Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 11
1.1. Послеоперационная боль, патофизиологическое значение 11
1.2. Современные представления о патогенезе острого послеоперационного болевого синдрома 12
1.3. Методы оценки интенсивности болевого синдрома 16
1.4. Лечение послеоперационного болевого синдрома 18
1.5. Препараты, использующиеся для лечения боли 19
1.6. Общая характеристика нестероидных противовоспалительных препаратов 20
1.7. Пути оптимизации послеоперационного обезболивания 23
1.8. Фармакоэкономические методы исследования 25
Глава II. Материалы и методы 39
2.1 Структура исследования 39
2.2 Методика проведения описательного ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования 40
2.3 Методика проведения открытого проспективного сравнительного краткосрочного клинического исследования 41
2.4 Методика проведения фармакоэкономического исследования 45
2.5 Статистическая обработка полученных данных 47
Глава III. Результаты фармакоэпидемиологического и клинического исследований и их анализ 48
3.1 Результаты ретроспективного описательного фармакоэпидемиологического исследования и их анализ 48
3.2 Результаты клинического открытого сравнительного проспективного исследования и их анализ 50
3.2.1 Изучение клинической эффективности и безопасности схемы периоперационного обезболивания с использованием монотерапии лорноксикамом (группа 1) 50
3.2.2 Изучение клинической эффективности и безопасности схемы периоперационного обезболивания с использованием монотерапии кеторолаком (группа 2) 69
3.2.3 Изучение клинической эффективности и безопасности схемы периоперационного обезболивания с использованием лорноксикама в течение первых двух суток после операции с последующей заменой на кеторолак (группа 3) 89
3.2.4 Изучение клинической эффективности и безопасности схемы периоперационного обезболивания с использованием кеторолака в течение первых двух.суток после операции с последующей заменой на лорноксикам (группа 4) 100
3.2.5 Сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности исследуемых групп 112
Глава IV. Результаты фармакоэкономического исследования 130
Глава V. Обсуждение результатов собственных исследований 135
Выводы 148
Практические рекомендации 150
Список литературы 152
Список публикаций по теме диссертации 173
Приложения 174
- Современные представления о патогенезе острого послеоперационного болевого синдрома
- Методика проведения описательного ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования
- Методика проведения открытого проспективного сравнительного краткосрочного клинического исследования
- Изучение клинической эффективности и безопасности схемы периоперационного обезболивания с использованием монотерапии лорноксикамом (группа 1)
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Известно, что некупированная послеоперационная боль является причиной ряда серьезных патофизиологических реакций, которые оказывают значительное влияние на исход оперативного вмешательства и удлиняют период реабилитации (Liu S, Corpenter R, 1995; Морозов Д.В. 2001; Kehlet H, Holte K., 2001; Назаров И.П., 2003). Вместе с тем, качество послеоперационного обезболивания во многих случаях остается неудовлетворительным (Авруцкий М.Я., Смольников П.В., 1997; Мозолевский Ю.В., Орлова О.Р., 1999; Овечкин А.М., Гнездилов А.В., Кукушкин М.Л., 1999).
Имеются данные, что основными этиопатогенетическими факторами послеоперационной боли являются ноцицептивная стимуляция при интраоперационной травматизации тканей, тканевое воспаление и наличие предоперационной боли (Овечкин А.М., Гнездилов А. В., Морозов Д.В., 2000; Овечкин А.М., 2003). Таким образом, применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при лечении послеоперационного болевого синдрома (ПБС) является патогенетически обоснованным. Их эффективность доказана в ряде клинических и экспериментальных исследований (Кукушкин М.Л., Хитров Н.К., 2004). Но, несмотря на это, выбор препарата из группы НПВП остается сложной проблемой. Это обусловлено, с одной стороны большим количеством новых препаратов, сравнительная эффективность которых недостаточно изучена, с другой стороны – необходимостью учитывать при выборе конкретного лекарственного средства также его стоимость.
Очевидно, что аргументированное решение вопроса о целесообразности назначения тех или иных схем лечения и обследования возможно только при совместном анализе их эффективности и затрат на лечение, то есть при помощи методов фармакоэкономического анализа (Воробьев П.А., Герасимов В.Б., Яворский А.Н., 2002; Рудакова А.В., 2004).
В доступной литературе данных о проведении сравнительного фармакоэкономического анализа различных схем терапии ПБС с использованием НПВП у пациентов, оперированных по поводу новообразований головного мозга обнаружено не было. Учитывая вышесказанное, проведение фармакоэкономического анализа различных схем терапии ПБС с использованием НПВП у данной категории пациентов является актуальной проблемой.
Цель исследования:
Цель настоящего исследования – на основании сравнительного изучения различных схем терапии с использованием НПВП для профилактики и лечения ПБС у пациентов, оперированных по поводу новообразований головного мозга, выявить схему терапии с наиболее предпочтительными фармакоэкономическими показателями.
Задачи исследования:
1. Изучить структуру назначения НПВП в раннем послеоперационном периоде после операций по поводу новообразований головного мозга.
2. Провести сравнительную оценку клинической эффективности различных схем терапии с использованием НПВП для профилактики и лечения ПБС.
3. Провести фармакоэкономический анализ различных схем назначений НПВП для профилактики и лечения ПБС.
4. На основании проведенного анализа выявить схему профилактики и лечения ПБС, обладающую наиболее предпочтительными фармакоэкономическими показателями.
Научная новизна:
1. Впервые на основании фармакоэпидемиологического исследования изучена структура назначения НПВП в раннем послеоперационном периоде после операций по поводу новообразований головного мозга в нейрохирургических отделениях г. Волгограда.
2. Впервые проведено комплексное изучение структуры цефалгического синдрома перед операцией и количественная оценка интенсивности послеоперационного болевого синдрома у пациентов с новообразованиями головного мозга с использованием разных оценочных шкал (ВАШ, ВРШ, ШОА).
3. Впервые проведена сравнительная оценка клинической эффективности различных схем периоперационного обезболивания с использованием НПВП в раннем послеоперационном периоде после операций по поводу новообразований головного мозга.
4. Впервые проведен фармакоэкономический анализ различных схем профилактики и лечения ПБС у пациентов, оперированных по поводу опухолей головного мозга.
Практическая значимость:
Результаты фармакоэпидемиологического исследования, проведенного в рамках настоящей диссертационной работы позволили выявить, что в реальной клинической практике для купирования ПБС у пациентов, оперированных по поводу новообразований головного мозга широко используются малоэффективные и небезопасные анальгетики, что позволяет рекомендовать оптимизацию фармакотерапии ПБС у данной группы пациентов.
Сравнительное клиническое исследование различных схем терапии ПБС у пациентов, оперированных по поводу новообразований головного мозга с использованием НПВП позволило оценить выраженность анальгетической активности и безопасности этих схем и выявить наиболее эффективные из них. Внедрение данных схем в клиническую практику позволит повысить качество послеоперационного обезболивания.
Проведенный фармакоэкономический анализ показал, что из сравниваемых схем лечения ПБС с использованием НПВП, схемы, обладающие наибольшей терапевтической эффективностью, имеют и наиболее предпочтительные фармакоэкономические показатели, что позволяет рекомендовать их для внедрения в клиническую практику.
Внедрение в практику.
Результаты настоящей работы применяются в практической деятельности нейрохирургических отделений ГУЗ «Волгоградский областной клинический кардиологический центр» и ГУЗ «Волгоградская областная клиническая больница № 1» г. Волгограда, материалы диссертации используются в лекционных курсах кафедры хирургии и нейрохирургии ФУВ ВолГМУ.
Положения, выносимые на защиту:
1. В условиях реальной клинической практики до настоящего времени отмечается нерациональная фармакотерапия ПБС у пациентов после операций по поводу новообразований головного мозга. Ведущее место среди врачебных назначений занимают метамизол-натрия – содержащие препараты, обладающие низкой анальгетической активностью и являющиеся потенциально опасными лекарственными средствами.
2. Назначение лорноксикама 8 мг внутримышечно за 15 минут до индукции в общую анестезию и 8 мг 2 раза в сутки с возможностью дополнительного введения этого же препарата по требованию пациента обеспечивает более выраженную динамику снижения интенсивности ПБС у пациентов, оперированных по поводу новообразований головного мозга, по сравнению с монотерапией кеторолаком. Также использование указанной схемы периоперационного обезболивания приводит к значимому снижению потребности в дополнительном обезболивании.
3. Назначение препарата лорноксикам 8 мг внутримышечно за 15 минут до индукции в общую анестезию и 8 мг 2 раза в сутки внутримышечно в течение первых 2-х суток с возможностью дополнительного введения этого же препарата по требованию пациента наряду с высоким качеством обезболивания, обладает более предпочтительными фармакоэкономическими показателями, по сравнению с монотерапией кеторолаком, а также схемами периоперационного обезболивания со сменой НПВП.
Публикации:
По теме диссертации опубликовано 5 работ в центральных и региональных изданиях, сборниках национальных конгрессов и межрегиональных конференций, 1 журнальная статья - в издании, рекомендованном ВАК РФ.
Апробация работы.
Материалы исследования были представлены на конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2007г.), конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2007г.), конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008г.). Апробация работы состоялась 26.06.2009г на заседании проблемной комиссии по специальности «Фармакология, клиническая фармакология».
Структура и объем работы.
Диссертация изложена на 175 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка и приложения. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 84 рисунками. Список литературы содержит 206 источников, из них 138 отечественных и 68 зарубежных.
Современные представления о патогенезе острого послеоперационного болевого синдрома
Некупированная послеоперационная боль является причиной ряда серьезных патофизиологических реакций, которые оказывают значительное влияние на исход оперативного вмешательства, удлиняют период реабилитации (Liu S., Corpenter R., (1995); Ballantyne J., Carr D., de Ferranti S., 1998; Морозов Д.В. (2001); Никода B.B., Макарова В. В., Николаев А.Л., БондаренкоА.В., 2004). Неэффективное обезболивание в ближайшие сутки послеоперационного периода, служит одной из причин формирования5 хронической боли, которая может сохраняться у пациентов в течение длительного времени, и в основе которой лежат пластические изменения ЦНС (Никода В.В., 1999; Perkins F., Kehlet Н., 2000; Овечкин A.M., Гнездилов А. В., Кукушкин М.Л., Сыровегин А. В., 2000; Осипова Н.А. и др., 2001; Чичасова Н.В., Иголкина Е.В., 2003). Частота ее развития зависит от интенсивности боли в раннем посленаркозном периоде и адекватности анальгезии в течение первой послеоперационной недели. (Bell R, Vindenes Н., 1994, Cousins M.J., 1996; Никода В:В., 1999).
С точки зрения патофизиологии, острый послеоперационный болевой синдром относится к группе соматогенных болевых синдромов (Крыжановский Г.Н., 1997; Кукушкин М.Л, Решетняк В.К., 1999; Овечкин A.M., 2000; Кукушкин М.Л., Хитров Н.К., 2004), для которых характерно появление зоны. постоянной болезненности и повышения болевой чувствительности в месте повреждения (зон гипералгезии).
Основой гипералгезии является сенситизация (повышение чувствительности) болевых рецепторов, (ноцицепторов), которая начинает развиваться в ответ на интраоперационное повреждение тканей. Сенситизация ноцицепторов обусловлена действием альгогенов, поступающих из плазмы крови, выделяющихся из поврежденных клеток, а также секретируемых из терминалей С-афферентов. Среди альгогенов, выделяющихся вследствие повреждения тканей, наибольшее значение в сенситизации болевых рецепторов принадлежит брадикинину, серотанину, простагландинам, К+, ЕҐ. Брадикинин, находящийся в плазме- крови, не только может самостоятельно активировать ноцицепторы, но и индуцирует образование из арахидоновой кислоты других медиаторов воспаления - простагландинов. Выделение медиаторов воспаления из различных клеток происходит не только под влиянием брадикинина, но и в, результате прямого повреждения тканей или действия, нейропептидов С-афферентов (Кукушкин М.Л., Хитров Н.К., 2004).
Под действием фосфолипазы А2 из фосфолипидов разрушенной клеточной стенки происходит образование свободных полиненасыщенных жирных кислот, в первую очередь, арахидоновой, принимающей. непосредственное участие в процессах синтеза медиаторов, критических состояний. Под катализирующим действием ферментной системы циклооксигеназы из арахидоновой кислоты образуются циклические эндопероксиды, которые под влиянием ферментов.простаглондининизомеразы, тромбоксансинтетазьъ и простациклинсинтетазьь превращаются, соответственно, в простагландины, тромбоксан А2 и простациклины. Это способствует сенситизации ноцицепторов. В-результате происходит повышение чувствительности периферических окончаний А-дельта и. С-афферентов, к действию повреждающих стимулов и усиление афферентного ноцицептивного потока. Электрофизиологически сенситизация ноцицепторов проявляется снижением порога их активации, увеличением частоты и длительности разрядов в нервных волокнах.
Усиливающийся афферентный- поток от периферических ноцицептивных рецепторов вызывает сенситизацию ноцицептивных нейронов (Светлов В .А., Зайцев А.Ю:, Козлов СП., 2006). Данный процесс означает повышение возбудимости ноцицептивных нейронов, которая характеризуется увеличением спонтанной активности и повышением чувствительности нейронов к механическим стимулам. Сенситизированные нейроны в ответ на предъявляемые раздражения не только генерируют разряды с увеличенной частотой, но и сохраняют повышенную активность более продолжительное время. Механизмом, лежащим в основе сенситизации ноцицетивных нейронов, является феномен «взвинчивания», выражающийся в прогрессивном увеличении частоты потенциалов действия, генерируемых нейронами в ответ на повторную стимуляцию С-аффетентов (Mendell L.M., 1966; Cousins M.J., Siddall P.J., 1996; Крыжановский Г.Н., 1999; Basbaum A, Bushnell С, 2002; Кукушкин М.Л., 2003), которая сохраняется в течение нескольких секунд после последней стимуляции. Кратковременные болевые стимулы вызывают непродолжительное возбуждение ноцицептивных нейронов в дорсальных рогах спинного мозга вследствии взаимодействия глутамата, секретируемого А-дельта и С-афферентами с рецепторами а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты (АМВА-рецепторами) ноцицептивных нейронов. В случае повторной стимуляции С-волокон происходит не только усиление выброса глутамата, но и секреция нейропептидов, таких как нейрокинин А, кальцитонин ген-родственный пептид, субстанция Р. Указанные вещества1 самостоятельно возбуждают ноцицептивные нейроны, а также потенциируют возбуждающее действие глутамата. Нейрокинины, связываясь в соответствующими рецепторами, способствуют вхождению Na+ внутрь клетки, что приводит к деполяризации клеточной мембраны и устранению блокады N-метил-Б-аспартат (NMDA)-peryompyeMbix каналов ионами Mg , после чего взаимодействие глутамата с NMDA-рецепторами приводит к активному поступлению Са2+ в клетку и развитию длительной деполяризации (Петров В.И., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А., 1997; Назыров Л.А., Шумилова Н.Ю., 1998; Wilcox G. L., 1999; Данилова Е.Н., Графова В.Н., Кукушкин М.Л., Зинкевич В.А., 1999; Laulin J., Maurette P., Corcuff J., 2002). Возникающая при этом сенситизация. ноцицептивных нейронов может сохраняться несколько часов или даже дней и не зависит от поступления импульсов с периферии. Помимо сенситизации ноцицептивных нейронов дорсального рога, повреждение тканей инициирует повышение возбудимости ноцицептивных нейронов и в вышележащих центрах, включая ядра таламуса и соматосенсорную кору больших полушарий (Coderre Т. J. et al., 1993; Игнатов Ю.Д., Зайцев А.А., 1998).
Таким образом, периферическое повреждение может запустить целый каскад патофизиологических и дизрегуляторных процессов, затрагивающих всю ноцицептивную систему от тканевых рецепторов до корковых нейронов, вызывая в них стойкие изменения возбудимости, приводящей к развитию гипералгезии. Особо следует отметить, что повышение возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах центральной нервной системы (ЦНС) неминуемо вызывает рефлекторную активацию мотонейронов в соответствующих сегментах спинного мозга и сокращение мышц. Мышечное напряжение ухудшает микроциркуляцию, возникают гипоксия, ацидоз, происходит выделение брадикинина, появляются метаболиты арахидоновой кислоты и биогенные амины. Эти медиаторы воспаления, связываясь с соответствующими рецепторами на мембране периферических окончаний мышечных ноцицепторов, индуцируют их сенситизацию. Появляются локусьг болезненных мышечных уплотнений, что еще больше усиливает афферентный поток ноцицептивных импульсов в структуры ЦНС, и как следствие этого сенситизируется большее количество центральных ноцицептивных нейронов.
Методика проведения описательного ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования
Был проведен анализ 98 источников первичной медицинской документации пациентов с диагнозом: новообразование головного мозга, оперированных по поводу данного заболевания в нейрохирургических стационарах г. Волгограда в период с сентября 2004 по сентябрь 2005 года.
Проводилось изучение структуры врачебных назначений НПВП в раннем послеоперационном периоде у данной категории пациентов. Анализ проводился по специально разработанной анкете, с помощью которой определялся возраст, пол пациентов, названия назначенных НПВП, их дозы, кратность и длительность приема.
Критерием включения в исследование данных источника первичной медицинской документации было наличие у пациента диагноза: «опухоль головного мозга», а также сведений о проведении оперативного вмешательства по поводу данного заболевания. В исследование не включалась первичная медицинская документация пациентов в случае наличия летального исхода во время операции или в течение 1 суток после операции. пациентов в исследование.
В исследование было включено 129 пациентов обоего пола: 60 мужчин и 69 женщин, что составило 46,5% и 53,5% соответственно, в возрасте от 18 до 70 лет (средний возраст 48,32±1,85 лет). Средняя масса тела составила 69,97±1,49 кг.
Критерии включения в исследование. В исследование включались пациенты в возрасте от 18 до 70 лет, с диагнозом: новообразование головного мозга, которым планировалось оперативное лечение в объеме удаления опухоли.
В исследование не включались: пациенты моложе 18 и старше 70 лет, беременные женщины и женщины в период лактации, пациенты, имеющие индивидуальную непереносимость НПВП, пациенты с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, с острым желудочно-кишечным кровотечением, синдромом гипокоагуляции, бронхоспазмом, выраженным нарушением функции печени, умеренным или тяжелым нарушением функции почек (креатинин сыворотки 300 мкмоль/л), выраженной тромбоцитопенией, пациенты с тяжёлой формой сердечной недостаточности.
Из исследования исключались пациенты, у которых отмечались нежелательные эффекты, связанные с использованием НПВП, требующие отмены (или замены) препарата; пациенты с уровнем сознания ниже 13 баллов по шкале Глазго (см. приложение), а также пациенты отказавшиеся от дальнейшего участия в исследованиях.
Характеристика используемых препаратов. В настоящем исследовании для периоперационного обезболивания применялись препараты лорноксикам и кеторолак.
Кеторолак был выбран для сравнительного исследования в качестве препарата рутинной практики, наиболее часто используемого для лечения ПБС в нейрохирургических стационарах, что подтверждают литературные данные, а также результаты проведенного в рамках данной работы фармакоэпидемиологического исследования.
В качестве препарата сравнения использовался лорноксикам, сбалансировано ингибирующий ЦОГ-1/ЦОГ-2 и не угнетающий синтез простагландинов здоровых тканей (Galbrain W.G. et al., 1990; Лебедева Р.Н., НикодаВ.В., 1998).
Кеторолак (кеторол, «Dr. Reddy s Laboratories», Индия) - НПВП, производное уксусной кислоты. Оказывает выраженное болеутоляющее действие, обладает также жаропонижающими и противовоспалительными свойствами. Максимальная суточная доза при внутримышечном введении - 90 мг. В настоящем исследовании препарат вводился в дозе 30 мг, внутримышечно. Суточная доза препарата не превышала максимально допустимую.
Лорноксикам (ксефокам, «Nycomed Austria GmbH», Австрия) - НПВП, производное энолиновых кислот, группа оксикамов. Оказывает выраженное анальгезирующее и противовоспалительное действие. Препарат вводился в дозе 8 мг, внутримышечно. Максимальная суточная доза не превышала рекомендуемую. В качестве растворителя использовалась вода для инъекций (5 мл).
Схемы периоперационного обезболивания. Все пациенты, принявшие участие в исследовании, были разделены на 4 группы, каждая, из которых получала соответствующую схему фармакотерапии ПБС.
Схема 1 - на фоне типовой терапии, в качестве обезболивающего средства, использовался препарат лорноксикам в дозе 8 мг внутримышечно. Препарат назначался однократно перед операцией (по принципу упреждающей аналгезии, за 15 минут до индукции в общую анестезию). В течение первых 2-х суток после операции препарат назначался планово 2 раза в сутки с возможностью дополнительных инъекций по требованию пациента. Начиная с 3-х суток - послеоперационного периода обезболивание проводилось только при наличии показаний (по требованию пациента).
Схема 2 - в качестве обезболивающего препарата использовался препарат кеторолак в дозе 30 мг внутримышечно. Препарат назначался однократно перед операцией (по принципу упреждающей аналгезии, за 15 минут до индукции общую анестезию). В течение первых 2-х суток после операции препарат назначался планово 2 раза в сутки с возможностью дополнительных инъекций по требованию пациента. Начиная с 3-х суток -обезболивание проводилось только при наличии показаний (по требованию пациента).
Схема 3 - 0-2 сутки периоперационное обезболивание производилось препаратом лорноксикам в дозе 8 мг внутримышечно. Препарат назначался однократно перед операцией за 15 минут до индукции в общую анестезию. В течение первых 2-х суток после операции препарат назначался планово 2 раза в сутки с возможностью дополнительных инъекций этого же препарата по требованию пациента, начиная с 3-х суток послеоперационного периода, в качестве обезболивающего средства вводился препарат кеторолак в дозе 30 мг только при наличии показаний (по требованию пациента).
Методика проведения открытого проспективного сравнительного краткосрочного клинического исследования
Методы оценки интенсивности болевого синдрома и адекватности обезболивания. Оценка интенсивности болевого синдрома производилось с использованием визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) и вербально-рейтинговой шкалы (ВРШ).
ВАШ была впервые предложена Huskisson Е.С. в 1974г. и представляет собой отрезок, длиной 10см, начало которой соответствует «отсутствию боли», а конечная точка - «невыносимой боли». Пациенту предлагается сделать отметку на отрезке, соответствующую по мнению больного интенсивности испытываемых им в данный момент болевых ощущений. В последующем измеряют расстояние от начала отрезка до отметки, которое используют для оценки интенсивности боли (см. приложение).
ВРШ является дискретной шкалой, состоящей из набора слов-дескрипторов, характеризующих степень болевых ощущений. Дескрипторы выстраиваются в ряд, отражающий степень увеличения интенсивности боли и последовательно нумеруются: 0- отсутствие боли, 1- легкая боль, 2- средняя боль, 3- сильная боль. В настоящем исследовании была использована ВРШ, предложенная Huskisson Е.С. в1974г (см. приложение).
Оценка качества обезболивания производилась по шкале адекватности обезболивания (ШАО), предложенной Lasagna et al., 1958 (см. приложение). Она представляет собой дискретную шкалу, характеризующую качество обезболивания: 0- отсутствие эффекта, 1- неудовлетворительный эффект, 2-удовлетворительный эффект, 3- хороший эффект, 4- очень хороший эффект (полное обезболивание).
Контроль безопасности проводимой фармакотерапии осуществлялся путем регулярных осмотров пациентов, контроля анализов крови (общий, биохимический) и мочи. При наличии показаний - выполнение ФГДС.
В настоящем исследовании производился расчет прямых медицинских затрат, которые представляли собой произведение количества инъекций соответствующего НПВП на среднюю стоимость одной инъекции (с учетом стоимости НПВП, воды для инъекции (для лорноксикама)), а также стоимость манипуляции (внутримышечной инъекции).
Поскольку исследование выполнялось в стационаре, оценка стоимости препаратов и воды для инъекций рассчитывалась на основании средней оптовой стоимости, которая вычислялась по данным прайс-листов крупных региональных оптовых дистрибьюторов («Волгофарм», «Протек») на период исследования.
Лорноксикам. Стоимость 1 упаковки (5 флаконов): 637,25±11,7 рублей. Стоимость 1 флакона: 127,45 рублей. Вода для инъекций. Стоимость 1 упаковки (10 ампул): 23,3±2,1 рублей. Стоимость 1 ампулы: 2,33 рублей.
Кеторолак. Стоимость 1 упаковки (10 ампул): 88,9±0,68 рублей. Стоимость 1 ампулы: 8,89 рублей. Внутримышечные инъекции. Средняя стоимость вычислялась на основании расчетов стоимости данной манипуляции в ЛПУ, в которых проводилось исследование (ГКБ СМП № 25, ВОКБ № 1, ВОККЦ) и составила на период исследования 84,6±12,4 рублей. Методы фармакоэкономического анализа.
Наименьшее значение соотношения затраты/эффективность с фармакоэкономической точки зрения определялось как наиболее предпочтительное, поскольку выявляло схему терапии, обладающую меньшими затратами на единицу эффективности. Последующее сравнение полученных фармакоэкономических показателей позволяло выявить наиболее предпочтительные из них, а, следовательно, определить наиболее целесообразную (по соотношению затраты/эффективность) схему лечения.
В том случае, когда более эффективная схема обезболивания являлась более дорогой, проводился инкрементальный анализ, который позволял определить прибавленную стоимость (incremental cost), т.е. стоимость дополнительных преимуществ более дорогой схемы терапии.
Обработка результатов проводилась методами непараметрической статистики. Для определения наличия различий между группами использовался анализ Крускала-Уоллиса. Для оценки статистически значимых различий показателей уровня ПБС до и после лечения внутри одной группы применялся непараметрический критерий Уилкоксона. Использовали программу статистической обработки данных «Biostat», а также встроенный пакет статистического анализа Microsoft Excel. Глава III. Результаты фармакоэпидемиологического и клинического исследований и их анализ.
На первом этапе настоящей работы с целью получения данных, необходимых для планирования и проведения клинико-экономического анализа, было выполнено фармакоэпидемиологическое исследование. Его задачами являлись изучение структуры назначения врачами НПВП в раннем послеоперационном периоде пациентам, оперированным по поводу новообразований головного мозга.
Анализ изучаемой выборки показал, что 46,9% пациентов было представлено мужчинами, 53,1% - женщинами. Возрастные границы в изучаемой группе пациентов находились в пределах 23-78 лет, а средний возраст составлял 57,8±2,4 лет.
Изучение клинической эффективности и безопасности схемы периоперационного обезболивания с использованием монотерапии лорноксикамом (группа 1)
Распределение пациентов по выраженности цефалгического болевого синдрома перед операцией по ВАШ. В группе пациентов, получавших в качестве обезболивающего средства препарат лорноксикам, в предоперационном периоде преобладал выраженный болевой синдром - 72,7% (6,7-10 баллов по ВАШ). Головные боли средней степени выраженности (3,4-6,6 баллов по ВАШ) испытывали 27,3% пациентов.
Структура интенсивности головных болей перед операцией, определенной по ВРШ несколько отличалась (рис. 3). Легкий болевой синдром отмечен у 6,05 % пациентов, умеренный - у 45,45 % и выраженный у 48,5% пациентов. Средняя интенсивность болевого синдрома по ВРШ составила 2,48±0,09 балла.
Как видно из рисунков 2 и 3, структура болевого синдрома, оцененного по разным шкалам, имеет отличия. Это обусловлено большей дискретностью ВРШ по сравнению с ВАШ, позволяющей дать более дифференцированную оценку интенсивности болевого синдрома. По мнению Овечкина A.M., Гнездилова А.В., 1998,1999, ВАШ является более точным методом оценки выраженности болевого синдрома, который позволяет более тонко оценить динамику изменений болевых ощущений. В связи с чем, в нашей работе мы в большей степени ориентировались на результаты, полученные с помощью ВАШ.
На основании проведенного обследования пациентов определялись показания и объем оперативного вмешательства, который в последующем корректировался в связи с интраоперационными находками.
Было проведено исследование интенсивности болевых ощущений в раннем послеоперационном периоде. Оценка выраженности ПБС проводилась с использованием ВАШ, ВРШ и шкалы оценки адекватности обезболивания. Также оценивалась потребность пациентов в дополнительном введении обезболивающего препарата. Исследование выраженности послеоперационного болевого синдрома начиналось только на следующие сутки после оперативного вмешательства для исключения фактора влияния наркотических анальгетиков на когнитивные и мнестические функции.
Интенсивность послеоперационного болевого синдрома на 8.00 (перед плановым введением НПВП) первых суток послеоперационного периода в группе составила 5,55±0,34 баллов по ВАШ и 2,15±0,15 баллов по ВРШ, что соответствовало умеренному болевому синдрому.
После проведения общеклинического осмотра, оценки выраженности болевого синдрома, всем пациентам планово вводился препарат лорноксикам в дозе 8 мг внутримышечно. Прослежена динамика изменения выраженности болевого синдрома в течение 1 часа после планового введения лорноксикама (рис. 5). Динамика интенсивности болевого синдрома по ВАШ в течение 1 часа после утреннего планового введения лорноксикама в 1-е сутки.
Как видно из графика (рис. 5), уже через 15 минут после внутримышечного введения лорноксикама наблюдалось статистически значимое снижение интенсивности болевого синдрома (с 5,55±0,34 до 4,5±0,37 баллов по ВАШ). В течение одного часа после введения НПВП отмечалось практически линейное снижение выраженности послеоперационного болевого синдрома, и через 1 час интенсивность болевых ощущений в группе составила 2,7±0,29 баллов по ВАШ. Таким образом, уже через 1 час после внутримышечного введения препарата лорноксикам, интенсивность болевого синдрома снизилась почти в 2 раза.
Как видно из графиков (рис. 6, 7), в течение двух часов после планового введения лорноксикама наблюдалось снижение выраженности болевого синдрома и через 2 часа показатели интенсивности составили 2,28±0,24 баллов по ВАШ и 1,12±0,11 баллов по ВРШ, что соответствует легкому болевому синдрому. Таким образом, через два часа после введения препарата наблюдалось снижение интенсивности болевого синдрома на 59% по ВАШ и 48% по ВРШ.
Через 4 часа после введения препарата (12.00) в группе отмечалось некоторое повышение выраженности ПБС по сравнению с состоянием на 10.00 (2,86±0,24 по ВАШ), которое не требовало дополнительного введения обезболивающих средств (рис. 8). По ВРШ существенных изменений интенсивности болевого синдрома отмечено не было (1,12±0,09 баллов). Через 6 часов после плановой инъекции препарата лорноксикам (14.00) сохранялась тенденция к увеличению ПБС по сравнению с состоянием на 10.00 (3,25±0,25 баллов по ВАШ и 1,18±0Д баллов по ВРШ), в тоже время, интенсивность боли оставалась меньше по сравнению с исходным состоянием на 8.00. Практически все пациенты в группе оценивали интенсивность болевых ощущений как легкие, и только один пациент нуждался в дополнительном введении обезболивающего средства.
Как видно из графиков (рис. 6, 7), в течение последующих шести часов отмечалась постепенное увеличение интенсивности болевого синдрома в группе, хотя выраженность ПБС оставалась меньше исходного (состояние на 8.00). Необходимости в дополнительном введении НПВП в этот период отмечено не было. Отмеченная тенденция к увеличению интенсивности болевого синдрома обусловлена уменьшением обезболивающего действия лорноксикама, связанного с его выведением из организма на фоне незначительного количества дополнительных инъекций лорноксикама (3%).
Через 12 часов после планового введения препарата лорноксикам показатели интенсивности ПБС составили: 4,22±0,25 баллов по ВАШ и 1,8±0,13 баллов по ВРШ. Интенсивность болевого синдрома, оцененного по ВАШ и ВРШ, даже через 12 часов после плановой инъекции препарата лорноксикам оставалась ниже исходного уровня (5,55±0,34 баллов по ВАШ и 2,15±0,15 баллов по ВРШ). Потребность в обезболивании испытывало 30,3% пациентов в группе, что в то время как перед плановым утренним введением лорноксикама (8.00) данный показатель составлял 60,6%. Таким образом, потребность в обезболивании в группе уменьшилась в 2 раза, что свидетельствует о хорошей анальгетической активности лорноксикама.
Динамика интенсивности болевого синдрома по ВАШ в течение 1 часа после вечернего планового введения лорноксикама. Как видно из графика, уже через 15 минут после внутримышечного введения лорноксикама наблюдалось статистически значимое снижение интенсивности болевого синдрома (до 3,0±0,28 баллов по ВАШ). В течение 1 часа после введения лорноксикама отмечалось снижение интенсивности болевого синдрома, и через 1 час интенсивность болевых ощущений в группе составила 1,4±0,24 баллов по ВАШ. Таким образом, уже через 1 час после внутримышечного введения препарата лорноксикам, интенсивность болевого синдрома снизилась почти в 3 раза. Полученные результаты согласуются с данными, полученными при исследовании динамики интенсивности ПБС после планового утреннего введения препарата лорноксикам (рис.5). В тоже время, после планового вечернего введения лорноксикама была зарегистрирована более выраженная динамика снижения интенсивности болевого синдрома. Это может быть объяснено профилактическим действием лорноксикама на развитие болевого синдрома.
К 22.00 статистически значимого повышения интенсивности болевого синдрома в группе отмечено не было (1,64±0,24 баллов по ВАШ, 0,76±0,1 баллов по ВРШ). Появление потребности в дополнительном введении обезболивающих средств было отмечено у 9% пациентов, что обусловлено повышением активности парасимпатической нервной системы в вечернее время суток, приводящее к снижению порога болевой чувствительности. С другой стороны, потребность во введении НПВП может быть продиктована желанием пациента предотвратить возможное появление болей в ночное время. Это предположение подтверждает тот факт, что 1/3 пациентов, нуждающихся в вечернем дополнительном обезболивании, оценивали интенсивность болевых ощущений как легкие.
![Комплексный анализ и оптимизация применения антибактериальных средств в многопрофильном стационаре на основании данных фармакокинетических, фармакоэпидемиологических и микробиологических исследований [Электронный ресурс]](/i/i/4261/193506.png "Комплексный анализ и оптимизация применения антибактериальных средств в многопрофильном стационаре на основании данных фармакокинетических, фармакоэпидемиологических и микробиологических исследований [Электронный ресурс] Александрова Татьяна Владимировна")
![Микробиологические и фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации терапии кандидоза [Электронный ресурс]](/i/i/4415/187595.png "Микробиологические и фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации терапии кандидоза [Электронный ресурс] Веселов Александр Валерьевич")