Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Фармакоэпидемиология нестероидных противовоспалительных препаратов
1.1. НПВП как средства для лечения болевого синдрома 12
1.2. Механизм действия НПВП 14
1.3.Фармакокинетика НПВП 17
1.4. Фармакодинамика НПВП 18
1.5. Классификация НПВП 20
1.6. Показания и противопоказания к применению 21
1.7. Нежелательные лекарственные реакции 21
1.8. Лекарственные взаимодействия НПВП 30
1.9. Понятие о фармакоэпидемиологии ЛС 31
1.10. Проблема рационального применения НПВП в клинической практике 32
Глава 2. Материалы и методы 37
2.1. Сравнительное ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование потребления НПВП в условиях безрецептурного отпуска медикаментов и при регламентации формулярной системой в амбулаторной практике 39
2.2. Сравнительное ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование потребления НПВП в стационаре до и после введения формулярной системы 40
2.2.1. Определение объемов потребления НПВП в госпитальной практике до и после введения формулярной системы 40
2.2.2. Анализ частоты применения НПВП в стационаре и особенности их использования 41
2.2.3; Анализ сложившейся -практики применения НПВП -у госпитальных больныхсХБС 41
2.2.4. Аналитическое исследование взаимосвязи госпитализации по
поводу развития острого ЖКК с длительным приемом НПВП 42
2.3. Сравнительное ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование потребления НПВП при оказании населению Правобережного района скорой и неотложной помощи 40
2.4. Проспективное. исследование сравнительной эффективности, безопасности и экономической целесообразности применения «классического» НПВП диклофенака натрия и селективного ингибитора ЦОГ-2 мелоксикама у амбулаторных больных с ОА 41
Глава 3. Особенности потребления НПВП населением Правобережного района РСО-Алания (ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование) 41
3.1. Фармакоэпидемиология' в амбулаторной практике и. в- сфере безрецептурных продаж НПВП 47
3.1.1. Сравнительное ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование объемов потребления НПВП в 2002* и 2005 гг. в розничной продаже и при регламентированном отпуске препаратов в условиях формулярной системы 47
3.1.2. Ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование сложившейся практики применения НПВП у больных с хроническим* болевым синдромом при амбулаторном лечении 55
3.1.3. Анализ анкетирования посетителей аптек, приобретающих НПВП в условиях безрецептурного отпуска 61
3.2. Фармакоэпидемиогия потребления НПВП в стационаре 67
3.2.1. Определение объемов- потребления НПВП в госпитальной практике до и после введения формулярной системы 68
3.2.2.Анализ частоты применения НПВП в стационаре и особенности их использования 71
3.2.3. Анализ сложившейся практики применения НПВП у стационарных больных с ХБС 77
3.2.4. Аналитическое исследование взаимосвязи госпитализации по поводу развития острого ЖКК с длительным приемом НПВП 82
3.3. Использование НПВП при оказании населению Правобережного района скорой и неотложной помощи 85
Глава 4. Проспективное сравнительное исследование применения «Вольтарена» и Мовалиса» у амбулаторных больных с ОА 90
4.1. Оценка эффективности и безопасности использования «Вольтарена» и «Мовалиса» у больных с ОА 90
4.2. Фармакоэкономический анализ результатов лечения у больных, получавших «Вольтарен» и «Мовалис» 98
Глава 5. Обсуждение результатов 103
Заключение 118
Выводы 123
Практические рекомендации 125
Список литературы 126
- Механизм действия НПВП
- Сравнительное ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование потребления НПВП в стационаре до и после введения формулярной системы
- Сравнительное ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование объемов потребления НПВП в 2002* и 2005 гг. в розничной продаже и при регламентированном отпуске препаратов в условиях формулярной системы
- Фармакоэкономический анализ результатов лечения у больных, получавших «Вольтарен» и «Мовалис»
Введение к работе
Бурное развитие фармацевтического рынка России в последнее десятилетие определило масштабное проведение в стране фарма-коэпидемиологических исследований. Результаты таких работ позволяют объективно оценить качество фармакотерапии, выяснить рациональность использования лекарственных средств, наметить пути оптимизации потребления медикаментов [Флетчер Р. и соавт., 1998; Гурович И.Я., Лобов Е.П., 2003; Петров В.И., 2005]. Большинство работ в области фармакоэпидемиологин посвящено изучению сердечно-сосудистых и антимикробных ЛС [Козлов С.Н. и др., 2004; Петров В.И. Решетько О.В., 2004; Лопухова В.А. и. др., 2006]. Вместе с тем несомненный интерес представляет исследование фарма-коэпидемиологии НПВП. Во-первых, это обусловлено высоким потреблением НПВП, как обезболивающих лекарственных средств. Более тридцати мил-лионов людей в мире ежедневно принимают НПВС, причем 40% этих пациентов имеют возраст старше 60 лет [Бородин А.Г., Канавина М.Е., 2006; Hills W., 2002].
Во-вторых, это высокая распространенность в популяции, ХБЄ, как основного показания к длительному применению НПВП, реально улучшающих качество жизни пациентов [Butin D.e.a.,1998; Evans R.W., Mathew N.T., 2000]. По данным международной статистики частота поражений суставов и позвоночника сопоставима по частоте с АГ и ИБС [Adams P.F.e.a., 1999].
В-третьих, важным фактором является то, что страдают ХБС пациенты старшей возрастной группы, имеющие, как правило, различные сопутствующие заболевания, в частности, сердечно-сосудистой системы. Число пациентов, имеющих такую сочетанную патологию, возросло в России с 1995 по 2005 гг. более, чем на 40% [Хохлов А.Л. и соавт., 2005]. В связи с этим, нарастает актуальность проблемы негативного влияния НПВП на функцию почек и систему кровообращения. Крайне важно учитывать также возможность взаимодействия НПВП с такими ЛС, как диуретики, ИАПФ, БАБ и сердечные гликозиды [Марусенко И.М. и соавт, 2004; Муравьев Ю.В., 2007]. В доступной нам литературе данные по потреблению НПВП в России и в её регионах освещены крайне ограничено. Не изучены также вопросы распространенности среди больных, длительно принимающих НПВП сопутствующей патологии. Соответственно, требует осмысления проблема взаимодействия НПВП с другими ЛС в реальной клинической практике. Наконец, отсутствуют данные о частоте развития НЛР в их связи со сложившейся практикой использования НПВП в конкретных клинических ситуациях.
Поэтому, представлялось интересным изучить особенности потребления НПВП до и после введения формулярной системы (формуляра и стандартов лечения) на различных этапах оказания медицинской помощи1 населению Правобережного района РСО-Алания.
Цель исследования. Повысить эффективность и безопасность применения НПВП при оказании пациентам амбулаторной, скорой и неотложной помощи и при стационарном лечении на основании анализа сложившейся практики использования НПВП в Правобережном районе РСО-Алания; изучения их фармакоэпидемиологии и оценки влияния на потреблениеНПВП формулярной системы.
Задачи исследования. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить потребление НПВП при безрецептурном отпуске ЛС с.помощью оценки объемов продаж, DDD - анализа и анкетирования посетителей аптек.
2. Изучить потребление НПВП в амбулаторной практике до и после введения формулярной системы посредством ретроспективного фармакоэпиде-миологического анализа сложившейся практики применения НПВП и оценки объемов потребления с использованием методологии DDD (Defined Daily Doses). 3. Оценить потребление НПВП при лечении больных в стационара до и после введения формулярной системы. Изучить сложившуюся практику применения НПВП в общей совокупности стационарных больных и у пациентов с ХБС. Определить долю госпитализированных больных, у которых острое ЖКК развилось в связи с длительным приемом НПВП.
4. Изучить использование НПВП при оказании населению района скорой и неотложной помощи до и после внедрения формулярной системы.
5. Провести проспективный анализ эффективности, безопасности и экономической целесообразности применения селективного и неселективного ингибиторов ЦОГ- 2 при лечении больных с ОА в условиях поликлиники.
Научная новизна работы.
В ходе исследования впервые:
- проведено ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование сложившейся практики потребления НПВП на различных этапах оказания медицинской помощи-населению, в том числе посредством, методологии DDD;
- на основе анкетирования, определены масштабы самолечения населения, изучена реальная структура потребления НПВП, используемых, жителями района с целью облегчения ХБС, а также выявлены основные причины, побуждающие пациентов выбирать тот или иной препарат;
- на уровне района одного из регионов России выявлена частота и структура развития НЛР НПВП среди больных, вынужденных- длительно применять данные препараты, выявлена зависимость НЛР от сопутствующей патологии у данного контингента пациентов и лекарственных взаимодействий НПВП с другими ЛС;
- изучено влияние формулярной системы ЛПУ на эффективность и безопасность применения НПВП на различных этапах оказания медицинской помощи населению, с учетом проведенного анализа определены пути оптимизации применения НПВП и усовершенствованы стандарты фармакотерапии;
- проведена фармакоэкономическая оценка применения селективного и неселективного ингибиторов ЦОГ- 2 при амбулаторном лечении больных с ОА.
Научно-практическая значимость исследования и внедрение результатов.
Результаты работы позволили проанализировать региональные особенности сложившейся практики применения НПВП на различных этапах оказания медицинской помощи населению. Оценены масштабы применения НПВП с целью самолечения. Выявлена зависимость развития НЛР от сопутствующей патологии пациентов и лекарственных взаимодействий .НПВП с другими ЛС среди больных, длительно применяющих НПВП.
Изучение динамики потребления НПВП позволило-выявить роль вне-дрения формулярной системы в ЛПУ для оптимизации применения этих ЛС в поликлинике, стационаре и при оказании скорой и неотложной помощи населению района.
Изучены факторы риска развития НЛР в различных сферах потребления НПВП, ассортимент потребляемых ЛС и «интенсивность» применения их, в том числе посредством DDD - анализа.
Проведен клинико-экономический анализ целесообразности применения селективного и неселективного ингибиторов ЦОГ-2 у больных с ОА.
Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии и кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии Северо-Осетинской государственной медицинской академии. По материалам исследования подготовлено методическое письмо «Пути повышения эффективности применения НПВП в клинической практике, посредством совершенствования формулярной системы ЛИ У», утвержденное Министерством здравоохранения РСО-Алания.
Основные положения, выносимые на защиту
1. НПВП являются ЛС широко потребляемыми на всех этапах оказания медицинской помощи населению Правобережного района РСО-Алания, причем, имеет место тенденция к росту потребления этих препаратов. Масштабы потребления НПВП определяют высокую частоту НЛР, а также вероятность взаимодействия с другими ЛС.
2. Безрецептурный отпуск НПВП в аптечной сети приводит к самолечению населения, выбору пациентами препаратов не с лучшим профилем безопасности и, как следствие, повышению риска развития НЛР.
3. Высокий уровень заболеваемости АГ и широкая, распространенность использования у пациентов, наряду с антигипертензивными препаратами, НПВП приводит к возрастанию риска развития НПВП, - гипертензии; что снижает эффективность терапии АГ, увеличивает стоимость лечения.
4. Внедрение формулярной системы в ЛПУ приводит к оптимизации применения НПВП: сдерживается рост потребления • этих ЛС вследствие сокращения количества «непоказанных» назначений при лечении пациентов на всех этапах оказания медицинской помощи, что, в свою очередь, уменьшает риск развития НЛР.
Апробация материалов диссертации
По результатам исследования- опубликовано 9 печатных работ. Фрагменты исследования были представлены на XIII и XIV Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва).- Результаты исследования доложены на научно-практической конференции «Клиническая фармакология - практическому здравоохранению» (Ставрополь, 2005), на Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы клинической фармакологии моделирования в фармакологии и биомедицине» (Ростов-на-Дону, 2006)
Объем и структура работы. Материалы диссертации изложены на 147 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, материалы и методы, собственные исследования, обсуждение результатов, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Список литературы включает 104 отечественных и 100 зарубежных источников. Работа проиллюстрирована 18 рисунками и содержит 31 таблицу.
Механизм действия НПВП
Механизм действия НПВП получил научное обоснование в 70-х годах прошлого столетия, когда в 1971 году группа исследователей во главе с Vane J. из Великобритании открыла основной механизм действия препаратов этой группы, связанный с ингибированием активности цик-лооксигеназы (ЦОГ) - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты - предшественника простагландинов [Насонов Е.Л., 2003; Шварц Г.Я., 2004; McQuay H.J. е.а., 2000]. В том же году Vane J , выдвинул гипотезу, что именно антипростагландиновая активность НПВП лежит в основе их противовоспалительного, анальгетического № жаропонижающего действия. Тогда же стало очевидным, что, ПГ играют важную роль в физиологической регуляции функции ЖКТ и почечного кровооб-ращения..Поэтому стало ясно, что развитие патологии этих органов явля-ется характерным побочным явлением при лечении НПВП [Vane J., 1971]. ПГ имеют разностороннюю биологическую активность [Єтрачунский Л.С., Козлов С.Н.,2001; Бадокин В.В., 2005]: а)-являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-12); б) сенсибилизируют рецепторы- к медиаторам боли- (гистамину, брадики нину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности; в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом - ПГ-Е2).
В начале 90-х годов прошлого столетия было-установлено, что существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ин-гибируются НПВС [Чичасова Н.В. и соавт, 2006; Vane J., 1995; Smith Ch. e.a., 1998; Vant G.R.e.a.,1998; Wallace J.L.,1999; FitzGeraid G.A., Patrono C, 2001] . Первый изофермент — контролирует выработку простагландинов, регулирующих . целостность слизистой ,,._оболочки желудочно-кишечного трактат-функцию тромбоцитов и; почечный кровоток. Второй изофёрмент (ЦОГ-2) — участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие).
В» 1994 г. Vane J; сформулировал гипотезу, что противовоспалительное: действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, аіих нежелательные, реакции подавлением активности ЦОГ-1 [Насонова В!А., 2001; Чичасова НВ., 2003; Grofford LJ.,e.a., 2000]. Соотношение активности НПВС в плане: блокирования? ЦОГ-Г/ЦОГ-2 позволяет судить. об = их потенциальной токсичности [Якушин. С.С. и соавт., 1 999]. Однако- в последние годы появились новые факты:о роли ЦОГ-зависимого-синтеза ПГ в норме и патологии; и ЦОГ-независимых механизмах эффективности и токсичности НПВП. Точка зренияе о том, что ЦОГ-1 является; "физиологическим",, а ЦОГ-2— "патологическим" ферментом в настоящее время пересматривается:[Насонов Е.Л. и соавт., 2002; EeubaD;,2002].
После открытия двух изрформ- циклооксигеназьБ (Ц0Г)— фермента- регулирующего образование простагландинов,. с угнетением? продукции которых связан основной механизм действия НПВС, вниманиегбыло сосредоточено на разработке селективных ингибиторов ЦОГ-2,. экспрессия которой? существенно увеличивается под влиянием "провоспалитель-ных" стимулов. Это привело- к появлению высокоселективных, ингибито-ров:ЦОГ-2 из группы«коксибов» (целекоксиб; рофекоксиб и др:)..Однако в последующем появились данные,.что эти препараты также: не лишены недостатков. Например, при некоторых формах: воспаления «коксибы» проявляют противовоспалительные эффекты.только в очень высоких дозах, вызывающих блокаду не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-Г, и не влияют в отличие от неселективных препаратов, на лейкоцитарную инфильтрацию в зоне воспаления [Страчунская Е.Я:, Юрьева Ю;В., 2003; Насонова В.А., 2005]. Кроме того, получены данные о физиологической роли ЦОГ-2-зависимого синтеза простагландинов при заживлении язв, в адаптивной цитопротекции клеток ЖКТ к токсическим веществам и стрессу, регуляции овуляции, функции почек,, синтезе простациклина клетками эндотелия сосудов, репарации переломов костей [Балабанова P.M., 2002; Насонова В.А., 2005].
Дополнительные механизмы действия НПВС [Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., 2002; Шостак Н.А., 2003; Лила A.M., 2005] активно обсуждаются в последнее время. К ним относят подавление функции нейтрофилов и взаимодействие лейкоцитов с эндотелием сосудов. Ингибирование активности фактора транскрипции NF-kBj регулирующего синтез медиаторов; центральные антиноцицептивные и даже опиоидные эффекты.
По мере накопления? научных данных стало очевидным, что в про-стагландиновую теорию удовлетворительно укладываются, только терапевтические эффекты низких доз НПВП, но она не может объяснитьме-ханизм действия высоких доз препаратов. Оказалось, что противовоспалительная и анальгетическая активность НИВП часто не коррелирует с их способностью подавлять синтез: простагландинов, [Кукес В ТГ., Оычев Д;А., 2002]. Таким; образом, противовоспалительный; эффект НИВН!опосредуется, по крайней мере, двумя основными; механизмами: низкие концентрации; взаимодействуя; с комплексом; арахидонат-ЦОГ, предотвращают образование стабильных ГШ, а высокие (противовоспалительные) концентрации — блокируют комплекс арахидонат-G белок, который играет важную роль врегуляции процесса, активации, лейкоцитов. Тем самым подавляется? клеточная, активация. В 1994 г. КоррЕ. и Choch S; обнаружили новый; молекулярный; механизм действия ННВН, возможно,, имеющие наиболее важное: значение. в реализации противовоспалительной и иммуномодулирующей активности этих препаратов. Оказалось, что в терапевтических концентрациях они подавляют активацию фактора; транскрипции (NF-kB) в Т-лимфоцитах [Насонов Е.Л., 1999;:Отрачунская;Е.Я., Юрьева Ю.В;, 2003].
Анальгетический эффект НИВП проявляется на уровнях концентраций, меньших, чем противовоспалительные. Раньше полагали, что, поскольку ПГ усиливают болевой ответ, индуцированный брадикинином, подавление их синтеза.является одним из механизмов анальгетического действия НИВП [Єтрачунский Л.С, Козлов С.Н1, 2001]. С другой стороны, имеются данные о влиянии НПВЛ на центральные механизмы болл, не связанные-с угнетением синтеза ПР."У неселективных препаратов выяснено наличие центрального механизма анальгетического действия, которое выражено больше, чем у селективных [Чичасова Н.В. и соавт., 2003; McCormak K.,Urguhat I., 1995].
Механизм анальгетического и антипиретического действия парацетамола (ацетаминофена) отличается от механизма действия НПВП. Парацетамол угнетает синтез простагландинов путем блокады ЦОГ непосредственно в гипоталамических центрах терморегуляции и боли [Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2002]. Благодаря отсутствию периферического действия парацетамол практически не вызывает язвообразования, не дает антиагрегантного и токолитического эффектов, не вызывает бронхоспазм [Макарьянц М.Л., 2003; Clissold S.,1986; Green К.е.а.,1989; Catella-Lawson F.e.a., 2001]. Совсем недавно было показано, что точкой приложения действия парацетамола может быть ЦОГ-3, которая преимущественно экспрессируется в клетках коры головного мозга и особенно чувствительна к парацетамолу, а также к метамизолу [Chandrasekharan N.e.a., 2002]. Слабая периферическая ЦОР-ингибирующая-активность.позволяет объяснить отсутствие парацетамола, в отличие от НПВП, противовоспалительной активности [Насонов Е.Л., 2003].
Сравнительное ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование потребления НПВП в стационаре до и после введения формулярной системы
Стоимостная доля НПВП среди ЛС, потребляемых при лечении стационарных больных, определялась на основании анализа оборотных ведомостей по закупкам медикаментов ПМЦРКБ за 2002 и 2005 гг. Высчитывалась доля в стоимостном и процентном выражении всех ЫПВП, а также доля каждого ЛС. Определялась динамика показателя DDD/100 койко/дней по каждому ЛС и вцелом по группе. Выявлялось влияние формулярной системы на структуру и объемы потребления НПВП для лечения стационарных больных.
Для- определения «интенсивности» потребления НПВП стационаром был проведен анализ медицинских карт всех стационарных больных, пролеченных в течение одного месяца (май) в отделениях круглосуточного стационара (225 коек), дневного стационара и стационара на дому (55! коек) за 2002 г. и 2005 г. Количество медицинских карт и койко - дней за анализируе-мыйпериод было примерно одинаковым: 582 законченных случая(7661 к/д ) в 2002 г. и 569 случаев (6776 к/д ) в 2005 г. Определялось, как часто назначаются НПВП больным на стационарном лечении, рациональность/назначений, в соответствии с утвержденным стандартом, частота развития НЛР при назначении препаратов, общая и по каждому ЛС и факторьгвлияющиена нее.
Ретроспективный анализ 200 карт стационарных больных с ХБС, пролеченных в отделениях круглосуточного стационара и стационара на дому ПМЦРКБ в течение 2002-2005 гг. был проведен для определения клинико-демографических характеристики пациентов, длительно получающих НПВП, в стационаре, наличия у больных сопутствующей патологии и клинически значимых взаимодействий НПВП с другими ЛС. Рациональность назначений НПВП, суточных и курсовых доз, определялась в соответствии с утвержденным в ПМЦРКБ стандартом. Анализировалась частота НЛР, в том числе отдельно по ЛС, факторы, влияющие на развитие НЛР, наличие адекватного контроля безопасности применения НПВП со стороны врачей.
Для оценки взаимосвязи госпитализации по поводу развития острого ЖКК с длительным приемом НПВП у пациентов был проведен анализ 100 медицинских карт стационарных больных, поступивших в стационар ПМЦРКБ с диагнозом: ЖКК в течение 2004 - 2005 гг. Определялась доля больных, принимавших НПВП, среди поступивших в стационар с острым ЖКК, их возрастной, половой состав, наличие сопутствующих заболеваний, принимаемые НПВП и другие ЛС, имеющие с НПВП значимые лекарственные взаимодействия, а также факторы, способствующие развитию этой тяжелой НЛР. В рамках исследования проведена экспертиза карт вызовов і «скорой помощи» за один месяц (май) в 2002 и 2005 гг. - 3457 случаев. Определялась обоснованность назначений НПВП, ассортимент применяемых ЛС, потребление каждого ЛС до и после введения стандартов оказания скорой и неотложной помощи, лекарственные взаимодействия с другими препаратами, а также влияние формулярной системы на рациональность терапии болевого синдрома на догоспитальном этапе.
В исследование были включены 66 амбулаторных пациентов с диагнозом О А. Продолжительность его составила 4 недели. Первая группа (34 человека) для лечения ХБС получала в качестве средства сравнения дикло-фенак натрия (Вольтарен, «Novartis Pharma»), Вторая-группа (32 пациента)- — селективный ингибитор ЦОГ-2 мелоксикам (Мовалис, «Boehringer Ingelheim»). НПВП назначались в виде ступенчатой терапии сначала-внутримышечно в течении 5-6 дней (75 мг/сут и 15 мг/сут) до купированиям острых болей, затем внутрь в течении 20 дней в,дозах 100 мг/сут и 15 мг/сут. Кроме того, обе группы пациентов получали одинаковое лечение, включающее хон-дропротекторы (хондролон №10 внутримышечно, затем хондроитин-сульфат внутрь 750 мг/сут до 28 дней), физиопроцедуры и ЛФК [Насонова В.А., Насонов Е.Л., 2003; Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств, 2003] в течении 28 дней.
Диагноз верифицировался рентгенологически по Штейнброкеру. Отмечалась стадия, локализация и давность заболевания. Активность процесса определялась интенсивностью болевого синдрома по 5-балльной шкале (1 -нет боли, 2 — слабая боль, 3 - умеренная боль, 4 - сильная боль, 5 — невыносимая боль) [Верткин А.Л., Тополянский А.В., 2005], выраженностью отека (да/нет) и функциональной способностью тазобедренных и коленных суетаbob в баллах [Lequesne M.G., 1997], а также субъективной оценкой общего состояния по З балльной шкале (1— неудовлетворительно, 2 - удовлетворительно, 3 - хорошо).
Критериями включения в исследование являлись: письменное информированное согласие больных, возраст старше 45 лет, рентгенологически подтвержденный диагноз ОА любой стадии, обострение заболевания с выраженным болевым синдромом и необходимость в приеме НПВП. В исследования-не включались пациенты: моложе 45 лет, при наличии выраженной недостаточности функции сердечно-сосудистой системы, печени, почек и патологии кроветворной системы, имеющие язвенную - болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения. Больные проходили лабораторное обследование, включающее определение гемоглобина, СОЭ, общего анализа мочи, уровня гликемии, АЛТ, ACT, креатинина, для определения состояния слизистой верхнего отдела ЖКТ проводилась ФГДС.
На каждого пациента заводилась индивидуальная карта, в которой ре-гистрировались перечисленные данные, а также отмечались сопутствующие заболевания и принимаемые больным лекарственные средства, помимо НПВП. Эффект от проводимой терапии и контроль безопасности проводился во время трех визитов к врачу через 5, 15 и 28 дней (визиты 2, 3 и 4) от начала терапии. Критериями эффективности лечения были определены динамика регресса болевого синдрома и отека суставов, изменение функциональной активности суставов, а также субъективная оценка пациентов относительно общего состояния здоровья. Контроль безопасности применения НПВП включал клинические данные, контроль уровня АД во время визитов. Лабораторный и ЭГДС контроль проводился в начале и конце курса лечения, при отсутствии осложнений терапии. Все рутинные исследования проводились по общепринятым методикам без каких-либо особенностей.
Сравнительное ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование объемов потребления НПВП в 2002* и 2005 гг. в розничной продаже и при регламентированном отпуске препаратов в условиях формулярной системы
Изучена фармакоэпидемиология НПВП в амбулаторной практике и в практике самолечения населения по данным анализа объемов потребления медикаментов в аптечной сети. С этой целью оценивалось движение препаратов в льготном аптечном киоске ПМЦРКБ, через который отпускались ме дикаменты декретированным.слоям населения (льготникам федерального и муниципального уровня) и в аптеке № 9 РГПУ «Фармация», в которой осуществлялся безрецептурный отпуск НПВП. Материал получен на основании выбора в приходных накладных количества заявленных НПВП с учетом их стоимости. Оценена динамика потребления.препаратов за 2002 и 2005 гг., то есть до и после введения формулярной системы. Подсчитывалось как общее количество продаж в натуральном и денежном выражении, так и доля различных ЛС в общем объеме реализации. Определялись показатели DDD/1000 жителей/сут с целью оценки объемов потребления отдельных ЛС и группы вцелом.
Сначала-был проведен анализ потребления НПВП в 2002 и 2005 гг. среди населения, имеющего льготы при отпуске медикаментов; то есть федеральных и муниципальных льготников. Потребление НПВП у этих-пациентов было ограничено с 2003 г. формулярным списком в рамках. Формуляра ЛС ПМЦРКБ, который в 2004 г. был скорректирован с Перечнем ЛС для.ДЛО (Приказ МЗ РФ№ 296 от 02.12.2004г.).
Таким образом при регламентированном отпуске ЛС, потребление НПВП в динамике, среди отпущенных ЛС, характеризовалось уменьшением количества упаковок за счет парентеральных и пероральных форм. Увеличение стоимостного выражения отражает рост цен на медикаменты. Что касается мазей и гелей на основе НПВП, их потребление увеличилось и по отпущенным единицам и по затраченной сумме. В структуре ЛС отмечалось увеличение доли таблетированных препаратов на основе метамизола, кетопро-фена в виде таблеток и мазей, снижение удельного веса АСК. В 2005 г. не отпускался пациентам индометацин и выросло потребление селективных ингибиторов ЦОГ-2 (нимесулида и мелоксикама).
Таким образом, потребление НПВП среди декретированных категорий населения Правобережного района в динамике между 2002 и 2005 гг. практически не изменилось (30,1 и 35,1 DDD на 1000 жителей в день), то есть количество населения, получающего в день одну дозу какого либо НПВП увеличилось с 3 % до 3,5. В 2005 г. увеличилось потребление метамизола натрия и комбинированных с ним препаратов в таблетках, кеторолака, нимесулида и местных форм НПВП. Отказ от применения индометацина и замена его на мелоксикам — следствие внедрения формуляра НПВП. С этим же связано уменьшение потребления на амбулаторном этапе метамизола натрия (раствор для инъекций) и АСК. Для определения потребления НПВП среди жителей, приобретающих препараты в розничной продаже, были проанализированы годовые отчеты аптеки № 9 РГУП «Фармация» за 2002 и 2005 гг. и определены DDD на 1000 жителей/день, как дающие наиболее полную информацию о потреблении ЛС. За анализируемый период в розничной продаже медикаментов отмечен рост стоимостной доли НПВП в 1,7 раза, несмотря на снижение товарооборота по аптеке вцелом. Показатели DDD/1000 жителей /день по аптеке, отпускающей НПВП без рецепта представлены в таблице 6.
Таким образом, при безрецептурном отпуске в сравнении 2002 и 2005 гг. отмечен рост потребления населением НПВП в 1,7 раза. Здесь количество населения, получающего каждый день одну дозу какого-либо НПВП составило 5,1% в.2002 г. и 7,6 % в 2005 г., против 3% и 3,5% среди льготников.
По ассортименту потребляемых ЛС за эти годы значительно увеличились продажи таблеток метамизола натрия и комбинированных с ним препаратов (баралгин, спазган, баралгетас), комбинированных препаратов на основе ацетаминофена (эффералган, колдрекс, тера-флю, цитрамон), индометаци-на, фенилбутазона (амбене) и мазей на основе НПВП5 (фастум гель, быструм гель, индометациновая мазь). Потребление АСК, диклофенака натрия, кето-ролака, метамизола в растворе для инъекций существенно не изменилось. Обращает на себя внимание практически полное отсутствие в структуре продаваемых НПВП селективных ингибиторов ЦОГ-2 (доля менее 1% от продаж).
Исследование фармакоэпидемиологии НПВП в амбулаторной практике и при безрецептурых продажах в аптечной сети позволяет сделать вывод о том, что в обеих сферах потребления ЛС в динамике за анализируемый период отмечается рост использования НПВП, о чем свидетельствует увеличение показателя DDD/1000 жителей/день и увеличение стоимостной доли этих ЛС в общем объеме медикаментов.
Однако, если при регламентированном отпуске показатель DDD за сравниваемый период увеличился на 0,5%, то в сфере безрецептурного потребления на 2,4%), то есть в 4,8 раз больше ( рисунок 1). Стоимостная доля НПВП в розничных продажах выросла на 5,2%) против 0,7% при регламентированном отпуске.
Фармакоэкономический анализ результатов лечения у больных, получавших «Вольтарен» и «Мовалис»
Поскольку эффективность в группах сравнения была одинаковой, был использован анализ «минимизации затрат». Проведены расчеты стоимости затрат на лечение в группах больных, получавших диклофенак - «Вольтарен» (1) и мелоксикам «Мовалис» (2). Затраты в обеих группах различались только по стоимости самих НПВП, а также .по цене медикаментов дополнительно назначаемых этим пациентам в связи с НЛР. При оценке не учитывались иные расходы, кроме затрат на лечение ЖКК в стационаре у одного больного с вызовом «скорой помощи» и затрат на оказание «скорой помощи» пациенту с гипертоническим кризом . Важно, что диклофенак натрия и мелоксикам оказывают сопоставимый обезболивающий и противовоспалительный эффект при 4 недельной терапии пациентов с ОА. Являясь селективным ингибитором ЦОГ-2, мелоксикам вызывает достоверно меньшее число осложнений со стороны ЖКТ (НПВП - гастропатий и эрозирования верхних отделов ЖКТ), что позволяет включать его в стандарт лечения ОА в качестве препарата выбора у больных с высоким риском развития-поражения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки. Вместе с тем, применение мелоксикама у пожилых больныхх сопутствующей АГ и СН, как впрочем и диклофенака, может усугублять течение последней и ухудшать ответ больных на лечение антигипертензивными препаратами. Это в свою очередь требует усиления соответствующей терапии. Следовательно, среди пациентов, страдающих ХБС, у которых сопутствующая патология сердечно-сосудистой системы встречается, чаще; чем ЖКТ, селективный ингибитор ЦОГ-2 «Мовалис» не имел экономического преимущества перед неселективным НПВП- «Вольтареном». Крайне важно подчеркнуть, что комбинация «классических» НПВП друг с другом и с препаратами нарушающими агрегацию тромбоцитов повышает риск повышает риск развития ЖКК — самой серьезной НЛРІ;
Проведенное исследование подтвердило, что «классические» НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают сопоставимым по-выраженности.и началу действия анальгетическим эффектом: Меньший риск НЛР со стороны ЖКК позволяет рассматривать селективные ингибиторы ЦОГ-2, как препараты выбора преимущественно у больных с сопутствующей патологией ЖКТ и риском развития НПВП-гастропатии.
Однако среди больных пожилого возраста с сопутствующей патологией со стороны сердечно-сосудистой системы селективные ингибиторы ЦОГ-2 ухудшают течение АГ и СН у пациентов в такой же степени, как и неселек 102 тивные НПВП. Поэтому позиционирование этих ЛС, как имеющих лучший профиль безопасности, не может распространяться на.всю популяцию больных, тем более, что на практике основными потребителями НПВП являются именно люди старшей возрастной группы с сопутствующей кардиальной патологией. У этих пациентов высока вероятность взаимодействия НПВП с ан-тигипертензивными средствами, что ведет к ослаблению антигипертензивно-го действия и определяет высокий риск осложнений АГ. Как было установлено, наиболее вероятно взаимодействие НПВП с ингибиторами АПФ. Причем, это взаимодействие актуально не только для больных, имеющих АГ, но и для пациентов с СН. Необходимо также иметь в виду, что НПВП крайне широко комбинируются друг с другом, либо «случайно» сочетаются с другими представителями группы НПВП, которые используются по иным показаниям: как жаропонижающие, дезагреганты, противоболевые средства (чаще всего АСК). В итоге вероятность НЛР резко возрастает, в частности увеличивается риск ЖКК.
Потребление НПВП населением характеризуется высокой частотой и имеет тенденцию к неуклонному росту, причем проблема роста потребления этих ЛС имеет глобальный характер, о чем свидетельствуют зарубежные фармакоэпидемиологические исследования [Antiarthritis medication usage,U.S., 1991; Deyo R.A., Weinstein J.N., 2001]. В Нидерландах в 1987 г. 10% населения принимала НПВП, не содержащие аспирин [Leufkens H.G.e.a., 1990]. В Австралии в 1984 г. этот показатель составил 35 DDD на 1000 человек. В среднем частота применения этих препаратов составляет 11 DDD на 1000 человек [McManus Р.е.а., 1996]. Данных по потреблению НПВП с применением методологии DDD по России в доступной нам литературе не найдено.
Анализ потребления НПВП в Правобережном районе РСО-Алания выявил, что эти ЛС активно применяются на всех этапах лечения населения района. Условно следует выделить две крупные сферы потребления — это регулируемый» оборот ЛС, куда следует отнести назначение НПВП врачами при амбулаторном лечении больных, стационарном лечении и оказании скорой и неотложной помощи и безрецептурные продажи медикаментов; в аптечной сети, обеспечивающие процесс самолечения пациентов.
Ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование потребления НПВП в поликлинике, стационаре и в отделении «скорой помощи» ПМЦРКБ выявило влияние формулярной системы, как фактора регулирующего рост потребления медикаментов. В сфере амбулаторного лечения пациентов, имеющих льготы, показатель DDD/1000 жителей/день практически не изменился с 2002 по 2005 гг. и составил соответственно 30,1 и 35,1, мало изменилась и стоимостная доля НПВП среди медикаментов за эти годы, которая составила по данным льготной аптеки 1,6% в 2002 г. и 2,3% в 2005 г.
Данные, полученные при изучении потребления НПВП в стационаре ПМЦРКБ, выявили, что, несмотря на незначительный удельный вес в закуп 104 ках медикаментов для стационара (1,7% в 2002г. и 2,3% в 2005г.), назначаются НПВП стационарным больным достаточно "часто. Исследование «интенсивности» потребления НПВП отделениями стационара с применением методологии DDD / 100 койко-дней, выявило, что в 2002г. 90% стационарных больных в ПМЦРКБ ежедневно получали одну дозу НПВП. С введением формулярной системы в 2005г. показатель DDD/100 койко-дней уменьшился и составил 71%, что отражает достаточно высокую частоту назначений НПВП врачами стационаров, хотя, по мнению Штрыголь СЮ. [2003], только 20% стационарных больных получают НПВП.
Самолечение больных является важной сферой потребления НПВП населением в связи с тем, что в России эти ЛС являются- безрецептурными, потребляются самостоятельно [Тихомиров СВ., Сластушевская И.Е., 2006] и только 5% НПВП назначаются врачами [Табеева Г.Р., 2006]. Более половины опрошенных покупателей аптек в районе (59%) по данным, полученным в результате анкетирования, применяли НПВП в порядке самолечения и выбор препарата у них в 52% случаев определялся собственным опытом, в 38% стоимостью препарата, в 10 % — рекомендациями со стороны (знакомые, родственники, работники аптек) и в 3% случаев рекламой в СМИ. Полученный результат свидетельствует о значительных масштабах нерегулируемого потребления НПВП населением Правобережного района РСО-Алания.
Похожие диссертации на Региональные особенности фармакоэпидемиологии нестероидных противоспалительных препаратов и возможности оптимизации их потребления (на примере Правобережного р-на Республики Северная Осетия - Алания)
