Введение к работе
Актуальность работы, В последнее время число заболеваний невротического и пограничного уровней продолжай т расти. В их происхождении основную роль играют тревожные расстройства, возникающие в ответ на стрессорные воздействия. Нарушения эмоциональной сферы лежат в основе многих психо-соматических заболеваний (Вальдман А.В. и др., 1979; Судаков К.В., 1981 ). Основными средствами фармакотерапии неврозоподобных и пограничных состояний являются транквилизаторы, прежде всего бензодиазепинового ряда (Александровский Ю.А., 1973).
Несомненно, для успешного предотвращения патологических последствий эмоционально-стрессорных реакций необходимы изучение первичных процессов, лежащих в их основе, и анализ механизмов действия фармакологических соединений с анксиолитической активностью. В последние годы достигнуты значительные успехи в изучении фармакодинамики бензодиазепиновых транквилизаторов ( БДТ ). Открыты бензодиазепиновые рецепторы ( БДР ) ( Mohler Н., 1982; Braestrup С, Squires R., 1977), определен вклад некоторых структур мозга, в частности, гипоталамуса, в реализацию специфического действия бензодиазепинов ( Вальдман А.В. и др., 1979 ). Установленным является факт участия бензодиазепинового комплекса в опосредовании эмоционально-стрессорного ответа и в формировании эмоционального состояния организма ( Богатский А.В., и др., 1980; Weizman R. et al., 1989; Ferrarese С. et al., 1991 ). Однако, до сих пор до конца неясен вопрос, опосредуются ли различные фармакологические свойства бензодиазепинов одним и тем же механизмом, или же в реализации
отдельных компонентов эффекта этих соединений
принимают участие разные системы
( Бледнов Ю.А., Середенин СБ., 1987, 1995; Воронина Т.А., 1994; Молодавкин Г.М., Воронина Т.А., 1996; Mosconi М- et al., 1993 ). До конца не исследован структурный , мррфо-функццрнальньїй, уровень действия препаратов.
Одним из наиболее продуктивных подходов к решению данной
проблемы является хронрбиодогический. Действительно,
невгрозоподобные состояния, и эмоционально-стрессорные реакции протекают с нарушениями биологических ритмов некоторых физиологических показателей ( Айрапет^нц М.Г., Вейц A.M., 1982; Жариков Л-Мг, 1989; Сергеев ИІІ., 1989 ), неврозы имеют циклический характер течения ( Сергеев Ц.Ц., 1989 ). Наконец, бензодиазепиновые рецепторы обнаружены в одном из ведущих пейсмекеров биологических циркадианных ритмов - эпифизе. Между тем, в прследнее время пристальное внимание уделяется эпифизу как структуре-адапдогену, о нем в серии обзорных работ сообщалось профессором Э.Б. Арушаня ном (1991,1992,1994,1995, 1996).
Указанные моменты позволили предположить, что пинеальная железа может быть вовлечена в действие бензодиазепиновых транквилизаторов. В этой связи представлялось важным изучить хронобиодогические аспекты фармакодинамики бензодиазепинов, а также место эпифиза в происхождении специфической активности препаратов.
Таким образом, разностороннее изучение хронофармакодогии бензодиазепиновых транквилизаторов необходимо для того.чтобы расширить представление о происхождении анксиодитрческрго действия данных препаратов. Это, в свою очередь, в дальнейшем поможет поиску
новых соединений и методов терапии неврозов и неврозоподобных состояний.
Работа . .выполнена в рамках НИР Ставропольской государственной медицинской академии ( номер государственной регистрации 01930009561 ), тема исследования утверждена на расширенном заседании Совета Ставрополькой медицинской академии (протокол № 10 от 1 июля 1993 года ).
Цель и основные задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось изучение фармакодинамики бензодиазепиновых транквилизаторов , в частности, ее хронобиологические аспекты, а именно, вклад эпифиза и эпифизарных факторов в реализацию специфической психотропной активности транквилизаторов.
При этом необходимо было решить следующие задачи:
1. Изучить поведенческие эффекты бензодиазепиновых
транквилизаторов в разное время суток: в утренние и вечерние часы.
2. Исследовать влияние эпифизэктомии на эмоциональную
реактивность животных в разное время суток.
-
Изучить влияние основного гормона эпифиза мелатонина на показатели тревожного поведения интактных и эпифизэктомированных крыс с учетом временной динамики.
-
Оценить изменения специфических эффектов бензодиазепинов при эпифизэктомии в разное время суток.
5. Определить способность мелатонина модифицировать
фармакологические свойства анксиолитиков в нормальных условиях и
после эпифизэктомии в утренние и вечерние часы.
Научная новизна работы. . Впервые показано, что у бензодиазепиновых транквилизаторов наблюдаются отчетливые
флюктуации фармакологического эффекта. При этом в условиях сильного стресса (конфликтная ситуация) максимум психотропной активности веществ приходился на вечернюю фазу суток, когда регистрировался наибольший уровень тревожности животных. При отсутствии стресс-воздействия ( многопараметрическое тестирование ) поведенческий эффект препаратов был более отчетлив в утренние часы.
Впервые установлено анксиогенное действие эпифизэктомии. Выявлено, что повреждение железы вызывало повышение уровня тревожности животных. При этом суточные различия " утро - вечер " сглаживались.
Впервые обнаружены и детально исследованы анксиолитические свойства мелатонина. Наибольший противотревожный эффект гормона отмечался вечером.
Впервые установлено, что эпифизарные механизмы могут быть вовлечены в реализацию специфического влияния бензодиазепиновых транквилизаторов. После эпифизэктомии эффект бензодиазепинов в полном объеме не проявлялся. Введение экзогенного мелатонина по ряду параметров потенцировало действие этих препаратов.
Результаты исследований позволили предположить, что бензодиазепиновые транквилизаторы, изменяя активность эпифизарных механизмов, способны ослаблять тревожность животных.
Научно-практическая ценность. Полученные результаты позволяют по-новому посмотреть на механизмы действия бензодиазепиновых транквилизаторов. И, в частности, выявляют, что эпифиз - ритморганизующая структура мозга - может быть вовлечен в реализацию влияний этих препаратов. Новые данные дают возможность расширить представления о фармакодинамике бензодиазепинов. И эпифиз
участвует в опосредовании эффектов транквилизаторов, особенно, в условиях стресса.
Полученные данные могут служить экспериментальным обоснованием для возможного клинического испытания эпифизарных факторов в качестве анксиолитических средств.
Новые факты представляют интерес и для лабораторной практики. Очевидно, что нельзя сравнивать эффективность бензодиазепинов в разное время суток, поскольку параметры их действия меняются в течение дня. Также, выполненное исследование показало полезность многопараметрического подхода к оценке поведения животных. Для скрининга анксиолитиков возможно использование не только классической методики конфликтной ситуации, но и многопараметрического тестирования с применением комплексной (векторографической) оценки спектра действия препаратов.
Положения, выносимые на защиту.
-
В различных методических условиях отмечаются отчетливые суточные флюктуации фармакологического эффекта бензодиазепиновых транквилизаторов.
-
Эпифизэктомия вызывает увеличение индекса тревожности и снижение числа наказуемых взятий воды, что может рассматриваться как повышение уровня тревожности. При этом различия в разное время суток ( " утро - вечер " ) сглаживаются.
3. Эпифизарный гормон мелатонин, судя по поведенческим
сдвигам, проявляет анксиолитические свойства. Наибольший
противотревожный эффект вещества отмечается вечером.
4. Эпифизарные механизмы заинтересованы в реализации
поведенческих эффектов бензодиазепиновых транквилизаторов. После
эпифизэктомии действие препаратов в конфликтной ситуации ( сильный стресс) в полном объеме не проявляется. В меньшей степени эти изменения заметны при многопараметрическом тестировании. Экзогенный мелатонин по ряду параметров потенцирует действие бензодиазепинов.
5. Эпифизарные механизмы в условиях стресса, видимо, выполняют сдерживающую функцию и, возможно, могут опосредовать действие бензодиазепинов. При этом влияние эпифизарных факторов отчетливее в поведенческих ситуациях с сильным стресс-воздействием.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 1 и 2 Международных конференциях " Циклические процессы в природе и обществе" ( Ставрополь, 1993, 1994); IV Всероссийской конференции "Нейроэндокринология - 95 " ( Санкт- Петербург, 1995 ); конференции "Физиологические исследования молодых ученых Северо-Кавказского региона" ( Ростов-на-Дону,1995); I - м Съезде Российского научного общества фармакологов " Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств" ( Волгоград, 1995); научной конференции " Проблемы развития биологии на Северном Кавказе " (Ставрополь, Л996); заседаниях Ставропольского краевого общества фармакологов ( 1990 - 1997 ).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ. Получено свидетельство на рационализаторское предложение ( № 745 от 22.06.1993).
Структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав результатов, обсуждения, выводов и библиографического указателя, включающего 77 отечественных и 142 иностранных источника. Диссертация изложена на 150 страницах текста, содержит 6 таблиц и иллюстрирована 41 рисунком.
