различные интервалы времени, а также его период полувыведения (Таблица 21).
Период полувыведения (Туг) Для лидокаина при его внутрибрюшинном введениии интактным животным составляет 56 мин, с экспериментальным тиреотоксикозом 41 мин, с гипофункцией щитовидной железы - 71 мин. Полученные данные свидетельствуют об увеличении скорости выведения лидокаина из организма мышей с тиреотоксикозом и замедлении скорости выведения из организма мышей с гипотиреозом по сравнению с интактными эутиреоидными мышами этой линии. Исследования проведены на 3-х группах мышей: I группа — 90 контрольных эутироидных мышей, II группа - 90 мышей с тиреотоксикозом (8-й день развития заболевания), III группа - 90 мышей с гипофункцией щитовидной железы (3-я неделя развития заболевания). Первая доза (Dj) в контрольной группе составляла 84 мг/кг, D2 - 43 мг/кг. Дозы пропранолола (Di и D2), используемые при изучении параметров токсикокинетики, были выбраны с учетом чувствительности животных этих групп к его токсическому действию. При проведении исследований применяли также уравнения для определения смертности (в пробитах) в зависимости от токсических доз пропранолола, установленные на основании данных экспериментов по изучению остсрой токсичности препарата для мышей линии BALB/c с тиреокспкозом, гипофункцией щитовидной железы и контрольных эутиреоидных (Таблица 22):
Особенности лечебного действия антиаритмических средств на аконитиновой модели нарушения сердечного ритма у крыс с тиреотоксикозом
Исследования выполнены на наркотизированных уретаном (800 мг/кг внутрибрюшинно) 20 интактных контрольных крысах и на 50 крысах Wistar с тиреотоксикозом (на 8 сутки развития патологии), вопроизведенным по ранее описанному методу при семидневном подкожном введении тироксина в дозе 1 мг/кг. Нарушения сердечного ритма у крыс вызывали внутривенным введением аконитина в аритмогенной дозе 40 мкг/кг у интактных животных и в дозе 20 мкг/кг у крыс с тиреотоксикозом. На фоне развившейся аритмии (в течение 1-й минуты после появления первой экстрасистолы) внутривенно вводили изучаемые препараты в более высоких дозах, чем при изучении их антиаритмической активности при профилактическом введении на этих же моделях нарушения сердечного ритма у крыс. 4.3.1. Лидокаин Проведенные исследования показали, что внутривенное введение лидокаина в дозе 8 и 10 мг/кг контрольным крысам с аконитиновыми нарушениями сердечного ритма в 60 и 80% случаев купировало развившуюся экстрасистолию с периодами пароксизмальной желудочковой тахикардии (рис. 17А). Внутривенное введение лидокаина крысам с тиреотоксикозом в дозах, эффективных у интактных контрольных животных (8 и 10 мг/кг) на фоне развившихся нарушений сердечного ритма отягощало течение аритмии и приводило к гибели животных. В связи с этим изучаемые дозы препарата были снижены до 3 и 6 мг/кг. При назначении лидокаина в дозе 3 мг/кг эффективность антиаритмического действия препарата составила 50%. При этом наблюдалось сокращение продолжительности аритмии, которая составляла 45,1±5,3 мин, и на ЭКГ регистрировалась, в основном, бигеминия, единичные экстрасистолы или их комплексы (рис. 17Б).
Увеличение лечебной дозы лидокаина до 6 мг/кг повышало эффективность антиаритмического действия препарата и сокращало продолжительность аритмии, но у 30% животных регистрировалась пароксизмальная тахиаритмия. Лечебное действие пропранолола при внутривенном введении в испытанной дозе 2,0 мг/кг при нарушениях сердечного ритма у интактных контрольных крыс, вызванных аконитином в дозе 40 мкг/кг, повышало выживаемость животных до 100%. Полное купирование нарушений сердечного ритма наблюдалось к 100-120 минутам эксперимента, так как антиаритмический эффект препарата был непостоянным и аритмия возобновлялась на протяжении последующих 60-90 минут наблюдения (рис. 18А). С увеличением лечебной дозы пропранолола до 4 мг/кг эффективность антиаритмического действия препарата повышалась и наблюдалось сокращение продолжительность аритмии до 45,2±2,3 минут. Частота сердечных сокращений уменьшалась на 35-40%. У отдельных животных отмечались периоды фибрилляции желудочков и нарушение атрио-вентрикулярной проводимости. При проведении экспериментов на животных с тиреотоксикозом при лечебном внутривенном введении были испытаны дозы пропранолола от 0,5 до 1,5 мг/кг. При этом наиболее эффективной была доза 1,5 мг/кг: при введении пропранолола в этой дозе продолжительность аритмии снижалась до 15Д±1,2 мин, тяжесть ее проявления была невысокой (рис. 18Б). При назначении амиодарона в дозе 2,0 мг/кг при аконитиновых нарушениях сердечного ритма выживаемость интактных контрольных крыс составила 80%.
У выживших животных электрокардиографически регистрировались длительные нарушения сердечного ритма, фибрилляция и экстрасистолия. В течение 120 минут наблюдения синусовый ритм не восстанавливался у 60% выживших животных. Увеличение лечебной дозы амиодарона до 4 мг/кг повышало эффективность антиаритмического действия препарата в условиях данного эксперимента и нарушения сердечного ритма купировались к 25-45 мин после введения препарата (Рис. 19А). При назначении амиодарона в дозе 2 мг/кг крысам с тиреотоксикозом на фоне аконитиновой аритмии выживаемость животных составляла 60%. Наиболее эффективной дозой амиодарона при данной патологии была доза 0,75 мг/кг. Выживаемость подопытных животных при этом составила 100%, синусовый ритм восстанавливался к 25-30 минуте после введения препарата. Электрокардиографически регистрировалось более легкое течение аритмии; экстрасистолия и фибрилляции желудочков при этом практически не развивались. (Рис. 19Б) Избыток ионов кальция приводит к патологическим изменениям в миокарде, в результате чего происходит нарушение автоматизма, возбудимости, проводимости и сократимости кардиомиоцитов (Фролов В.А. с соавт., 1981; Розенштраух Л. В., 1982; Абдиклиев Н.А. с соавт., 1981). Повышение концентрации кальция внутри клетки увеличивает механическую работу сердца, повышает потребность миокарда в кислороде, уменьшает кровоснабжение сердечной мышцы и вызывает развитие гипоксии (Юрявичус И.А., 1992). Исследования выполнены на наркотизированных уретаном (800 мг/кг внутрибрюшинно) интактных контрольных крысах и крысах с тиреотоксикозом (8-е сутки развития патологии).
Хлоридкальциевую аритмию у животных моделировали внутривенным введением СаСЬ в дозах 200-220 мг/кг. Использованная модель нарушения ритма сердечных соркащений характеризовалась быстрым течением. После внутривенного введения хлорида кальция у контрольных животных развивались типичные нарушения сердечного ритма, связанные с нарушением проводимости и возбудимости: через 5-10 сек на ЭКГ регистрировалась выраженная брадикардия, желудочковые экстрасистолы, через 15-20 секунд переходящие в фибрилляцию, которая в 90% случаев заканчивалась гибелью животного в течение 40-45 секунд. У единичных животных после непродолжительного периода синусовой брадикардии фибрилляции не развивались, через 5 мин после введения СаСЬ восстанавливался синусовый ритм и они выживали (рис. 20А). Внутривенное введение СаСЬ в аритмогенной дозе 200 мгк/кг крысам с териотоксикозом сопровождалось еще более быстрым развитием аритмии, характерными признаками которой, также как и у интактных контрольных животных, были брадикардия, единичные экстрасистолы и фибрилляция, заканчивающаяся гибелью животных. У крыс с тиреотоксикозом
Изучение особенностей лечебного действия лидокаина, пропранолола и амиодарона на модели аконитиновой аритмии у крыс с гипотиреозом
Исследования выполнены на наркотизированных уретаном (800 мг/кг внутрибрюшинно) 20 интактных контрольных крысах и на 50 крысах Wistar с тиреотоксикозом (на 8 сутки развития патологии), вопроизведенным по ранее описанному методу при семидневном подкожном введении тироксина в дозе 1 мг/кг. Нарушения сердечного ритма у крыс вызывали внутривенным введением аконитина в аритмогенной дозе 40 мкг/кг у интактных животных и в дозе 20 мкг/кг у крыс с тиреотоксикозом. На фоне развившейся аритмии (в течение 1-й минуты после появления первой экстрасистолы) внутривенно вводили изучаемые препараты в более высоких дозах, чем при изучении их антиаритмической активности при профилактическом введении на этих же моделях нарушения сердечного ритма у крыс. 4.3.1. Лидокаин Проведенные исследования показали, что внутривенное введение лидокаина в дозе 8 и 10 мг/кг контрольным крысам с аконитиновыми нарушениями сердечного ритма в 60 и 80% случаев купировало развившуюся экстрасистолию с периодами пароксизмальной желудочковой тахикардии (рис. 17А). Внутривенное введение лидокаина крысам с тиреотоксикозом в дозах, эффективных у интактных контрольных животных (8 и 10 мг/кг) на фоне развившихся нарушений сердечного ритма отягощало течение аритмии и приводило к гибели животных. В связи с этим изучаемые дозы препарата были снижены до 3 и 6 мг/кг. При назначении лидокаина в дозе 3 мг/кг эффективность антиаритмического действия препарата составила 50%. При этом наблюдалось сокращение продолжительности аритмии, которая составляла 45,1±5,3 мин, и на ЭКГ регистрировалась, в основном, бигеминия, единичные экстрасистолы или их комплексы (рис. 17Б).
Увеличение лечебной дозы лидокаина до 6 мг/кг повышало эффективность антиаритмического действия препарата и сокращало продолжительность аритмии, но у 30% животных регистрировалась пароксизмальная тахиаритмия. Лечебное действие пропранолола при внутривенном введении в испытанной дозе 2,0 мг/кг при нарушениях сердечного ритма у интактных контрольных крыс, вызванных аконитином в дозе 40 мкг/кг, повышало выживаемость животных до 100%. Полное купирование нарушений сердечного ритма наблюдалось к 100-120 минутам эксперимента, так как антиаритмический эффект препарата был непостоянным и аритмия возобновлялась на протяжении последующих 60-90 минут наблюдения (рис. 18А). С увеличением лечебной дозы пропранолола до 4 мг/кг эффективность антиаритмического действия препарата повышалась и наблюдалось сокращение продолжительность аритмии до 45,2±2,3 минут. Частота сердечных сокращений уменьшалась на 35-40%. У отдельных животных отмечались периоды фибрилляции желудочков и нарушение атрио-вентрикулярной проводимости. При проведении экспериментов на животных с тиреотоксикозом при лечебном внутривенном введении были испытаны дозы пропранолола от 0,5 до 1,5 мг/кг. При этом наиболее эффективной была доза 1,5 мг/кг: при введении пропранолола в этой дозе продолжительность аритмии снижалась до 15Д±1,2 мин, тяжесть ее проявления была невысокой (рис. 18Б). При назначении амиодарона в дозе 2,0 мг/кг при аконитиновых нарушениях сердечного ритма выживаемость интактных контрольных крыс составила 80%. У выживших животных электрокардиографически регистрировались длительные нарушения сердечного ритма, фибрилляция и экстрасистолия. В течение 120 минут наблюдения синусовый ритм не восстанавливался у 60% выживших животных. Увеличение лечебной дозы амиодарона до 4 мг/кг повышало эффективность антиаритмического действия препарата в условиях данного эксперимента и нарушения сердечного ритма купировались к 25-45 мин после введения препарата (Рис. 19А).
При назначении амиодарона в дозе 2 мг/кг крысам с тиреотоксикозом на фоне аконитиновой аритмии выживаемость животных составляла 60%. Наиболее эффективной дозой амиодарона при данной патологии была доза 0,75 мг/кг. Выживаемость подопытных животных при этом составила 100%, синусовый ритм восстанавливался к 25-30 минуте после введения препарата. Электрокардиографически регистрировалось более легкое течение аритмии; экстрасистолия и фибрилляции желудочков при этом практически не развивались. (Рис. 19Б) Избыток ионов кальция приводит к патологическим изменениям в миокарде, в результате чего происходит нарушение автоматизма, возбудимости, проводимости и сократимости кардиомиоцитов (Фролов В.А. с соавт., 1981; Розенштраух Л. В., 1982; Абдиклиев Н.А. с соавт., 1981).
Повышение концентрации кальция внутри клетки увеличивает механическую работу сердца, повышает потребность миокарда в кислороде, уменьшает кровоснабжение сердечной мышцы и вызывает развитие гипоксии (Юрявичус И.А., 1992). Исследования выполнены на наркотизированных уретаном (800 мг/кг внутрибрюшинно) интактных контрольных крысах и крысах с тиреотоксикозом (8-е сутки развития патологии). Хлоридкальциевую аритмию у животных моделировали внутривенным введением СаСЬ в дозах 200-220 мг/кг. Использованная модель нарушения ритма сердечных соркащений характеризовалась быстрым течением. После внутривенного введения хлорида кальция у контрольных животных развивались типичные нарушения сердечного ритма, связанные с нарушением проводимости и возбудимости: через 5-10 сек на ЭКГ регистрировалась выраженная брадикардия, желудочковые экстрасистолы, через 15-20 секунд переходящие в фибрилляцию, которая в 90% случаев заканчивалась гибелью животного в течение 40-45 секунд. У единичных животных после непродолжительного периода синусовой брадикардии фибрилляции не развивались, через 5 мин после введения СаСЬ восстанавливался синусовый ритм и они выживали (рис. 20А). Внутривенное введение СаСЬ в аритмогенной дозе 200 мгк/кг крысам с териотоксикозом сопровождалось еще более быстрым развитием аритмии, характерными признаками которой, также как и у интактных контрольных животных, были брадикардия, единичные экстрасистолы и фибрилляция, заканчивающаяся гибелью животных. У крыс с тиреотоксикозом
Похожие диссертации на Особенности фармакологического и токсического действия антиаритмических препаратов при тиреотоксикозе и гипофункции щитовидной железы
