Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
Цели фармакотерапии бронхиальной астмы и их достижение в реальной клинической практике 12
Фармакодинамика ингаляционных глюкокортикостероидов у больных бронхиальной астмой 15
Эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов для профилактики обострений БА 17
Особенности фармакоднамики фиксированных комбинаций ингаляционных ГКС и длительнодействующих (32-адреностимуляторов 21
Риск, связанный с использованием длительнодействующих р2- адреностимуляторов 27
Фармакоэпидемиологические исследования у больных бронхиальной астмой... 36
Глава 2. Материалы и методы 44
Глава 3. Демографическая клиническая и медико-социальная характеристика популяции больных БА, регулярно обращающихся за медицинской помощью в поликлиники РФ 46
Методы исследования 46
Объем исследуемой популяции 46
Характеристика популяции больных БА, регулярно обращающихся за медицинской помощью в поликлиники 48
Выраженность клинических проявлений БА и частота обращения за медицинской помощью 49
Глава 4. Основные недостатки в амбулаторной терапии больных бронхиальной астмой, сохраняющиеся после внедрения Российской версии GINA 1996 г и Стандартов (протоколов) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких 52
Популяция больных 52
Фармакоэпидемиологическая характеристика амбулаторной терапии 52
Глава 5. Индивидуальные планы лечения для больных бронхиальной астмой: фармакоэпидемиологическая характеристика внедрения у больных 60
Глава 6. Фармакоэпидемиологический анализ амбулаторной терапии бронхиальной астмы у взрослых после внедрения второй Российской версии GINA 62
Методы исследования 62
Популяция больных 62
Общая интенсивность назначения отдельных лекарственных средств 63
Характеристика базисной терапии БА 65
Особенности применения иГКС 71
Общие закономерности использования противоастматических препаратов в реальной клинической практике 75
Глава 7. Фармакоэпидемиологическая характеристика амбулаторной терапии бронхиальной астмы у взрослых в целом по РФ 80
Глава 8. Роль образовательных программ в оптимизации фармакотерапии бронхиальной астмы 90
Общая характеристика обучающей программы для больных 90
Индивидуальный план лечения 91
Методы оценки эффективности обучения больных 91
Результаты и обсуждение 92
Внедрение индивидуальных планов лечения: обеспечение приемственности между специалистами и терапевтами поликлиник 93
Глава 9. Клинико-фармакологические подходы к терапии бронхиальной астмы в реальной клинической практике 94
Глава 10. Клиническая и экономическая оценка наиболее распространенных в реальной клинической практике моделей базисной терапии бронхиальной астмы 98
Характеристика исследования 98
Исследуемая популяция 101
Результаты исследования 102
Глава 11. Популяционная фармакодинамика ингаляционных ГКС 109
Глава 12. Оценка эффективности комбинированной терапии в реальной клинической практике 114
Методы исследования 114
Общий план исследования. Параметры включения в исследование пациентов 114
Число участников 115
Оценка тяжести течения БА и оценка исходного состояния больных 115
Оценка показателей эффективности терапии 116
Статистическая обработка полученных данных 117
Результаты исследования 117
Демографическая и клиническая характеристика участников исследования 117
Терапия до начала исследования 119
Назначение Симбикорта 120
Эффективность терапии Симбикортом 123
Обсуждение и выводы 130
Глава 13. Эффективность и безопасность фиксированных комбинаций ингаляционных ГКС и длительнодействующих В2-агонистов для базисной терапии бронхиальной астмы 133
Характеристика исследования 133
Результаты исследования 137
Применение комбинированных средств в клинической практике 150
Глава 14. Фармакоэкономическое обоснование применения комбинированных (иГКС в сочетании с LABA) препаратов для амбулаторной терапии бронхиальной астмы 153
Характеристика исследования 153
Результаты исследования 154
Экономическое обоснование терапии БА комбинированными препаратами.. 155
Глава 15. Альтернативные способы дозирования ингаляционных ГКС у больных БА 157
Характеристика исследования 157
Результаты исследования 159
Выводы 166
Глава 16. Обсуждение 168
1. Фармакоэпидемиология бронхиальной астмы в РФ: состояние проблемы 168
1.2 Оценка больными своего состояния 169
1.3 Стратегия лечения БА-мнение врачей 170
1.4 Фармакотерапия БА-роль врачебных ошибок 171
1.5 Применение ингаляционных ГКС 172
1.6 Применение |32-адреностимуляторов длительного действия (LABA) и комбинированных препаратов 175
1.7 Основные долгосрочные тенденции в применении ингаляционных ГКС и LABA 175
1.8 Применение препаратов других фармакологических групп 176
1.9 Наиболее распространенные в клинической практике модели фармакотерапии БА 178
1.9 Экономическая характеристика рутинной терапии БА в нашей стране 183
2. Клинико-фармакологическая оценка концепции полного контроля над БА в РФ 184
3. Клинико-фармакологические методы оптимизации фармакотерапии БА 188
3.1 Идентификация проблемных аспектов фармакотерапии 188
3.2 Обучение больных БА как способ оптимизации фармакотерапии 189
3.3 Применение фиксированных комбинаций ингаляционных ГКС и 02-адреностимуляторов длительного действия для оптимизации терапии БА... 190
3.4 Влияние фиксированных комбинаций ингаляционных ГКС и (32-адреностимуляторов длительного действия на качество жизни больных и уровень контроля над БА 194
3.5 Оптимизация терапии БА благодаря использованию альтернативных режимов дозирования 197
3.6 Фармакоэкономическое обоснование комбинированной терапии БА 200
Выводы и практические рекомендации 202
Выводы: 202
Практические рекомендации: 204
Литературные источники 206
- Эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов для профилактики обострений БА
- Выраженность клинических проявлений БА и частота обращения за медицинской помощью
- Общие закономерности использования противоастматических препаратов в реальной клинической практике
- Демографическая и клиническая характеристика участников исследования
Введение к работе
В РФ, по данным эпидемиологических исследований, насчитывается около 7 млн. больных бронхиальной астмой (БА) [33]. Официальные статистические данные [1, 2] свидетельствуют о сохранении высоких показателей смертности (более 750 случаев в год) и инвалидности среди больных БА.
Данные первых фармакоэпидемиологических исследований, проведенных в нашей стране в последние годы (ФЕДА-2000 [154], НАБАТ [3], ИКАР [171]) так же показывает, что общий уровень оказания медицинской помощи больным БА далек от оптимального, а структура медикаментозных назначений часто не отвечает требованиям международных рекомендаций и национальных стандартов по фармакотерапии БА. Большинство больных, опрошенных в ходе подобных исследований, имели частые обострения БА и неоднократно госпитализировались в стационары. Кроме того, большая часть больных постоянно отмечали у себя те или иные симптомы БА и отличались низким уровнем качества жизни.
В отечественной системе оказания медицинской помощи основная работа по подбору терапии и оценке ее эффективности ложится на терапевтов поликлиник, так как средняя обеспеченность специалистами - пульмонологами составляет только 14% от должного [33]. Врачи, повседневно оказывающие помощь больным БА, нередко совершают ошибки в определении тяжести заболевания, выбирают дозы ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС), не несоответствующие тяжести течения заболевания, недостаточно интенсивно применяют современные противоастматические средства, а при неэффективности терапии неоправданно широко используют клюкокортикостероиды (ГКС) для приема внутрь, ксантины и другие препараты, прием которых связан с риском для пациентов.
Ошибки в фармакотерапии БА не только причиняют вред больным, но и тяжелым бременем ложатся на систему здравоохранения в целом из-за роста числа госпитализаций и экономически нецелесообразных затрат на медикаменты для амбулаторной терапии (больные БА получают препараты бесплатно или имеют льготы). Таким образом, БА является также серьезной экономической проблемой [4, 5, 6], а среднее бремя заболевания составляет более 100 тыс. рублей в год [7].
За последнее десятилетие международные и национальные рекомендации по фармакотерапии терапии БА неоднократно пересматривались. Например, русские версии «Глобальной инициативы для бронхиальной астмы» издавались в 1996, 2002 и 2006 гг. В 1999 г были подготовлены «Стандарты ведения больных с неспецифическими заболеваниями легких», а 2007 г - уже особый «Стандарт медицинской помощи больным астмой». Одновременно, в клиническую практику вошел ряд новых препаратов, рациональное применение которых у больных БА требует дополнительных знаний и навыков. В условиях быстрого обновления подходов к рациональной фармакотерапии БА трудно ожидать от врачей поликлинического звена быстрой адаптации к новым требованиям и стандартам.
Имеющиеся в нашем распоряжении руководства по фармакотерапии БА ориентированы в первую очередь на принципы доказательной медицины и результаты контролируемых клинических исследований. Между тем, в силу целого ряда причин, фармакодинамика и эффективность препаратов в реальной клинической практике может существенно отличаться от аналогичных показателей, полученных в более искусственных условиях клинических исследований. Например, в исследовании GOAL [16] полный контроль над течением БА был достигнут почти у половины больных, получавших Серетид, в то время как российской практике, при использовании Серетида полный контроль удалось достигнуть лишь в 10% случаев [8].
Подготовка национальных рекомендаций должна учитывать не только лишь данные международных контролируемых исследований, но и местные особенности: распространенность отдельных клинических вариантов течения БА, фармакодинамические показатели отдельных препаратов в реальной популяции российских больных, исходный уровень знания врачей, предпочтения врачей и пациентов в вопросах фармакотерапии БА.
На западе накоплен определенный опыт клинико-фармакологической и фармакоэпидемиологической оценки лечения БА. Материалы таких исследований (Asthma in America, AIRE [17], INSPIRE [19]) активно используются для оптимизации фармакотерапии БА. К сожалению, отечественным исследователям приходится сталкиваться с дефицитом подобных сведений.
В итоге мы имеет целый комплекс проблем, требующих незамедлительного, по возможности простого и экономически оправданного решения, основанного на методах клинической фармакологии и фармакоэпидемиологии.
Цель исследования
На основании разнопланового клинико-фармакологического, фармакоэпидемиологического и экономического анализа ситуации с оказанием амбулаторной помощи больным БА разработать, обосновать и апробировать в ходе клинических исследований, комплекс мероприятий и подходов к оптимизации фармакотерапии БА в РФ.
Задачи исследования
1. Дать клиническую оценку популяции больных БА, постоянно получающих противоастматические препараты.
2. Охарактеризовать особенности фармакоэпидемиологии БА в различных регионах нашей страны.
3. Выявить и дать оценку основных тенденций в использовании противоастматических препаратов за последние 5 лет.
4. Идентифицировать типичные ошибки в фармакотерапии БА в различных регионах РФ.
5. Оценить уровень знаний практических врачей по вопросам фармакотерапии БА и их представления о стратегии и тактике лечения больных БА.
6. Изучить влияние обучения больных и врачей на качество фармакотерапии БА.
7. Определить средний уровень эффективности рутинной фармакотерапии БА, оценить экономические затраты на ее проведение у различных групп больных. Охарактеризовать экономические последствия нерациональной фармакотерапии БА.
8. Провести исследование фармакодинамики основных противоастматических препаратов в условиях реальной клинической практики.
9. Оценить эффективность и экономические преимущества новых комбинированных препаратов (Формотерола/Будезонида и Сальметерола/Флутиказона) для фармакотерапии различных групп больных БА в условиях реальной практики и в условиях клинического исследования.
10. Провести сравнительное исследование эффективности различных режимов дозирования комбинированного препарата Формотерол/Будезонид) для фармакотерапии БА.
11. Оценить экономические преимущества терапии БА комбинированными препаратам.
12. Разработать и обосновать комплекс рекомендаций по оптимизации фармакотерапии БА, опирающихся на результаты проведенных исследований.
Научная новизна
Работа является комплексным научным исследованием, посвященным всесторонней оценке качества фармакотерапии и обоснованию путей оптимизации медицинской помощи больным БА в амбулаторных условиях.
В ходе работы впервые в нашей стране проведено фармакоэпидемиологическое исследование БА, охватывающее 20 республик, краев и областей РФ (34 населенных пункта). На сегодняшний день это крупнейшее и наиболее репрезентативное фармакоэпидемиологическое исследование в нашей стране.
Впервые была проведена оценка фармакодинамики основных противоастматических средств в условиях реальной клинической практики. В результате были получены кривые «доза-эффект» для ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС), р2-адреностимуляторов длительного действия (LABA) и их комбинаций. Было доказано, что на определенном этапе даже значительно увеличение доз ингаляционных ГКС не приводит к дополнительному улучшению контроля над БА. Таким образом, впервые, были определены дозы этих препаратов, обеспечивающие максимальный терапевтический эффект в реальной практике, а не в условиях клинических исследований.
Впервые в нашей стране, на основании клинического исследования, доказана возможность обучения больных гибкому дозированию противоастматических средств, а так же эффективность подобного подхода для оптимизации терапии БА.
Впервые в стране выполнено крупное исследование качества знаний практических врачей по фармакотерапии БА, на основании которого можно сделать выводы о преобладающих представлениях и типичных ошибках в стратегии и тактике фармакотерапии БА. Исследование выявило взаимосвязь между «пробелами» в знаниях врачей и частотой ошибок в проведении фармакотерапии. В ходе работы были идентифицированы проблемные моменты, влияющие на качесто медицинской помощи больным БА.
Впервые в мире проведено крупное проспективное наблюдательное исследование эффективности фиксированной комбинации Формотерол/Будезонида в условиях реальной клинической практики.
Практическая значимость
Результаты работы демонстрируют реальную и репрезентативную клинико-фармакологическую характеристику рутинной терапии БА в нашей стране и основные тенденции в фармакотерапии этого заболевания за последние 5 лет. Эти данные дополняются результатами экономического анализа проведенной терапии.
Таким образом, результаты работы имеют широкое практическое применение для планирования административных мероприятий и целевых образовательных программ, направленных на уменьшения числа ошибок в амбулаторной фармакотерапии БА. Изучение представлений врачей о фармакотерапии БА и стратегии лечения этого заболевания могут быть использованы для планирования программ постдипломного обучения врачей.
Данные, полученные в ходе работы, позволяют экономически обосновать переход к более широкому использованию в клинической практике комбинированных лекарственных средств. Работа показывает, что не смотря на более высокую стоимость, применение таких препаратов существенно снижает общую стоимость терапии, благодаря уменьшению затрат на госпитализации и терапию обострений БА.
Данные полученные в ходе исследований позволяют обосновать комплекс предложений по оптимизации фармакотерапии БА в целом и по отдельным регионам нашей страны. В частности, полученные фармакоэкономические параметры имеют большое значение для планирования затрат на лечение больных БА на различном уровне и могут быть использованы при подготовке федеральных руководств по терапии БА. Представленные результаты также позволяют научно обосновать отказ от использования более высоких доз ингаляционных ГКС в качестве единственного пути улучшения контроля над БА.
Внедрение в практику
Результаты исследования используются в учебном процессе на Кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова. Так же эти результаты применялись при разработке лекций для повышения квалификации врачей, проводимых в различных городах РФ Российским респираторным обществом в 2006-2008 гг. Материалы исследований применяются работе Института клинической фармакологии и учебно-образовательных программах Учебного центра Научного центра Экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора .
Материалы исследования были использованы при подготовке ряда руководств для пульмонологов и терапевтов: раздел «Фармакология препаратов, воздействующих на дыхательные пути» в руководстве «Респираторная медицина» под ред. академика РАМН А.Г. Чучалина, соответствующие разделы в «Руководстве по проведению клинических исследований новых лекарственных средств», руководства для врачей «SMART- новая концепция терапии бронхиальной астмы» и «Бронхиальная астма: новые решения».
Положения, выносимые на защиту
1. Состояние с амбулаторной терапией БА в нашей стране требует существенной оптимизации. Значительная часть пациентов не получают адекватной терапии, соответствующей требованиям стандартов. Ошибки в фармакотерапии отрицательной сказываются на состоянии больных, увеличивают число обострений БА и госпитализаций, увеличивает общею стоимость лечения. Среди причин неадекватной терапии БА следует в первую очередь назвать недостаточный уровень знаний практических врачей, ошибки в диагностике БА и отсутствие у врачей навыков четкого выполнения стандартов лечения.
2. Фармакоэпидемиологическая и клиникофармакологическая оценка рутинной фармакотерапии позволила идентифицировать ключевые проблемы, связанные с амбулаторным лечением больных (применение недостаточных доз ингаляционных ГКС, недостаточное использование длительнодействующих (32- адреностимуляторов и комбинированных средств). Мероприятия, направленные на решение этих проблем позволяют существенно увеличить качество медицинской помощи больным БА.
4. Исследование фармакодинамики ингаляционных ГКС в реальной популяции больных показывает, что даже значительное увеличение доз этих препаратов не позволяет существенно улучшить степень фармакологического контроля над БА. В то же время, комбинация ингаляционных ГКС с р2-адреностимуляторами длительного действия обладает существенно более высоким терапевтическим потенциалом, нежели более высокие дозы ГКС.
5. Рутинная терапия БА, распространенная в нашей стране, является экономически неэффективной: сокращая расходы на приобретение препаратов базисной терапии, система здравоохранения теряет средства из-за неоправданно высокой частоты обострений БА и госпитализаций. Приобретение более современных препаратов для амбулаторного лечения БА позволит существенно снизить общее бремя заболевания благодаря уменьшению затрат на лечение больных с стационаре.
6. Благодаря использованию принципиально новых концепций дозирования противоастматических средств, можно добиться оптимального терапевтического результата при использовании более низких доз ГКС и, соответственно, при менее высоких затратах на фармакотерапию.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании Института клинической фармакологии ФГУ Научный центра Экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора и Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова.
Результаты исследования были доложены на 16-м (Санкт-Петербург, 2006 г) и 17-м (Казань, 2007 г) Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания; на XIII и XIV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» в 2006 и 2007 гг; на Конгрессе «Рациональное использование лекарственных средств: достижения и перспективы» (Москва, 2006 г). Основные положения диссертации в виде постерных докладов были представлены на Конгрессах Европейского респираторного общества (Мюнхен, 2006 г; Стокгольм, 2007 г) и на 10-м Конгрессе Международного общества фармакоэкономических исследований (Дублин, 2007 г).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 28 печатных работ. В том числе, 12 статей в журналах, включенных в «Перечень ведущих рецензируемых научных изданий и журналов...» ВАК Министерства образования и науки РФ, одна монография и 5 работ в коллективных монографиях и руководствах.
Эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов для профилактики обострений БА
Состояние с амбулаторной терапией БА в нашей стране требует существенной оптимизации. Значительная часть пациентов не получают адекватной терапии, соответствующей требованиям стандартов. Ошибки в фармакотерапии отрицательной сказываются на состоянии больных, увеличивают число обострений БА и госпитализаций, увеличивает общею стоимость лечения. Среди причин неадекватной терапии БА следует в первую очередь назвать недостаточный уровень знаний практических врачей, ошибки в диагностике БА и отсутствие у врачей навыков четкого выполнения стандартов лечения. 2. Фармакоэпидемиологическая и клиникофармакологическая оценка рутинной фармакотерапии позволила идентифицировать ключевые проблемы, связанные с амбулаторным лечением больных (применение недостаточных доз ингаляционных ГКС, недостаточное использование длительнодействующих (32 адреностимуляторов и комбинированных средств). Мероприятия, направленные на решение этих проблем позволяют существенно увеличить качество медицинской помощи больным БА. 4. Исследование фармакодинамики ингаляционных ГКС в реальной популяции больных показывает, что даже значительное увеличение доз этих препаратов не позволяет существенно улучшить степень фармакологического контроля над БА. В то же время, комбинация ингаляционных ГКС с р2-адреностимуляторами длительного действия обладает существенно более высоким терапевтическим потенциалом, нежели более высокие дозы ГКС. 5. Рутинная терапия БА, распространенная в нашей стране, является экономически неэффективной: сокращая расходы на приобретение препаратов базисной терапии, система здравоохранения теряет средства из-за неоправданно высокой частоты обострений БА и госпитализаций. Приобретение более современных препаратов для амбулаторного лечения БА позволит существенно снизить общее бремя заболевания благодаря уменьшению затрат на лечение больных с стационаре. 6. Благодаря использованию принципиально новых концепций дозирования противоастматических средств, можно добиться оптимального терапевтического результата при использовании более низких доз ГКС и, соответственно, при менее высоких затратах на фармакотерапию. Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании Института клинической фармакологии ФГУ Научный центра Экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора и Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова. Результаты исследования были доложены на 16-м (Санкт-Петербург, 2006 г) и 17-м (Казань, 2007 г) Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания; на XIII и XIV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» в 2006 и 2007 гг; на Конгрессе «Рациональное использование лекарственных средств: достижения и перспективы» (Москва, 2006 г). Основные положения диссертации в виде постерных докладов были представлены на Конгрессах Европейского респираторного общества (Мюнхен, 2006 г; Стокгольм, 2007 г) и на 10-м Конгрессе Международного общества фармакоэкономических исследований (Дублин, 2007 г). По теме диссертации опубликовано 28 печатных работ. В том числе, 12 статей в журналах, включенных в «Перечень ведущих рецензируемых научных изданий и журналов...» ВАК Министерства образования и науки РФ, одна монография и 5 работ в коллективных монографиях и руководствах. Глава 1. Обзор литературы Цели фармакотерапии бронхиальной астмы и их достижение в реальной клинической практике Международные рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы (БА) GINA [9] и целый ряд национальных руководств по клинической практике [10, 11, 12] в качестве основного параметра оценки эффективности фармакотерапии называют уровень контроля над симптомами этого заболевания. Следует сразу же оговориться, что степень контроля понимается различными авторами по-разному. Например, авторы отчета EPR-2 [13] считали контроль над БА адекватным в том случае если у больного отсутствуют обострения заболевания и пропуски в работе и учебе из-за тяжелого течения БА, а также сохраняются нормальная физическая активность и нормальные (или почти нормальные) показатели спирометрии. Число дневных и ночных симптомов БА в качестве критерия адекватного контроля авторы EPR-2 - не рассматривали. Canadian Asthma Consensus Group, при подготовке национального руководства по терапии БА, напротив, считали такие показатели важными для оценки контроля. По версии Канадского руководства, БА у больного хорошо контролируется в том случае, если частота симптомов в дневные часы и потребность в ингаляциях средств скорой помощи не превышает 4-х раз в неделю, а ночные симптомы возникают реже 1-ого раза в неделю. Канадские авторы дают более жесткие рамки показателей спирометрии и учитывают величину суточных колебаний ПСВ, но при этом, допускают у больных при адекватном контроле некое неопределенное точно («редко») число обострений [14]. Критерии GINA (пересмотр 2002 г) [15] и вышедшего год спустя British Guideline on the Management of Asthma [11] допускают весьма неточные формулировки, такие как «минимальная выраженность» или «примерное соответствие нормальной величине». При этом Британское руководство в отличие от GINA допускает наличие у больных редких ночных симптомов, а эксперты GINA считают, что понятию адекватного контроля не противоречат редкие обострения БА у больных, с чем не согласны их британские коллеги.
Последний пересмотр GINA 2006 г дает более четкие критерии, выделяя при этом понятия «контроль» и «частичный контроль» - см. Таблица 1.
Различия в формулировках контроля над БА является, во-первых объясняется отсутствием общего понимания стратегии долгосрочной фармакотерапии БА, а во-вторых вытекает из искусственности этого понятия, скорее всего. Так, определение адекватного контроля у национальных медицинских сообществ в странах с государственным финансирование здравоохранения в целом более мягкие (не допускаются лишь тяжелые обострения, требующие привлечения дополнительных ресурсов). Фармацевтические компании, напротив, заинтересованы в более строгих критериях, так как более высокий уровень контроля над БА требует большего объема терапии (в качестве примера можно привести понятие полного контроля, использовавшееся в исследовании GOAL [16]). Международные рекомендации занимают в этом плане промежуточное положение.
Выраженность клинических проявлений БА и частота обращения за медицинской помощью
Исследование показало, что в группе SMART частота обострений БА оказалась на 39% меньше, чем при терапии Серетидом (р 0,01) и на 28% меньше, чем при лечении Симбикортом в фиксированной дозе (р 0,01). При этом, больные в группе SMART получили на 25% меньше ингаляционных ГКС, чем больные в группах сравнения.
Еще одним важнейшим фактором, влияющим на нашу оценку Серетида и Симбикорта, является профиль безопасности этих препаратов. Результаты исследования Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) свидетествуют о том, что Салметерол, входящий в состав Серетида, способен повышать риск смертности больных у БА - относительный риск 4.37 [1.25-15.34] (особенно в популяции афроамериканцев - относительный риск 7.26 [0.89-58.94]) [62]. Ряд экспертов связывают это с тем, что среди афроамериканцев удельный вес использования ингаляционных ГКС существенно ниже, чем среди белых, а именно ГКС в наибольшей степени снижают риск летальных исходов у больных БА [63]. Между тем, анализ базы данных серьезных нежелательных явлений американского Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) [64] также показывает, что число фатальных нежелательных эффектов у больных, принимавших Салметерол более чем в 2 раза выше, чем у больных, получавших Формотерол (2,48 и 1,05 на 100 000 в год, соответственно). Безопасность Формотерола была убедительно продемонстрирована в исследовании RELIEF [65] (18 124 больных). В этом исследовании частота серьезных нежелательных явлений при использовании Формотерола по потребности не отличалась от аналогичного показателя у больных, получавших Сальбутамол. В другом исследовании (ESCORT [66]), больные с тяжелым обострением БА (средняя величина ОФВ1 - 43% от должного), получали Симбикорт Турбухалер (по 640/18 мкг-два раза с интервалом 5 мин) или Сальбутамол через спейсер (по 800 мкг с интервалом 5 мин). В первые 75-90 мин после ингаляции частота пульса у больных в группе Сальбутамола повышалась по сравнению с исходной, а продолжительность интервала QTc - несколько увеличивалась. В группе Симбикорта число сердечных сокращений начинала снижаться сразу же после ингаляции, не было зафиксировано и удлинения QT (см. Рисунок 6). Результаты процитированных исследований позволяют сделать вывод о том, что применение Симбикорта в режиме гибкого дозирования и SMART представляются в целом более эффективными методами терапии БА, чем терапия Серетидом в фиксированной дозе по целому ряду параметров, таки как: предотвращение обострений БА, достижение лучшего контроля над БА, использование более низких и, следовательно, более безопасных, доз ингаляционных ГКС. в которых оба препарата сравнивались при назначении в фиксированной дозе в настоящее время - нет. Вполне вероятно, что при фиксированном режиме дозирования оба препарата обладают сопоставимой эффективностью в эквивалентных дозах. С другой стороны, безопасность Симбикорта представляется более доказанной. Риск, связанный с использованием длительнодействующих [32-адреностимуляторов Наиболее проблемматичным в плане нежелательных эффектов классом противоастматических средств являются (32-адреностимуляторы. Первые сообщения о нежелательных эффектах Сальбутамола были опубликованы еще до появления этого препарат на рынке [67]. Но, в дальнейшем, почти за 40 лет активного применения селективных (32-адреностимуляторов в клинической практике, окончательный «вердикт» о безопасности этих средств так и не был вынесен. В 90-х годах было принято считать, что (32-адреностимуляторы короткого действия даже в высоких дозах - в целом безопасные препараты [68], если они назначаются у больных, не находящихся в состоянии гипоксии [69]. В то же время целый ряд факторов, например, одновременное назначение диуретиков, глюкокортикостероидов, гипоксия, сопутствующие заболевания миокарда, могут существенно и, чаще всего, непредсказуемо повышать риск применения (32-адреностимуляторов, вплоть до развития летальных исходов [70, 71]. Более поздние исследования регуляции передачи сигнала в системе 02-адренорецепторов показали, что регулярное применение 02-агонистов может приводить к развитию толерантности рецепторов, что, возможно, может приводить к ухудшению состояния больных с бронхообструктивными заболеваниями [72, 73, 74, 75]. Оказалось, что спустя одну неделю регулярного приема 02-адреностимуляторов у больных бронхиальной астмой максимальный ответ на ингаляции р2-агонистов уменьшается на 17.8%, а площадь под фармакодинамической кривой «доза-ответ» - на 34.8%. То есть происходит сокращение и выраженности и продолжительности ответа на лечение. Одновременно, у таких больных чувствительность В2-адренорецепторов лейкоцитов уменьшается на 18.3%, а их афинность по отношению к агонистам снижается на 23.1% [76]. Однако в данном случае речь идет лишь о процессе уменьшения ответа на лечение. Аналогичное ускользание эффекта наблюдается, например, при регулярном применении нитратов и не должно рассматриваться как нежелательная лекарственная реакция, непосредственно причиняющая больному вред. С появлением в 90-х годах р2-адреностимуляторов длительного действия (LABA) вопрос о безопасности р2-агонистов получил дополнительную актуальность. Имеющиеся сегодня представители LABA - Салметерол и Формотерол принципиально не отличаются от традиционных высокоселективных р2-агонистов по механизму действия, но значительно превосходят традиционные препараты по продолжительности своего действия. Стимулируя р2-адренорецепторы, эти препараты первоначально вызывают функциональное снижение чувствительности рецепторов (десенситизация), а позднее могут обусловить уменьшение экспрессии генов, кодирующих белковую структуру р2-адренорецепоров (down-регуляция). Сравнительные исследования показали, что индуцированные LABA процессы десенситизации и down-регуляции р2-адренорецепоров по своей интенсивности не превышают аналогичные процессы, обусловленные короткодействующими р2-адреностимуляторами [77]. Салметерол и Формотерол обладают сходной продолжительностью действия (около 12 часов) и сопоставимой клинической эффективностью, несмотря на то, что in vitro Салметерол характеризуется более продолжительным бронхолитическим эффектом [78, 79], так как комплекс Сальметерола с Р2-адренорецептором существует ок. 12-ти часов. Формотерол взаимодействует с рецептором значительно более короткое время, сопоставимое с Р2-адреностимуляторами короткого действия. Однако, этот препарат активно накапливается в мембранах клеток дыхательных путей. Длительное действие Формотерола обусловлено медленным высвобождением препарата из толщи цитоплазматической мембраны. Данный механизм микрокинетики Формотерола обуславливает не только более продолжительное бронхолитическое действие, но снижает риск нежелательных эффектов. Так как депо препарата образуется только в дыхательных путях, системные нежелательные эффекты Формотерола - его взаимодействие с рецепторами миокарда и сосудов - по продолжительности не отличается от аналогичных эффектов р2-адреностимуляторов короткого действия.
Общие закономерности использования противоастматических препаратов в реальной клинической практике
Одно из первых крупномасштабных исследований в этой области - European Community Respiratory Health Survey (1998 г) показал, что в странах Европейского Сообщества только от 8% до 29% пациентов с симптомами БА получают противоастматические препараты [130].
В этом исследовании был изучен характер амбулаторной терапии в 33 медицинских центрах 14-ти стран Европы (16 854 больных в возрасте 20-48 лет). Больным, включенным в исследование, проводилось исследования уровня IgE, спирометрия и бронхопровакационный тест с метахолином. При анализе получаемого больными лечения оказалось, что терапия в большинстве стран назначались независимо от данных спирометрии, уровня неспецифической гиперреактивности и сведений об атопическом характере БА. Во всех странах курильщикам противоастматические средства назначались реже, чем некурящим. В четырех из 14 стран женщины получали необходимое лечение чаще, чем мужчины, в то время как возраст и социально-экономический статус больных не оказывал влияния на характер терапии.
По данным другого исследования (1997), проводившегося в 14 странах у 17 029 больных, препараты с противовоспалительным действием назначались лишь у незначительного числа больных: от 17% (Италия) до 49% (Великобритания) [131].
В 1999 были опубликованы результаты исследования по применению LABA в одной из областей Италии в начале 90-х годов [132]. В исследование было включено 3803 больных, принимавших Формотерол и 20054 больных, которые использовали Салметерол. В целом, большинство больных, которым были назначены LABA (65%) оказались лицами старше 54 лет. Около 50%, которым LABA были назначены впервые, в течение 4-х месяцев, предшествующих их назначений, вообще не получали никаких противоастматических средств (что противоречит имеющимся рекомендациям не назначать эти препараты у лиц, ранее не принимавших иГКС). При этом, Формотерол, обычно назначался более тяжелым больным (то есть у тех, кто чаще использовал SABA и имел более частые госпитализации по поводу БА). После назначения Формотерола больные реже использовали В2-адреностимуляторы короткого действия (SABA), ксантины и ГКС для приема внутрь. С другой стороны, потребление иГКС после назначения LABA заметно увеличилось, как при приеме Формотерола, так и при использовании Салметерола. Это противоречит данным рандомизированных клинических исследований, в которых присоединетие LABA к терапии иГКС позволяет существенно уменьшить риск обострений БА и улучшить контроль над заболеванием без дополнительного увеличения дозы иГКС.
Применение SABA стало предметом крупного фармакоэпидемиологического исследования, проведенного в Британской Колумбии в 1995 г [133]. В этом исследовании 23 986 больных БА были разделены на 2 группы: больные с адекватной терапией (высокая степень применения иГКС, низкие суточные дозы SABA) и пациенты с неадекватной терапией (недостаточное использования иГКС и высокие суточные дозы SABA). К группе с неадекватной терапией было отнесено 12.8% больных, получивших за период наблюдения более 9 упаковок SABA и 24,9%, получавших иГКС в суточной дозе менее 100 мкг в пересчете на Бекламетазона пропионат (БДП). Больные с неадекватным лечение имели более частые госпитализации (относительный риск 1.68 [95% CI 1.25-2.26]), им чаще требовалась неотложная медицинская помощь (относительный риск 1.93 [95% CI 1.35-2.77]).
Анализ всех назначений В2-агонистов, сделанных в провинции Квебек (Канада) в 1996-97 гг показал, что по сравнению с требованиями канадского руководства «Canadian asthma consensus report» (1996) имеет место чрезмерное использование SABA наряду с недостаточным использованием иГКС и неправильным назначением LABA (в 75% случаев LABA применялись в отсутствии иГКС) [134].
Крупное шведское фармакоэпидемиологическое исследование ставило своей целью сравнение динамики потребления иГКС и SABA с частотой госпитализаций больных БА в стационар. Исследование проводилось в 14 административных районах страны с общим населением 6 млн. человек (71% от общего населения Швеции). Исследование показало, что существенное увеличение потребления иГКС, произошедшее за несколько лет, с высокой степенью достоверности (Р 0.01) коррелирует с сокращением числа госпитализаций, не смотря на общий рост заболеваемости БА в стране за исследуемый период. Моделирование данных исследования показало, что увеличение продаж иГКС на 1 DDD привело к сокращению среднего числа койко-дней связанных с БА на 1.5 на каждые 1 000 населения [135]. Аналогичные результаты были получены в долгосрочном (11 лет) японском исследовании [136].
Низкая интенсивность применения препаратов для базисной терапии БА является общей проблемой для развивающихся стран. Так по данным анализа назначений у 306 больных с умеренным и тяжелым течением БА, проходившим лечение в одной из поликлиник Бразилии препараты с противовоспалительной активностью (иГКС и кромоны) были назначены только у 14%, причем иГКС получали лишь 4,6% пациентов [137]. Фармакоэпидемиологическое исследование, проведенное на Тайване у 290 467 детей, выявило неоправданно высокую частоту назначения противоастматических препаратов для приема внутрь. Оказалось, что 69% больных получала пероральные В2-агонисты и 40% - метилксантины. При этом наиболее распространенным видом терапии у больных БА было назначение пероральных В2-агонистов в виде монотерапии (13,7% больных), а иГКС были назначены только 6.7% больных [138]. С другой стороны положительные тенденции в применении противоастматических ЛС не являются исключительной прерогативой стран с развитой экономикой. Так в Тасмании в 1994 г, по сравнению с 1991 г объем назначений иГКС увеличился на 61% и одновременно на 43% снизилось использование теофиллина, что в целом отражало требования руководств по клинической практики [139].
Больные БА из неблагополучных социальных групп не получают адекватной терапии даже в наиболее экономически развитых странах. Так, например, среди детей из индейского племени Navajo (США), страдающих БА, только 34% получают ЛС с противовоспалительной активностью [140]. В провинции Манитоба (Канада) дети из семей с меньшим достатком реже получают иГКС, чем клинически сходная группа детей из более обеспеченных семей [141].
Низкая интенсивность назначения иГКС еще сравнительно недавно была характерна даже для стран с высоким уровнем экономики и здравоохранения. Так, по данным крупного австралийского исследования (4 904 детей 8-11 лет), иГКС и кромоны назначались у 56% от общего числа больных, в том числе только у 76% детей с умеренным течением БА. Одновременно примерно 2% обследованных получали высокие дозы иГКС по поводу легкой интермиттирующей БА [142].
Анализ амбулаторных назначений в штате Калифорния в 1998-99 гг показал, что только 49% больных БА за этот период хотя бы 1 раз были назначены иГКС [143]. Одновременно, в одном из крупных Канадских госпиталей среди лиц, госпитализированных с обострением БА в 1996-97 гг только 52% получали иГКС, а доля больных, получавших любые противовоспалительные средства не превышала 62% [144].
Демографическая и клиническая характеристика участников исследования
Общие закономерности использования противоастматических препаратов в реальной клинической практике Наиболее интенсивно назначаемым ЛС для терапии БА у взрослых, по данным нашего исследования) является Беклометазона дипропионат (интенсивность применения: 51,9 DDDs/100 больных). Вторым по интенсивности назначения иГКС является Флютиказон, однако интенсивность назначений Флютиказона (25,8 DDDs/100 больных) оказалась в 2 раза ниже, чем у Беклометазона. Интенсивность использования Будесонида оказалась незначительной.
Сальбутамол (Вентолин и генерические ЛС; 23,7 DDDs/100 больных) не оказался наиболее распространенным препаратом скорой помощи, как это имеет место в западных странах. В качестве препаратов для купирования симптомов у взрослых наиболее интенсивно назначались Фенотерол (Беротек; 28,5 DDDs/100 больных) и комбинированный препарат Фенотерол/Ипратрипиум (Беродуал; 28,3 DDDs/100 больных).
Интенсивность назначения устаревших и/или неэффективных препаратов (Орципреналин, Кетотифне, ЛС, содеращие Эфедрин, Бромгексин) у взрослых больных не превышало 3 DDDs/100 больных. С другой стороны обращает внимание неоправданно интенсивное назначение препаратов Теофиллина. Интенсивность назначения этих Л С составила 15,8 DDDs/100 больных, причем в 2 случаях из 5 больные получали препараты Теофиллина короткого действия. Общая интенсивность назначения кромонов у взрослых составила 12,2 DDDs/100 больных.
Интенсивность назначения противоастматических средств у детей существенно отличалась от назначений у взрослых: детям и подросткам менее интенсивно назначались иГКС; среди пациентов младшего возраста суммарная интенсивность назначения кромонов составляла 36,9 DDDs/100 больных, причем препараты этой группы в 18% (легкое течение БА) - 20% (умеренное течение) выступают в качестве единственных препаратов для базисной терапии БА; в тоже время политика назначения ингаляционных бронхолитиков детям и подросткам представляется более адекватной: интенсивность назначения Фенотерола в 13 раз ниже, чем у взрослых, почти в 2 раза менее интенсивно детям назначался Беродуал; детям и подросткам более интенсивно, чем взрослым назначался ряд новых противоастматических средств: комбинированные препараты иГКС+LABA (в 2,75 раз более интенсивно), Монтелукаст. С другой стороны дети и подрости получали препараты LABA в 4 раза менее интенсивно, чем взрослые. Анализ интенсивности назначений у больных с различной тяжестью течения БА показал, что с увеличением тяжести заболевания от умеренного к тяжелому общая интенсивность применения иГКС выросла с 32,1 DDDs/100 больных до 147,6 DDDs/100 больных, то есть в 4,6 раза. Вместе с тем рекомендуемые GINA дозы иГКС для терапии умеренной и тяжелой астмы отличаются не более чем в 2-3 раза. Таким образом, наблюдаемый рост интенсивности применения иГКС обусловлен не столько клиническими требованиями, сколько недостаточной интенсивностью назначения иГКС у больных с умеренной БА. В целом терапия тяжелой БА выглядит более целесообразной: в 2,5 раза менее интенсивно, чем у больных с легкой астмой используется теофиллин, в 62 раза менее интнсивно кромоны. С другой стороны у больных с тяжелой астмой чаще применяются Фенотерол/Ипратропиум, Бромгексин, Орципреналин. Породоксально, но LABA существенно чаще назначаются у больных с легким течением БА, чем пациентам с тяжелой астмой. Базисную терапию иГКС получали практически все больные с тяжелой БА (см. рисунок 2) в тоже время у больных с умеренной БА лечение у 7% взрослых и 35% детей/подростков ограничивалось применением ингаляционных бронхолитиков и кромонов. Базисную терапию с использованием нескольких препаратов различных групп (требование GINA 2002) среди больных с умеренной астмой получали только 7% взрослых и 31% детей, при этом комбинированные ЛС (иГКС+LABA) назначались менее чем 7% больных. Среди больных с тяжелой БА комбинированную базисную терапию получали только 10% взрослых и 26% детей. В этом плане лечение детей и подростков выглядит более рациональным. Анализ средних доз иГКС выявил несколько интересных особенностей: средние дозы у больных с умеренным течением БА, получавших Флютиказон, соответствовали рекомендациям GINA; при назначении флютиказона больным с тяжелым течением БА и Беклометазона (независимо от течения БА) средние дозы оказались значительно ниже, рекомендованных GINA). Интересно отметить, что у взрослых больных с умеренной БА средние дозы флютиказона и беклометазона находились примерно на одинаковом уровне. Таким образом, врачи игнорируют 2-х кратные различия в активности этих препаратов. Различия в средних дозах иГКС для терапии умеренной и тяжелой БА у взрослых были выражены незначительно (но статистически достоверно). Дозы иГКС применявшиеся для терапии умеренной и тяжелой БА у детей и подростков различались между собой в большей степени. Данные исследования свидетельствуют о позднем начале применения иГКС для терапии БА. Так в 1-й год болезни иГКС не получали 57% больных, которым согласно требованиям GINA, показана ГКС-терапия. В дальнейшем, у больных с длительным течением заболевания интенсивность применения иГКС увеличивается. Важно отметить, что более интенсивное применение иГКС у больных длительно страдающих БА, по всей видимости, не связано напрямую с более тяжелым течением заболевания. Нами не было выявлено статистически достоверных различий между среднеми дозами иГКС и возрастом больных. Нас интересовала взаимосвязь между характером базисной терапии и течением БА. Вопреки очевидному с повышением доз иГКС уровень контроля за симптомами БА у больных не только не улучшался, но наоборот достоверно снижался, также с ростом доз иГКС снижалось качество жизни больных. К сожалении, эти наблюдения свидетельствуют о том, что в целом, проводимая у больных терапия не отвечает главным требованиям к фармакотерапии БА - то есть не обеспечивает адекватного контроля за симптомами заболевания и не улучшает качество жизни больных. В то же время, сравнивая полученные данные с результатами фармакоэпидемиологического исследования 2001 можно сделать два обнадеживающих вывода (см. Рисунок 28): в 2003 г (по сравнению с 2001 г) иГКС у больных БА стали назначаться в 1,2-2 раза чаще; в 2003 г (по сравнению с 2001 г) несколько увеличились средние дозы иГКС, применявшиеся для терапии БА (см. Рисунок 29).
![Микробиологические и фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации терапии кандидоза [Электронный ресурс]](/i/i/4415/187595.png "Микробиологические и фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации терапии кандидоза [Электронный ресурс] Веселов Александр Валерьевич")
