Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 14
1.1. Атопическая бронхиальная астма - аллергическое заболевание атопического генеза 14
1.1.1. Эпидемиология 14
1.1.2. Этиология 18
1.1.3. Цитокиновый контроль аллергического воспаления при бронхиальной астме 22
1.2. Современные подходы к лечению бронхиальной астмы 39
1.2.1. Приоритет ингаляционных глюкокортикостероидов в фармакотерапии бронхиальной астмы 39
1.2.2. Антилейкотриеновые препараты в базисной терапии бронхиальной астмы 47
1.2.3. Кромоны в базисной терапии бронхиальной астмы 51
1.2.4. Специфическая иммунотерапия аллергенами - альтернатива фармакотерапии бронхиальной астмы 55
1.3. Пиримидиновые производные 61
1.3.1. Многообразие биологических свойств пиримидиновых производных 61
1.3.2. Ксимедон - современный препарат пиримидинового ряда 65
2. Материал, объем и методы исследования 74
3. Клиническая эффективность применения ксимедона у больных атомической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения 86
3.1. Клинико-иммунологическая характеристика больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения 87
3.1.1. Клиническая характеристика больных с атонической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения 89
3.1.2. Характеристика показателей иммунного статуса у больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения. 93
3.2. Применение ксимедона в комплексной терапии больныхатогшческой бронхиальной астмой легкого персистирующего течения. 97
3.2.1. Динамика клинических симптомов на фоне применения ксимедона у больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения 99
3.2.2. Взаимосвязь изменений клинических симптомов и показателей ФВД у больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения 105
3.2.3. Динамика показателей иммунного статуса больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения на фоне терапии ксимедоном 108
4. Сравнительный анализ эффективности фармакологического действия ксимедона и препаратов стандартной базисной терапии у больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения 111
4.1. Сравнительный анализ эффективности ксимедона и кромогликата натрия у больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения 111
4.1.1. Динамика клинических симптомов у больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения на фоне терапии кромогликатом натрия 112
4.1.2. Посиндромное сравнение эффективности терапии ксимедоном и кромогликатом натрия у больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения 117
4.2. Сравнительный анализ эффективности ксимедона и зафирлукаста у больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения 120
4.2.1. Динамика клинических сипмтомов у больных атопической броігхиальной астмой легкого персистирующего течения на фоне терапии зафирлукастом 121
4.2.2. Посиндромное сравнение эффективности терапии ксимедоном и зафирлукастом у больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения 126
4.3. Повышение эффективности специфической иммунотерапии ксимедоном у больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения 129
4.3.1. Эффективность специфической иммунотерапии у больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения 130
4.3.2. Эффективность специфической иммунотерапии аллергенами в сочетании с предварительным использованием ксимедона у больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения 133
4.3.3. Посиндромное сравнение эффективности специфической иммунотерапии аллергенами и комбинированного лечения ксимедоном и СИТ у больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения 141
5. Влияние ксимедона на цитокиновый статус больных с атопическимн аллергическими заболеваниями 147
5.1. Характеристика цитокинового статуса больных с респираторными аллергическими заболеваниями 149
5.2. Динамика показателей цитокинового статуса больных с респираторными аллергическими заболеваниями на фоне терапии ксимедоном 152
6. Влияние ксимсдона на выраженность экспрессии маркеров дифференцировки и активации лимфоцитов периферической крови больных бронхиальной астмой in vitro 156
6.1. Характеристика маркеров дифференцировки и активации, экспрессирующихся на лимфоцитах больных атопической бронхиальной астмой 157
6.2. Динамика экспрессии маркеров активации на лимфоцитах больных атопической броігхиальной астмой при стимулирующем воздействии форболмиристатацетата и фитогемагглютинина 164
6.3. Динамика экспрессии маркеров дифференцировки и активации на лимфоцитах больных атопической бронхиальной астмой при добавлении ксимедона in vitro 174
7. Обсуждение результатов исследования 179
Выводы 203
- Современные подходы к лечению бронхиальной астмы
- Пиримидиновые производные
- Применение ксимедона в комплексной терапии больныхатогшческой бронхиальной астмой легкого персистирующего течения.
- Сравнительный анализ эффективности ксимедона и зафирлукаста у больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения
Введение к работе
Актуальность темы. В настоящее время во всех странах мира происходит рост числа аллергических заболеваний в общей структуре хронической патологии (Т. Frei, 2002; S. Blaiss Michael, 2002; Е. Von Mutius, 2004) Одним из наиболее частых проявлений аллергии является бронхиальная астма, которая наблюдается у 5-10%, а в ряде регионов у 30% населения (Т.Н. Биличенко, 1997; Л.М. Огородова и соавт., 2002; Е. Raukas et al., 1998 Е. Von Mutius, 2004), при этом сохраняется тенденция к росту не только её распространенности, но и увеличению удельного веса тяжелых форм заболевания (P.M. Хаитов и соавт., 1998; J. Nadel, 1998; J. Bousquet, 2000).
В России, по данным Л.В. Лусс и соавторов (2001), бронхиальная астма среди аллергических заболеваний занимает одно из ведущих мест. Результаты проведенных стандартизованных эпидемиологических исследований, основанных на принципах доказательной медицины, показали, что в России, как и в большинстве стран Европы, показатель распространенности БЛ среди взрослого населения соответствует 5%, а среди детей - более 7% (АГ. Чучалин, 1998; В.К. Таточенко, 2000).
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что в настоящее время бронхиальная астма представляет собой серьезную медицинскую, социальную и экономическую проблему. В связи с этим, программой GINA (2002) предлагаются определенные мероприятия по профилактике БА (АГ. Чучалин и соавт., 2000; И.В. Смоленое и соавт., 2001; Н.Г. Астафьева, 2004), однако, многие аспекты профилактических мероприятий остаются на уровне предположений и требуют адекватных длительных контролируемых исследований (F. Ranee et al., 2003).
Обеспечение контроля заболевания в настоящее время осуществляется
преимущественно путем длительного применения противовоспалительных
медикаментозных средств базисной терапии, которые включают кромоны,
антилейкотриеновые препараты и ингаляционные глюкокортикостероиды
1'ОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ і БИБЛИОТЕКА {
(А.Г. Чучалин, 2000; S.K. Kabra et al, 2003). Однако, механизм их терапевтического эффекта обусловлен преимущественным воздействием на конечные звенья патогенеза заболевания, не оказывая существенного влияния на собственно иммунологическую фазу процесса (Д.Ш. Мачарадзе, 1999; S.E. Wenzel, 2003).
В настоящее время доказано, что ведущим звеном патогенеза бронхиальной астмы является преобладание функциональной активности Th2 -лимфоцитов и, соответственно, снижение активности ТЫ, что, в свою очередь, приводит к повышенному синтезу IgE (И.С. Гущин, 1998; P. Pala et al., 2002; М. Tsoumakidou et al., 2004). В этих условиях возможность фармакологического воздействия на механизм перераспределения регуляторных функций между ТЫ и Тп2 в пользу ТЫ представляется одним из наиболее перспективных направлений терапии БА (АГ. Чучалин, 2000).
Исследования по поиску лекарственных средств, селективно влияющих на функцию ТЫ и Th2 лимфоцитов, находятся в стадии начальных разработок. Поэтому несомненный практический интерес представляет изучение эффективности применения отечественного препарата ксимедона, обладающего иммунотропной активностью, в лечении заболеваний атопического генеза. Ранее проведенными исследованиями был доказан клинический эффект ксимедона в лечении больных с классическим атопическим заболеванием - поллинозом (М.И. Хасанова, 1999) и сделано предположение о связи терапевтического действия препарата с его влиянием на функциональную активность иммунорегуляторных клеток, однако, прямых доказательств этого феномена получено не было. Кроме того, были выявлены и другие механизмы терапевтического действия препарата: способность активировать иммунные механизмы, воздействовать на состояние мембраны клеток и стимулировать регенерацию тканей (ДА Валимухаметова и соавт., 1986; АП. Цибулькин и соавт., 1986; С.Г. Измайлов и соавт., 2001).
Таким образом, углубленное изучение влияния ксимедона на течение аллергического воспаления и динамику клинической картины при атопической БА с оценкой механизмов действия препарата представляет практический и научный интерес.
Цель исследования. Определить место ксимедона в базисной терапии атопической бронхиальной астмы на основе изучения ведущих механизмов реализации его терапевтического эффекта.
Задачи исследования:
Оценить терапевтическую эффективность ксимедона у больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения.
Провести сравнение эффективности ксимедона и стандартных медикаментозных средств базисной терапии атопической бронхиальной астмы легкого персистирующего течения.
Провести сравнительные исследования эффекта использования специфической иммунотерапии аллергенами и комбинированного назначения СИТ и ксимедона у больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения.
Оценить динамику иммунологических показателей на фоне терапии ксимедоном у больных атопической бронхиальной астмой.
Исследовать цитокиновый профиль больных атопической бронхиальной астмой и его динамику на фоне терапии ксимедоном.
Выяснить основные механизмы терапевтического эффекта ксимедона у больных атопической бронхиальной астмой.
Научная новизна исследования.
На основании разработанного нами принципа самооценки выраженности отдельных симптомов заболевания впервые доказана терапевтическая эффективность ксимедона у больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения.
Впервые показано, что клинически эффективная монотерапия ксимедоном у больных атонической бронхиальной астмой сопровождается снижением уровня общего IgE и эозинофилии периферической крови.
На основе исследования цитокинового статуса у больных атопической бронхиальной астмой, нами впервые выявлено, что терапия ксимедоном приводит к повышению уровня эндогенного У-интерферона и IL12 при снижении уровня IL6 и отсутствии статистически значимого колебания концентрации IL4.
В исследованиях in vitro показано, что ксимедон восстанавливает экспрессию маркеров клеточной активации на лимфоцитах больных бронхиальной астмой, подавленную длительной терапией ингаляционными глюкокортикостероидами.
Нами впервые доказан стимулирующий эффект ксимедона на выраженность реакции ГЗТ в ответ на ФГА в культуре лимфоцитов больных бронхиальной астмой in vitro.
Таким образом, на основе полученных данных впервые установлено, что ксимедон влияет на механизм перераспределения регуляторных функций между ТЫ и Th2 в пользу ТЫ.
Научно-практическая ценность работы.
Установленный терапевтический эффект ксимедона у больных атопической бронхиальной астмой позволяет рекомендовать его для лечения больных с легким персистирующим течением заболевания.
Доказано, что эффективность монотерапии ксимедоном у больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения сопоставима с таковой при применении в качестве базисной терапии заболевания зафирлукаста или кромогликата натрия. При сочетании атопической бронхиальной астмы и аллергического ринита ксимедон может использоваться в качестве эффективного лекарственного средства.
Комбинированное применение специфической иммунотерапии но ускоренной схеме с предварительным назначением ксимедона позволяет рекомендовать его для лечения больных атопической бронхиальной астмой с целью повышения эффективности СИТ.
Использование ксимедона у больных атопической бронхиальной астмой и аллергическим ринитом на основе выявления ведущих механизмов действия препарата позволяет расширить возможности базисной терапии этих заболеваний.
Внедрение результатов исследования.
Результаты проведенных исследований внедрены в лечебную практику Республиканского центра клинической иммунологии, пульмонологического отделения Республиканской клинической больницы МЗ РТ, городской поликлиники № 21 г. Казани, а также используются в учебном процессе на кафедре клинической иммунологии с аллергологией КГМУ.
Апробация работы.
Результаты выполненного исследования доложены и обсуждены на Ш и IV съездах клинических иммунологов и аллергологов СНГ (Сочи, 2000; 2001), V и VII Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2001; 2003), Европейском конгрессе по астме (Москва, 2001), Всероссийской конференции «Цитокины и воспаление» (Санкт-Петербург, 2002), XVII Всемирном конгрессе по астме (Санкт-Петербург, 2003), Annual Meeting of American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (Denver, 2003), XXIII EAACI Congress (Amsterdam, 2004), а также заседании научного общества фармакологов Республики Татарстан (2004). Публикации результатов исследования.
По материалам проведенных исследований опубликована 31 работа, из них 10 в центральных периодических научных изданиях, рекомендованных для публикации результатов, отражающих основное научное содержание
докторских диссертаций, 18 работ опубликовано в материалах международных и национальных конгрессов и съездов. Положения, выносимые на защиту. На основании клинико-лабораторных данных было установлено:
Ксимедон является эффективным лекарственным средством в базисной терапии больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения, при этом его эффективность сопоставима с таковой при использовании стандартных средств базисной терапии зафирлукаста или кромогликата натрия.
Комбинированное использование ксимедона и специфической иммунотерапии аллергенами по ускоренной схеме повышает эффективность последней.
Изменение цитокинового профиля на фоне терапии ксимедоном сопровождается снижением уровня общего IgE и эозинофилии периферической крови у больных с атопическими аллергическими заболеваниями.
В исследованиях in vitro добавление ксимедона и ФГА повышает экспрессию маркеров активации на лимфоцитах больных бронхиальной астмой, что свидетельствует о стимулирующем эффекте препарата на развитие реакции ГЗТ и, следовательно, повышении функциональной активности ТЫ лимфоцитов.
5. Положительная клиническая динамика у больных с атопическими
аллергическими заболеваниями на фоне терапии ксимедоном
сопровождается изменением соотношения уровня IL4 и у-интерферона в
пользу последнего, что дополнительно свидетельствует о повышении
функциональной активности ТЫ лимфоцитов.
Объём и структура диссертации.
Диссертация изложена на 255 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования,
результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 9 рисунками. Указатель литературы содержит 227 отечественных и 239 иностранных источников.
Современные подходы к лечению бронхиальной астмы
Глюкокортикостероиды (ГКС) являются наиболее эффективными противоаллергическими и противовоспалительными средствами, используемыми в настоящее время в лечении персистирующей Б А (А. В. Емельянов и соавт., 1999; А.Г. Чучалин, 2002; Н.П. Княжеская и соавт., 2003; L.J. Smith, 2001; D.B. Allen et al., 2003; К. Parameswaran et al., 2003; др.). За более чем полувековой период их клинического изучения как противоаллергических средств накоплен достаточный опыт, получено много оригинальных синтетических соединений с глюкокортикостероидной активностью, разработаны разнообразные лекарственные формы, обеспечивающие направленное действие ГКС на ткани, в которых разворачивается аллергическая реакция, во многом установлены особенности механизма действия этих лекарственных средств, хотя некоторые их свойства остаются до конца не ясными (И.С. Гущин, 1998). Тем не менее, известно, что ГКС путем пассивной диффузии проникают через клеточную мембрану в цитоплазму, где связываются с рецептором ГКС. Образованный комплекс в последующем попадает в клеточное ядро, где происходит его связывание с соответствующими участками ДЫК. Таким образом, ГКС осуществляют свое действие на отвечающие клетки посредством активации рецептора ГКС, который, в свою очередь прямым или непрямым способом регулирует транскрипцию определенных генов (Н. Kaiser, 2003). Гены, являющиеся мишенями воздействия ГКС, ответственны за синтез белковых молекул, вовлекаемых практически во все звенья аллергического процесса. Так, ГКС тормозят синтез многих цитокинов, в частности IL3, IL4, IL5, IL6, IL8, TNF-a, GM-CSF, которые вовлекаются в аллергический ответ как на уровне собственно иммунологических механизмов, так и на уровне эффекторного звена (Н. Matsuse et al., 1999; P.J. Barnes, 2001; G.M. Walsh et al., 2003). У больных БА ГКС, воздействуя на эозинофилы, являющимися основными провоспалительными эффекторными клетками, угнетают секрецию ими медиаторов, однако, оказывают слабое действие на высвобождение из этих клеток активных форм кислорода и эозинофильных белков со свойствами основания (И.С. Гущин, 1998).
Кроме того, известно, что персистенция эозинофильных гранулоцитов в дыхательных путях усиливается в присутствии некоторых цитокинов (IL3, IL5, IL9, IL13, IL15 и GM-CSF), которые предотвращают апоптоз и, тем самым, продлевают срок жизни этих клеток. В то же время ГКС, подавляя синтез и секрецию этих факторов, вызывают апоптоз эозинофилов, при этом стимулируя их поглощение профессиональными макрофагами (А. Druilhe et al., 2003 G.M. Walsh et al., 2003). На фоне терапии ГКС уменьшается содержание в тканях и тучных клеток, что связано с торможением ГКС продукции IL3 и других факторов, обеспечивающих дифференцировку и тканевое представительство этих клеток. Следует отметить, что ГКС не влияют на секрецию тучными клетками преформированных медиаторов, в частности гистамина. В то же время, известны данные о способности ГКС индуцировать образование липокортина, тормозящего активность фосфолипазы А2, что дает возможность предполагать воздействие ГКС на продукцию лейкотриенов (С4, D4, Е4) (И.С. Гущин, 1998). Однако, в исследовании R.Dworski et al. (1994) сообщается, что прием ГКС внутрь в дозах, которые эффективно контролируют клиническое состояние больных БА, не приводит к уменьшению экскреции с мочой лейкотриенов D4 и Е4. В то же время недавно было показано, что беклометазона дипропионат и флутиказон ускоряют процесс метаболизма лейкотриена С4, воздействуя на активность фермента у-глутемшпртіси&тидазьі, что рассматривается как новый механизм с помощью которого ГКС оказывают свое противоастматическое действие (М. Zaitsu et al., 2001). Кроме того, имеются данные о том. что ГКС способны избирательно ингибировать активацию циклоксигеназы-2 и индуцибельной NO-синтетазы, предотвращая освобождение арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов, что и позволяет их использовать в лечении аллергических заболеваний (Е.В. Евсюкова и соавт., 2000). Важной мишенью противоаллергического действия ГКС являются эпителиальные клетки воздухоносных путей. Ингаляционное введение ГКС, тормозит усиленную фактором некроза опухоли (TNF-ct) транскрипцию гена IL8 в культуре эпителиальных клеток дыхательных путей человека и, тем самым, вносит дополнительный вклад в общий противововспалительный эффект этих препаратов (Н. Inoue, 1999; R.B. Tang et al., 2000). В то же время в исследовании Н.Л. Шапорова и соавт., (2003) и Н.И. Косякова и соавт (2003) снижения концентрации IL8 и TNF-а в крови и мокроте больных БА на фоне терапии ингаляционными ГКС выявлено не было, что, по-видимому, отражает дефект чувствительности иммунокомпетентных клеток к ГКС у больных БА. Таким образом, приведенные данные показывают, что противоаллергический эффект ГКС заключается в одновременном воздействии их на большинство клеток, вовлекаемых в аллергический процесс. В связи с этим в известных руководствах по диагностике и лечению БА ингаляционные ГКС признаны средством первого выбора для профилактики обострений при длительной терапии больных с персистирующей астмой (GINA, 2002). Модификация химической структуры и галогенизация ГКС привели к синтезу препаратов с высокой противовоспалительной и минимальной минералокортикоидной активностью, а главное - к изменению фармакокинетических свойств: увеличению липофильности, быстрой инактивации препаратов после абсорбции с укорочением периода полувыведения из плазмы крови, что обеспечивает максимально выраженное местное противовоспалительное действие и минимальные проявления системных эффектов (А.Н. Цой, 1999; Е.О. Meltzer, 2003). К препаратам местного ингаляционного применения относятся флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат и препараты современной генерации - будесонид и флутиказона пропионат.
В клинической практике ингаляционные ГКС различаются величиной терапевтического индекса, представляющего собой соотношение выраженности клинических (желательных) эффектов и системных (нежелательных) эффектов (P.J. Barnes et al., 1998). Все существующие в настоящее время ингаляционные ГКС всасываются в легких и, таким образом, неизбежно некоторая их часть попадает в системный кровоток. Количество проникшего вещества соответствует ингаляционной биодоступности. Кроме того, известно, что при использовании дозирующих ингаляторов только 10-20% ингаляционной дозы откладывается в дыхательных путях, а до 90% дозы оседает в ротоглотке, проглатывается и, всасываясь в желудочно-кишечном тракте, попадает в печеночный кровоток, где большая часть препарата инактивируется (S. Pedersen et al., 1997). В системный кровоток ГКС поступают преимущественно в виде неактивных метаболитов, за исключением активного метаболита беклометазона дипропионата -беклометазона 17-монопропионата и незначительной части флутиказона пропионата (менее 1%) (А.Н. Цой, 1999). Тем не менее, беклометазона дипропионат применяется в клинической практике более 20 лет и остается в настоящее время одним из самых эффективных и часто используемых препаратов (Н.В. Литвинова и соавт., 2000; Е.Н. Филатова и соавт.. 2000; А.В. Емельянов и соавт., 2002; Л.М. Куделя и соавт., 2003). Будесонид - современный высокоактивный препарат используется в виде дозированного аэрозольного ингалятора или порошкового ингалятора, а также суспензии для небулайзера. Пульмикорт Турбухаллер является единственной лекарственной формой ингаляционных ГКС не содержащей носителя (Н.П. Княжеская, 2002). Будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикостероидным рецепторам, и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике (Н.Г. Астафьева, 2001). Кроме того, будесонид является ГКС, для которого доказана возможность однократного применения. Фактор, обеспечивающий эффективность применения будесонида один раз в день, -ретенция будесонида в дыхательных путях в виде внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации.
Пиримидиновые производные
Пиримидиновые основания являются составной частью нуклеиновых кислот и поэтому как естественные пиримидины, так и их производные, влияя на синтез нуклеотидов, обладают многообразным действием на организм. Идея поиска лекарственных средств среди соединений, близких по структуре к естественным пиримидинам - тимину, урацилу и цитозину, принадлежит Н.В. Лазареву. Первоначально были синтезированы производные пиримидинов с целью стимуляции лейкопоэза, и первым препаратом, примененным по этим показаниям явился метилурацил, несколько позднее был синтезирован пентоксил. В последующем у препаратов этой группы помимо способности стимулировать лейкопоэз и эритропоэз были выявлены и другие свойства, такие как повышение резистентности к инфекциям, усиление поствакцинального иммунитета, стимуляция фагоцитоза, а также репаративных процессов. Кроме того, производные пиримидинов оказывали выраженное противовоспалительное действие, вызывали анаболический и антикатаболический эффект. Дальнейшие экспериментальные исследования и клинические наблюдения выявили новые свойства пиримидинов - антитоксические и антиоксидантные, мембраностабилизирующие и радиопротекторные, более углубленно было изучено влияние их на регенерацию, а также обеспечение противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов (Ф.Х. Камилов и соавт., 1992). Основные этапы образования пиримидиновых нуклеотидов в тканях животных хорошо изучены. Исходными соединениями для их синтеза являются углекислый газ, аммиак и аспарагиновая кислота. При этом сначала происходит полное формирование свободного пиримидина (оротовой кислоты) и только затем образуется рибонуклеотид -оротидинмонофосфат - общий предшественник всех пиримидиновых нуклеотидов. Следует отметить, что пиримидиновые нуклеотиды кроме путей синтеза de novo могут образовываться также из свободных пиримидинов и нуклеозидов по так называемым запасным метаболическим путям. Эта способность использовать эндогенные свободные пиримидиновые основания так же, как и экзогенные пиримидины для синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот в тканях связана с наличием ферментов, осуществляющих образование из них соответствующих нуклеозидов и нуклеотидов (Ф.Х. Камилов и соавт., 1992).
Рассматривая билогическую функцию пиримидиновых нуклеотидов, следует отметить, что они прежде всего являются структурными компонентами нуклеиновых кислот и, таким образом, влияют на обмен белков. Важную роль пиримидины играют также участвуя во взаимопревращениях некоторых моносахаридов, в синтезе практически всех гомо- и гетеросахаридов, в гликозилировании белков, а также в биогенезе сложных фосфо- и гликолипидов. В последние десятилетия ведется интенсивный поиск новых лекарственных препаратов среди синтезированных производных пиримидина, близких по структуре к естественным пиримидинам. Показано, что замещение атомов водорода в положениях С-5 и N-1 пиримидинового ядра на галоген или сахарный компонент придает противоопухолевую активность, замещение атомов водорода в положении С-5 на арильные радикалы в сочетании с галогенами и замещение их в пентозном остатке нуклеозида на амино- и азидогруппу -противовирусную активность, замещение атомов водорода в положении С-4 на метальную группу, а также окисление пиримидинов в положении С-5 - противовоспалительную и иммуномодулирующую активность (Н.Н. Каркищенко и соавт., 1989; А.М. Борисова и соавт., 1994). В рамках иммунотропной активности пиримидинов авторами обсуждается их влияние, как на систему врожденного иммунитета, так и на адаптивный иммунитет. Так, Е.А. Алехиным и соавт. (1985) было показано стимулирующее воздействие пиримидинов на фагоцитарную активность нейтрофилов, что проявлялось в повышении резистентности ко многим инфекциям, как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях (О.М. Мадыкенов и соавт., 1981). Пиримидиновые производные оказывали также влияние и на показатели гуморального иммунного ответа (Н.И. Кочергина и соавт., 1986), было обнаружено, что они повышают эффективность иммунизации, а также стимулируют антителогенез на фоне иммуносупрессии, вызванной гидрокортизоном и циклофосфаном (Н.Б. Яфарова, 1973; Т.В. Моругова, 1983). Кроме того, производные пиримидинов оказывали влияние и на Т-лимфоцитарную систему, приводя к увеличению относительного и абсолютного содержания Т-лимфоцитов, а также являясь индукторами синтеза интерферона (А.П. Цибулькин и соавт., 1989; СТ. Измайлов и соавт., 2001). Причем многими авторами отмечается, что в зависимости от структуры и дозы препаратов эффект может быть как иммуностимулирующим, так и иммуносупрессивным (Н.В. Терехова и соавт., 1986; С.Х. Сарманаев, 1987; Г.В. Черепнев, 1994; Д.Н. Лазарева и соавт., 1995). Описан также противовоспалительный эффект пиримидинов (И.В. Заиконникова и соавт., 1980). Кроме того, являясь антиоксидантами, пиримидиновые производные проявляют радиопротекторное и антитоксическое действие, а также стимулируют адаптационные механизмы (Е.Ф. Кириченко, 1993; З.Г. Хайбуллина, 1994; Д.В. Срубилин, 1994). Значительное количество исследований посвящено влиянию препаратов группы пиримидинов на процессы регенерации ран различного происхождения (А.Г. Бабаева, 1985; Н.Б. Леонидов и соавт., 1990). Среди многообразных эффектов производных пиримидинов авторами отмечается кардиотропная, гиполипидемическая, дезагрегационная активность препаратов, а также их влияние на центральную нервную систему (Н.Н. Каркищенко и соавт., 1989; Г.Я. Ременников и соавт., 1991; A. Ranise et al., 1994).
В настоящее время в клинической практике широко используются производные пиримидина, такие как метилурацил, оротат калия и пентоксил. Кроме того, в институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КНЦ РАН синтезированы препараты ксимедон и диуцифон, которые являются препаратами пиримидинового ряда второй генерации и также нашли достаточное применение в различных областях медицины (С.Г. Измайлов и соавт., 2001). Таким образом, современные синтетические производные пиримидина обладают значительным спектром биологической и терапевтической активности, что обуславливает их широкое применение в клинике по различным показаниям. «Необычайно широкий круг применения пиримидинов в медицине не должен вызывать удивления. Эта поливалентность их действия является естественным результатом того, что они вмешиваются в наиболее фундаментальные жизненные процессы, такие как синтез нуклеиновых кислот и белка» (Н.В. Лазарев). 1.3.2. Ксимедон - современный препарат пиримидинового ряда. Ксимедон - оригинальное отечественное лекарственное средство, разработанное в лаборатории B.C. Резника Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН (Н.Г. Пашкуров, B.C. Резник, 1966). В химическом отношении он представляет собой 1-(Р-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2- оксипиримидин и является одним из наиболее простых негликозилированных аналогов пиримидиннуклеозидов. По результатам успешных клинических испытаний в 1986 г. Фармакологическим комитетом Минздрава СССР ксимедон был рекомендован к применению в медицине и промышленному производству в качестве нового противоожогового лекарственного средства. Позднее приказом Минздрава РФ от 07.12.93 г. № 287 ксимедон был внесен в Реестр лекарственных средств и разрешен к клиническому применению в комплексной терапии больных с ожоговой болезнью (С.Г. Измайлов и соавт., 2001). Ксимедон представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 139 - 143, растворимый в воде, 95 спирте, растворе едкого натрия, изотоническом растворе хлористого натрия. Выпускается в таблетках, содержащих 0,25 г препарата. Ксимедон применяют внутрь по 0,5 (2 таб.) 3-4 раза в сутки в течение 1-5 недель (Регистр лекарственных средств, разрешенных к применению в России, 2001).
Применение ксимедона в комплексной терапии больныхатогшческой бронхиальной астмой легкого персистирующего течения.
Пиримидиновое производное ксимедон разрешен к промышленному производству и рекомендован к применению в медицинской практике приказом Минздрава РФ №287 от 07.12.93. Многолетние экспериментальные и клинические исследования, проведенные за время использования препарата, свидетельствуют о сложных многосторонних механизмах терапевтического действия ксимедона. Различные авторы указывают на разнообразные свойства препарата: регенераторное (С.Г. Измайлов и соавт., 2001; Д.А. Валимухаметова и соавт., 1997; Хафизьянова Р.Х., 1996), антиатеросклеротическое (О.Б. Ибрагимов, 1994), антимутагенное (Г.В. Черепнев, 1994), бактерицидное (С.Г. Измайлов и соавт., 2001), радиопротекторное и иммуностимулирующее (А.П. Цибулькин и соавт., 1998; Г.В. Черепнев и соавт., 1999). Иммунотропная активность, а также противовоспалительный эффект ксимедона описаны в работах Слабнова Ю.Д. (1997), Нурмухаметовой Э.Б. (1993), Погорельцева В.И. (1991). Единичные исследования были посвящены использованию ксимедона при атопических заболеваниях (Хасанова М.И., 1999), в которых показана клиническая эффективность препарата у больных с поллинозом в период сезонного обострения заболевания. Нами ксимедон был включен в программу терапевтических мероприятий у 52 больных атопической бронхиальной астмой (БА) легкого персистирующего течения, из которых у 35 (67,3%) больных атопическая БА сочеталась с явлениями аллергического ринита. При проведении обследования в аллергологическом кабинете в этой группе больных специфическая гиперчувствительность к аллергену домашней пыли была обнаружена у 32 (61,54%) пациентов, у 14 (26,92%) - к аллергену dermatophagoides pteronissinus, у 4 (7,69%) - к пыльце деревьев, а у 2 (3,85%) - пыльце злаковых трав (рисунок 3). Ксимедон назначался в качестве монотерапии в дозе 1,5 г в сутки per os, при этом не исключалось применение Р2-адреномиметиков короткого действия в случае возникновения острого приступа удушья. Курс лечения составлял 14 дней. Динамика клинической симптоматики заболевания оценивалась по результатам дневников самооценки, включавших 9 основных признаков заболевания, характеризующих его тяжесть. Срок наблюдения больных после проведенного курса терапии ксимедоном составлял 3 месяца. Кроме того, в процессе терапии ксимедоном оценивались и объективные показатели бронхиальной проходимости по результатам ФВД.
По окончании курса лечения контролировались также и параметры иммунного статуса. Все полученные результаты исследования подвергались математическому анализу с выяснением корреляционных связей между наблюдаемыми показателями. Следует отметить, что все анализируемые симптомы субъективного и объективного состояния пациентов имели четкую положительную динамику. Однако, наиболее выраженными оказались изменения, касающиеся частоты приступов затрудненного дыхания в дневное и ночное время. Следует отметить, что наличие приступов удушья является основным клиническим симптомом БА, характеризующим тяжесть состояния и требующего неотложных мероприятий. В нашем исследовании количество приступов затрудненного дыхания днем до начала курса терапии ксимедоном составляло 14+9,51 в месяц, в то время как по окончании курса их периодичность не превышала 2,1+3,19 в месяц, р 0,01. Еще более значимой была динамика частоты приступов затрудненного дыхания ночью. В исходном состоянии их частота составила 12,5+5,61 в месяц, а по окончании терапии ксимедоном - менее 1 приступа в месяц - 0,75+0,72, р 0,002. При этом у 21 (40,38%) больного атопической БА отмечалось полное исчезновение приступов удушья уже к концу первой недели приема ксимедона. У 23 (44,23%) приступы удушья исчезли, но сохранялась периодически преходящая респираторная одышка, которая легко купировалась применением р2-адреномиметиков короткого действия. Удовлетворительный эффект отмечен у 8 пациентов (15,38%), у которых приступы удушья сохранялись, но стали более легкими и периодичность их не превышала 3 раз в месяц. Кашлевой синдром наблюдался у 9 (17,3%) больных и его выраженность была менее значимой в общей клинической картине заболевания. Так, приступы кашля в ночное время отмечались у этой группы пациентов с периодичностью не превышающей 1,5+0,65 в месяц, однако в процессе терапии ксимедоном их частота еще более снизилась и составила 0,25+0,3, р 0,001. Если учесть, что кашлевой синдром у больных БА является клиническим проявлением бронхообструктивного синдрома, то снижение интенсивности его проявлений на фоне терапии ксимедоном свидетельствует об улучшении бронхиальной проходимости в целом. Кроме приступов удушья в дневное и ночное время, проявлений кашлевого синдрома 29 пациентов (55,77%) отмечали появление затруднения дыхания, сопровождающееся свистящими хрипами, после физической нагрузки. Описываемый симптом наблюдался изначально с частотой до 3,3+0,93 в месяц. В то же время терапия ксимедоном приводила к достоверному снижению выраженности одышки при физической нагрузке до 1,2+0,61 в месяц, р 0,0001. Хорошо известно, что физическая нагрузка является одним из триггеров, вызывающих обострение симптомов БА, и отражает степень гиперреактивности бронхов, наличие которой, в свою очередь, косвенно свидетельствует об остроте аллергического воспаления в зоне бронхиального дерева. Следовательно, терапия ксимедоном приводит к снижению гиперреактивности бронхов, что проявляется повышением толерантности к физической нагрузке. В целом, уменьшение выраженности проявлений бронхообструктивного синдрома позволило снизить кратность приема Р2-адреномиметиков короткого действия в течение суток и на протяжении месяца.
Так, если изначально тяжесть клинических симптомов диктовала необходимость применения сальбутамола до 16,5+0,9957 ингаляций в месяц, то положительный терапевтический эффект ксимедона привел к снижению потребности средств неотложной помощи до 2,4+0,3185 в месяц, р 0,0001. В последующем достигнутый положительный эффект сохранялся у 9 больных (17,3%) в течение 3-х последующих месяцев, у 29 (55,77%) - до 2 месяцев и у 14 пациентов (26,92%) - через месяц от начала приема препарата ощутимого улучшения состояния не отмечалось. Наряду с улучшением субъективного состояния, у обследуемой группы пациентов, наблюдался и прирост значений некоторых показателей ФВД, объективно отражающих уровень бронхиальной проходимости (таблица 5). При этом следует отметить, что наиболее значимо изменялись показатели пиковой объёмной скорости выдоха, а также МОС25, МОС50, МОС75, которые характеризуют состояние бронхиальной проходимости на уровне крупных, средних и мелких бронхов. Так, исходные значения ПОС составляли 80,55+7,91% от должных величин. Проведение же курса ксимедона привело к достоверному увеличению этого показателя на 14,5%, значения которого достигли 95,05+8,12%, р 0,0001 и стали соответствовать должным величинам. Еще более выраженным был прирост показателей МОС50 и МОС75. В исходном состоянии их значения не превышали 64,95+5,21% и 65,3+6,01% соответственно. По окончании же терапии ксимедоном исследование показателей ФВД выявило увеличение обсуждаемых величин более чем на 16%. Их значения составили 81,45+7,67% и 82,2+7,88% соответственно, р 0,0002. Обращает внимание также достоверное увеличение и объёма форсированного выдоха за 1с и индекса Тиффно. Если до начала лечения показатели ОФВ1 составляли 88,25±6,29%, а ОФВ1/ЖЕЛ - 71,65+7,5% от должных величин, то по окончании курса терапии их значения достигали 95+6,17% и 75,05+8,29% соответственно, р 0,05. Следует отметить, что на фоне терапии ксимедоном отмечалось некоторое увеличение показателей ЖЕЛ и ФЖЕЛ, значения которых прирастали в среднем на 4% по отношению к изначальным величинам. Таким образом, курс терапии ксимедоном у больных атопической БА приводил к достоверному повышению параметров ФВД, что согласуется с положительной динамикой клинической картины заболевания, позволяет снизить дозу приема симпатомиметиков короткого действия и, в целом, обеспечить контроль заболевания. Как ранее нами отмечалось, у 35 больных (67,3%) атопической БА сопутствовали явления аллергического ринита. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что БА и ринит часто сочетаются друг с другом. При этом аллергический ринит нередко рассматривается как фактор риска развития БА. Кроме того, у многих больных аллергическим ринитом наблюдается повышение неспецифической реактивности бронхов.
Сравнительный анализ эффективности ксимедона и зафирлукаста у больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения
Антагонисты сульфидопептидных лейкотриенов являются высокоселективными конкурентными и обратимыми блокаторами лейкотриена D4. Аколат относится к числу наиболее изученных препаратов этой группы. Он обладает бронхолитической активностью (начало в течение 2 часов, продолжительность 4-5 часов, прирост ОФВ1 в среднем на 8%) (А.В.Емельянов и соавт., 1999; S.E. Wenzel, 2003). Зафирлукаст предупреждает развитие ранней (на 80%) и поздней (на 50%) астматической реакции при ингаляции аллергена, а также эффективен для профилактики бронхоспазма, вызываемого лейкотриеном D4, фактором активации тромбоцитов, аспирином, физической нагрузкой, холодным воздухом и поллютантами (Н.А. Дидковский и соавт., 1997; СЕ. Семижон и соавт., 1999). В двойных слепых плацебоконтролируемых рандомизированных исследованиях установлено, что прием зафирлукаста приводит к достоверному снижению выраженности дневных и ночных симптомов астмы, вариабельности обструкции бронхов, уменьшению потребности больных в (32-адреномиметиках, приросту показателей бронхиальной проходимости, уменьшает частоту обострений астмы и улучшает качество жизни пациентов (G. Flores Sandoval et al., 2002; S. Nicosia, 2004). Таким образом, результаты проведенных в 90-х годах исследований по эффективности антилейкотриеновых соединений в лечении БА позволили экспертам Национального института Сердца, Лёгких, Крови (США) рекомендовать их для лечения больных БА. А в 2002 году в обновленной редакции программы «Глобальная инициатива по бронхиальной астме» зафирлукаст был внесен в перечень препаратов, предназначенных для лечения БА легкого персистирующего течения (GINA, 2002). В наших исследованиях в качестве базисной противовоспалительной терапии зафирлукаст был использован у 49 пациентов атопической БА легкого персистирующего течения. Препарат назначался по стандартной схеме в дозе 40 мг в сутки per os, разделенной на два приема. Курс лечения составил 3 недели. Результаты оценивались по динамике клинических симптомов согласно дневникам самооценки, а также объективным данным: изменению параметров ФВД. Анализ полученных данных показал, что на фоне лечения зафирлукастом наблюдалось значимое улучшение течения бронхообструктивного синдрома (рисунок 8).
Так, если изначально количество приступов затрудненного дыхания днем составляло 12,03+4,83 в месяц, то по окончании курса терапии их количество уменьшилось более чем в четыре раза и составило 2,95+0,97, р 0,02. Положительная динамика отмечалась и в отношении ночных симптомов астмы. До назначения зафирлукаста частота приступов удушья ночью составляла 9,76+4,32 в месяц, в то время как по окончании курса их периодичность не превышала 0,62+0,32 в месяц, р 0,003. Проявлением бронхообструктивного синдрома также является и наличие приступов ночного кашля, который, как правило, эффективно купируется приемом р2-адреномиметиков короткого действия. У наблюдаемых нами больных частота кашлевого синдрома соответствовала 1,195+0,63 в месяц, то есть значимо не влияла на тяжесть состояния пациентов, тем не менее, на фоне терапии зафирлукастом ночной кашель практически исчез и его периодичность составила В нашем исследовании прием зафирлукаста приводил к достоверному уменьшению и частоты затрудненного дыхания, спровоцированного физической нагрузкой. К концу курса терапии приступы одышки на фоне физического усилия отмечались не чаще 1 раза в месяц (1,05+0,47), при исходных значениях 3,12+0,73 в месяц, р 0,00002. Таким образом, улучшение клинической симптоматики на фоне лечения зафирлукастом позволило пациентам атопической БА снизить дозу используемых р2-адреномиметиков короткого действия с 14,32+1,37 в месяц до 2,7+0,51 в месяц, р 0,0001. Столь значимое снижение кратности приема сальбутамола, вероятно, связано не только с обеспечением противовоспалительного эффекта зафирлукаста, но и с тем, что он усиливает бронхолитическую активность Р2-адреномиметиков. Хотя причина этого явления остается не ясной, возможно это связано с противоотечным свойством антилеикотриеновых средств, их отличным от Р2-адреномиметиков механизмом действия на тонус бронхов, а также способностью предупреждать десенситизацию р2-адренорецепторов лейкотриенами (А.В. Емельянов, 1999). Улучшение течения бронхообструктивного синдрома сопровождалось и повышением параметров ФВД (таблица 10). У наблюдаемых нами больных особо выражен был прирост ПОС и ОФВ1. Исходные показатели ПОС составляли 81,46+8,25%, что соответствует легкому персистирующему течению БА согласно классификации по степеням тяжести. По окончании курса значения ПОС возросли до 93,072+9,25%, р 0,0001. На фоне терапии зафирлукастом отмечалось увеличение ОФВ1 на 9%. Так, изначальные значения составляли 86,93+5,17%, а по окончании курса 95,73+6,12%, р 0,003. Еще более выраженным был прирост показателей, характеризующих бронхиальную проходимость на уровне средних и нижних отделов бронхов. Так, значения МОС50 исходно соответствовали 66,37+5,32%, а по завершении терапии этот показатель увеличился на 17% (83,27+8,2%), р 0,001 и приблизился к должным величинам. Аналогичные изменения характерны и для значений МОС75, показатели которой возросли на 19% от исходных величин и составляли к концу терапии 85,42+9,92%. Таким образом, на фоне базисной терапии зафирлукастом, положительной динамике клинических симптомов БА соответствует повышение параметров ФВД, что в совокупности доказывает эффективность применяемого препарата в отношении бронхообструктивного синдрома у больных атопической БА.
Нельзя не признать, что прием зафирлукаста per os оказывал влияние и на течение аллергического ринита, сопутствующего у 33 больных атопической БА (рисунок 9). Согласно дневникам самооценки этой группы пациентов, интенсивность заложенности носа на фоне лечения снижалась до 1,25+0,45 балла, при исходных значениях 3,48+0,65 балла, р 0,000001. Снизилась и выраженность ринорреи, что сопровождалось уменьшением кратности приступообразного чихания до 0,27+0,042 в сутки, в то время как до начала терапии частота этого симптома соответствовала 1,97+0,43 в сутки, р 0,0001. В целом, улучшение носового дыхания позволило уменьшить периодичность использования сосудосуживающих средств эндоназально с 2,12+0,71 в сутки до 0,27+0,12 в сутки, р 0,0003. Таким образом, представленные данные свидетельствуют об эффективности зафирлукаста как в отношении бронхообструктивного синдрома у больных атопической БА легкого персистирующего течения, так и в отношении течения аллергического ринита, сопровождающего это заболевание. При этом удобная таблетированная форма аколата и кратность приема 2 раза в день является несомненным преимуществом препарата особенно у лиц с низкой дисциплиной, а также плохой переносимостью порошковых форм ингаляционных противовоспалительных средств базисной терапии БА, в том числе и кромогликата натрия. 4.2.2. Посиндромное сравнение эффективности терапии ксимедоном и зафирлукастом у больных атопической бронхиальной астмой легкого персистирующего течения. Результаты динамического наблюдения больных атопической БА легкого персистирующего течения представленные в главе 4.2.1. показали, что назначение антилейкотриеновых препаратов, относящихся к средствам базисной терапии, позволяет получить противовоспалительный эффект и, в целом, добиться контроля заболевания. Кроме того, использование зафирлукаста приводило и к улучшению течения основных симптомов аллергического ринита, в случае сочетания его с БА. Поэтому следующим этапом нашей работы явилось проведение сравнительной оценки эффективности ксимедона и зафирлукаста у больных атопической БА легкого персистирующего течения. Полученные результаты представлены в таблице 11. Анализ приведенных данных показывает, что симптомы, характеризующие степень выраженности бронхообструктивного синдрома, не имели достоверных различий показателей обеих изучаемых групп.
