Содержание к диссертации
Введение
1 Обзор литературы 13
1.1 Эпидемиология эпилепсии 13
1.2 История фармакотерапии эпилепсии 15
1.3 Современный рынок противоэпилептических препаратов 20
1.4 Механизм действия противоэпилептических средств 23
1.5 Методология фармакоэпидемиологических исследований 25
1.6 Фармакоэпидемиологические исследования для рационализации лечения эпилепсии у детей 32
2 Материалы и методы исследования 37
2.1 Изучение практики терапии различных форм эпилепсии в неврологической и психиатрической клиниках в 1995-1996 и 2003-2004 годах 37
2.1.1 Анализ дозирования антиконвульсантов у подростков 39
2.1.2 Оценка эффективности противоэпилептических средств различных групп 42
2.1.3 Анализ безопасности противоэпилептической терапии у детей и подростков 43
2.2 Методика определения концентрации противоэпилептических средств в сыворотке крови 44
2.3 Методика фармакоэкономического анализа 46
2.4 Методы статистической обработки результатов 48
3 Результаты собственных исследований 51
3.1 Фармакоэпидемиология противоэпилептических средств в лечении различных форм эпилепсии у детей и подростков в неврологическом стационаре в хронологическом аспекте 51
3.1.1 Анализ терапии эпилепсии в неврологическом стационаре в 1995 году 51
3.1.1.1 Анализ дозирования аптиконвулъсантов у подростков в неврологическом стационаре в 1995 году 53
3.1.2 Анализ терапии эпилепсии в неврологическом стационаре в 2003 году 53
3.1.2.1 Анализ дозирования аптиконвулъсантов у подростков в неврологическом стационаре в 2003 году 56
3.2 Фармакоэпидемиология противоэпилептических средств в лечении различных форм эпилепсии у детей и подростков в психиатрическом стационаре в хронологическом аспекте 56
3.2.1 Анализ терапии эпилепсии в психиатрическом стационаре в 1996 году 56
3.2.1.1 Анализ дозирования аптиконвулъсантов у подростков в психиатрическом стационаре в 1996 году 57
3.2.2 Анализ терапии эпилепсии в психиатрическом стационаре в 2003 2004 годах 58
3.2.2.1 Анализ дозирования аптиконвулъсантов у подростков в психиатрическом стационаре в 2003-2004 годах 59
3.3 Фармакоэпидемиологический анализ эффективности противоэпилептических средств различных групп в неврологическом и психиатрическом стационарах в хронологическом аспекте 60
3.4 Фармакоэпидемиология противоэпилептических средств в лечении различных форм эпилепсии у детей и подростков в амбулаторной практике в 2005 и 2007 г.г 64
3.4.1 Анализ терапии эпилепсии детей и подростков, состоявших на учете у городского эпилептолога в 2005 и 2007 годах 64
3.4.1.1 Анализ дозирования антикопвулъсантов у подростков 66
3.5 Фармакоэпидемиологический анализ эффективности и безопасности противоэпилептических средств 67
3.5.1 Анализ эффективности противоэпилептических средств 67
3.5.2 Анализ безопасности противоэпилептических средств 69
3.6 Отдаленные результаты лечения фенобарбиталом, описательный анализ 70
3.6.1.1 Анализ зависимости уровня психического развития и проявлений когнитивных нарушений от лечения фенобарбиталом 72
3.6.1.2 Анализ эффективности лечения фенобарбиталом 75
3.6.1.3 Анализ пациентов, получавших фенобарбитал на момент исследования в 2007 году 76
3.7 Сравнительный анализ терапии эпилепсии у детей и подростков во взаимосвязи с результатами фармакокинетического мониторинга 78
3.8 Фармакоэкономический анализ терапии эпилепсии у детей и подростков противоэпилептическими средствами различных групп 86
4 Обсуждение 89
5 Выводы 105
6 Практические рекомендации 106
7 Список использованных источников 108
8 Приложения 133
- История фармакотерапии эпилепсии
- Фармакоэпидемиологические исследования для рационализации лечения эпилепсии у детей
- Фармакоэпидемиологический анализ эффективности противоэпилептических средств различных групп в неврологическом и психиатрическом стационарах в хронологическом аспекте
- Фармакоэкономический анализ терапии эпилепсии у детей и подростков противоэпилептическими средствами различных групп
Введение к работе
Актуальность исследования
Эпилепсия является часто встречающимся неврологическим заболеванием, которому в мире подвержено более 40 миллионов человек [Leach J.P., Marson A.G., 2006]. В 60-70 % случаев эпилепсия начинается в детском возрасте [Карлов В.А., 2002], поэтому от своевременности и адекватности лечения зависит последующее развитие ребенка, а затем и состояние здоровья взрослого населения. Фармакотерапия остается основным методом лечения эпилепсии, несмотря на прогресс, достигнутый при применении других методов [Вольф К., 1999; Tomson Т, 2007]. За последние годы было создано более 30 новых противоэпилептических средств (ПЭС), около десятка из них внедрено в практику во многих странах мира [Chadwick DW, Marson AG., 2005]. Тем не менее, свыше 30% больных эпилепсией остаются резистентными к медикаментозной терапии [Jette N.J., Marson A.G., 2002.; Verdru P., 2005]. В то же время, стоимость новых противоэпилептических препаратов, как правило, бывает намного выше стоимости препаратов предыдущего поколения [Юцко-ва Е.В., 2007]. Рациональная противоэпилелтическая'терапия должна способствовать поддержанию наиболее длительной ремиссии при минимуме побочных эффектов и минимальной стоимости ПЭС.
Все это определяет актуальность фармакоэпидемиологических исследовании применения противоэпилептических средств у детей, позволяющих получить реальное представление о клинической эффективности и безопасности фармакотерапии [Страчунский Л.С, 2001].
Цель исследования
Провести фармакоэпидемиологическиЛ анализ использования противоэпилептических средств для лечения эпилепсии у детей и подростков.
Задачи исследования I. Изучить практику назначения противоэпилептических средств детям, госпитализированным в неврологический и психиатрический стационар по поводу эпилепсии в 1995-1996 гг. и 2003-2004 гг.
-
Провести фармакоэпидемиологический анализ терапии эпилепсии детей и подростков в амбулаторной практике в 2005 и 2007 гг.
-
Оценить эффективность и безопасность лечения антиконвульсантами различных групп.
-
Провести анализ фармакотерапии эпилепсии у детей во взаимосвязи с результатами фармакокинетического мониторинга.
-
Провести фармакоэкономический анализ антиконвульсантной терапии у детей.
Научная новизна полученных результатов
Впервые проведено ретроспективное и проспективное фармакоэпиде-миологическое исследование противоэпилептических средств (ПЭС) у детей, в ходе которого получены объективные сведения о реальной практике лечения эпилепсии в неврологической и психиатрической службах.
Впервые проведен сравнительный анализ терапии эпилепсии у детей в хронологическом аспекте. Установлено, что за последнее десятилетие произошла смена профиля противоэпилептических средств, используемых для лечения эпилепсии у детей без изменения терапевтической эффективности и безопасности.
Впервые для оценки эффективности лечения эпилепсии использовано длительное наблюдение за больными с применением показателя эффективности - ремиссия более трех лет.
Впервые продемонстрирована равная эффективность ПЭС «старого» и «нового» поколения с применением фармакоэпидемиологических методов при сравнении их друг с другом, а не с плацебо; проведен фармакоэкономический анализ лечения эпилепсии у детей противоэпилептическими средствами различных групп.
Впервые с целью оценки дозирования антиконвульсантов у подростков использована методология DDD. Выявлена большая лекарственная нагрузка в единицах DDD у подростков при политерапии эпилепсии по сравнению с
монотерапией.
Практическая значимость результатов работы
Проведенное исследование определяет реальную эффективность используемых у детей противоэпилептических средств, спектр проявившихся побочных эффектов, представляет практикующим врачам новые сведения для выбора наиболее рационального, затратно-эффективного и безопасного лечения эпилепсии у детей.
Отсутствие отчетливой связи эффективности и безопасности противоэпи-лептического средства с его концентрацией в крови больного обосновывает целесообразность иидивидульного подхода к дозированию антиконвульсанта каждому пациенту, интерпретации результатов фармакокинетического мониторинга.
Результаты сравнительного анализа эффективности, безопасности и стоимости моно- и политерапии эпилепсии обосновывают необходимость предпочтения монотерапевтической тактики при выборе лечения эпилепсии у детей.
Результаты исследования стимулируют широкомасштабное использование фармакоэпидемиологических методов для дальнейшего углубленного изучения эффективности и безопасности противоэпилептических лекарственных средств, применяемых у детей.
Результаты фармакоэкономического анализа могут быть использованы в качестве источника информации при рациональном финансировании здравоохранения.
Основные положения, выносимые на защиту I. Менее за чем десятилетие в неврологическом и психиатрическом стационарах, амбулаторной практике произошла смена профиля противоэпилептических средств, используемых для лечения эпилепсии у детей, с внедрением дорогостоящих ПЭС «новой генерации» без изменений в терапевтической эффективности и безопасности.
-
Отсутствует зависимость терапевтической эффективности и проявлений побочных эффектов карбамазепина и вальпроатов от показателей их концентрации в крови.
-
Наиболее затратно-эффективными ПЭС для лечения эпилепсии у детей по критериям эффективности "ремиссия более одного года" и "ремиссия более трех лет" - являются фенобарбитал, карбамазепин и препараты вальпроевой кислоты.
Внедрение результатов исследования: Результаты исследования внедрены в практическую работу неврологических отделений городской детской клинической больницы № 8 г. Казани, отделений РКПБ им. акад. В.М.Бехтерева. Теоретические положения и практические рекомендации включены в учебный процесс кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ГОУ ДПО КГМА Росздрава, кафедры фармакологии ГОУ ВПО КГМУ Росзд-рава. По результатам исследования разработано учебное методическое пособие для врачей «Фармакоэпидемиология противоэпилептических средств».
А пробация работы
Материалы работы обсуждены на Республиканской научно-практической
конференции, приуроченной к 70-летию со дня рождения А.Ю.Ратнера (Ка
зань, 2004), на научно-практической конференции молодых ученых КГМА
(Казань. 2005,2006), Международной научной конференции Euro-DURG,
(Университет Ulster, Северной Ирландия, 2005), I конференции «Качествен
ное использование лекарств и фармаконадзор» с международным участием,
приуроченной к 20-летию основания кафедры клинической фармакологии и
фармакотерапии КГМА (Казань, 2005), IV международной конференции
«Биологические основы индивидуальной непереносимости к психотропным средствам» (Подмосковье, 2006), ГЇЇ региональной научно-практической конференции Приволжского федерального округа «Педиатрия и детская хирургия в Приволсжком федеральном округе» (Казань, 2006). XXII Международно м конгрессе ISPE International Society for Pharmacoepidemiology (Лиссабон,
Португалия, 2006), Международной конференции «Развитие фармакоэконо-мики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации» (Москва, 2006), научном конгрессе «Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность» (Казань, 2007), научно-практической конференции по детской неврологии (Казань, 2008).
Личный вклад соискателя
Автором составлена комплексная программа исследования и лично выполнены следующие его этапы: фармакоэпидемиологическая оценка терапии различных форм эпилепсии в неврологическом и психиатрическом стационарах с подробным анализом 417 историй болезни; фармакоэпидемиологическая оценка терапии различных форм эпилепсии в амбулаторной практике с анализом 1266 амбулаторных карт пациентов; анализ дозирования ПЭС различных групп у 454 подростков с использованием установленных суточных доз (DDD-УСД); исследование концентрации карбамазепина и вальпроевой кислоты в сыворотке крови у 45 детей, страдающих эпилепсией; фармакоэконо-мический анализ терапии эпилепсии у детей и подростков противоэпилепти-ческими средствами различных групп (505 человек).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 2 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией. Общий объем публикаций составляет 1,53 у.п.л., в том числе авторский вклад 0,93 у.п.л.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 245 источников. Работа изложена на 165 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 рисунками, 55 таблицами.
История фармакотерапии эпилепсии
С середины XIX века фармакотерапия стала основным методом лечения эпилепсии [223, 94, 162, 3]. Маловероятно, что данная тенденция изменится в ближайшем будущем, несмотря на прогресс, достигнутый при применении других методов терапии [6], таких как хирургическое лечение или стимуляция блуждающего нерва [94, 185, 185], кетогенная диета, используе-мая у детей [4, 160, 132, 147, 45] В настоящее время профилактических мер по предотвращению развития эпилепсии не существует [30].
Первыми препаратами для лечения эпилепсии были соли брома (которые з настоящее время не применяются) и фенобарбитал. Фенобарбитал, относящийся к группе барбитуратов, ранее применялся в качестве снотворного средства. Препарат стал широко применяться для лечения эпилепсии с 1912 года при обнаружении его противосудорожного эффекта [41]. Открытие про-тивосудорожных свойств фенобарбитала ознаменовало начало новой эры в лечении эпилепсии. Оказалось, что заболевание, ранее считавшееся неизлечимым, таинственным, не поддающимся никакому терапевтическому воздей-ствлю, можно контролировать путем регулярно проводимой терапии фенобарбиталом [48]. К началу 60-х годов были внедрены фенитоин (синтезиро { ван в 1938 г.), карбамазепин (1957 г.), вальпроат натрия (1961 г.), различные производные фенобарбитала, этосуксимид, бензодиазепины. Следующие 6 антиконвульсантов: карбамазепин, вальпроат натрия, фенитоин, фенобарбитал, диазепам и этосуксимид на сегодняшний день рассматриваются Всемир ной организацией здравоохранения (ВОЗ) как основные (жизненно необхо t димые). Основными являются лекарственные средства, удовлетворяющие требованиям улучшения здоровья большинства больных конкретной популяции. Эти средства должны быть всегда доступны в любых количествах, соответствовать требованиям, предъявляемым к формам выпуска и качеству (биэдосгупность, стабильность) [6, 237]. Кроме того, прошло достаточно времени их использования, чтобы проследить отдаленные последствия их применения на популяции, выявления более редких, но более опасных для человека побочных реакций.
Особенность лечения эпилепсии заключается в необходимости регулярного ежедневного приема противоэпилептических препаратов на протяжении многих лет (не менее 2,5—3 лет после прекращения приступов), а иногда и на протяжении всей жизни [41]. В настоящее время основной принцип лечения эпилепсии может быть сформулирован следующим образом: максимум терапевтической эффективности при минимуме побочных эффектов [43].
Как и все лекарственные средства, противоэпилептические препараты не лишены побочных эффектов [25, 94, 191, 192, 210, 236]: возможно негативное влияние как на нервную систему, на когнитивные функции и психическую сферу [162, 187], так и на внутренние органы. Частота осложнений противоэпилептической терапии, по данным разных авторов, остается высокой и колеблется от 7 до 25% [41, 80, 115, 121]. При появлении тяжелых осложнений возникает необходимость отказа от приема препарата (даже если он эффективен в отношении контроля приступов) и изменения схемы терапии [47]. У 5-10% пациентов уже при назначении терапевтических доз противоэпилептических препаратов возникают непереносимые побочные эффекты, что делает невозможным продолжение медикаментозной терапии [35, 148].
Поэтому на протяжении многих лет продолжается поиск «идеального антиконвульсанта»-с широким спектром терапевтической-активности, линейной предсказуемой фармакокинетикой, малым количеством нежелательных лекарственных реакций и отсутствием угрожающих жизни побочных эффектов, отсутствием отрицательного влияния на познавательные функции, возможностью быстрого и простого увеличения суточной дозы, отсутствием взаимодействия с другими лекарственными препаратами и без феномена «привыкания» [11, 21, 48].
Бурный рост фармацевтической промышленности, начавшийся еще в 50—60-е годы прошлого века, продолжается и в настоящее время [52]. За по-с іефіие 15 лет в мире синтезировано около 30 новых противоэпилептических средств, 10 из них (фелбамат, габапентин, ламотриджин, леветирацетам, ок-скарбазепин, прегабалин, тиагабин, топирамат, вигабатрин и зонизамид) лицензировано и внедрено во многих странах мира [91]. Вместе с тем, ограничены показания к применению в педиатрической практике барбитуратов в свяш с их нейротоксичностью [48, 76, 163]. Результаты же некоторых исследований не находят большее негативное влияние фенобарбитала на когнитивные функции у детей [160], в том числе по сравнению с другими противо-эпилептическими препаратами [72, 169, 190, 208]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует фенобарбитал как препарат первой линии при эпилепсии у детей в развивающихся странах [182, 227]. Практически все противосудорожные средства (ПЭС) снижают активность мозга: одни посредством ослабления процессов возбуждения, другие - путем усиления процессов торможения в ЦНС [6, 98, 101, 116, 222, 224]. Идеальный препарат должен лишь подавлять процессы избыточного возбуждения в мозге, не ока-зывая влияния на нормальный баланс между процессами возбуждения и торможения [162]. Однако в настоящее время такое «волшебное» средство отсутствует. Фармакотерапия при эпилепсии представляет собой некий компромисс между противосудорожной защитой и угнетением общей активности мозга [6].
В.А.Карловым было выделено три исторических этапа фармакотерапии і эпилепсии: первый до 30-40-х годов - основной целью врача было влияние на припадки, в лучшем случае устранение, или хотя бы их существенное ослабление. Этой стратегии соответствовала тактика монотерапии, поскольку в распоряжении врача фактически имелся лишь один антиэпилептический препарат — фенобарбитал. Начиная с 40-х годов, и, особенно, в 60-е годы утверждается иная приоритетная цель: влияние на болезнь, а в качестве тактики ее политерапия. Последнее было обусловлено появлением новых противо-эпилептических препаратов в 60-х годах. Этому соответствовала тактика одновременного применения нескольких ПЭС. Основанием была уверенность в том, что разные ПЭС дополняют друг друга, что позволяет уменьшить дозу каждого из них в связи с суммацией их терапевтического эффекта. К сожалению, в большинстве случаев практика не оправдывала этих ожиданий: в наибольшей степени суммировались побочные эффекты, а как выяснилось позже, с внедрением в практику мониторинга уровня ПЭС в плазме крови, из-за взаимного энзиминдуцирующего влияния классических ПЭС, включая карбам азепин даже при обычных дозировках, их терапевтические концентрации в коови обычно оказывались недостаточными. К началу 90-х годов утверждается стратегия, которая была сформулирована следующим образом: в терапии эпилепсии приоритетом является больной, основная цель — улучшение качества жизни; а в тактике принцип — монотерапия и разумная политерапия [28].
Политерапия повышает риск появления побочных эффектов противо-эпилептических средств [48] Вопрос, возможно ли комбинировать ПЭС «рационально», до сих пор горячо обсуждается [4]. На фоне утверждения, что «монотерапия - золотой стандарт лечения эпилепсии» вновь появляются исследования, демонстрирующие, что пациенты, получающие более одного ПЭС, не испытывали большей токсичности, чем те, кто принимал монотерапию, когда концентрация препарата была сопоставимой [74, 172, 173]. Отмечено, что у пациентов с впервые выявленной эпилепсией, наблюдаемых в течение длительного периода, уровень ремиссии составляет 60-80%. Большинство пациентов (92%) входит в ремиссию-в-течение 3-х-лет после-начала лечения. 31% больных имели положительный ответ на первый ПЭС, 59% на двух ПЭС, 7% - на 3-х, 3% - 4-х [4, 85]. Тем самым, у более чем двух третей больных политерапия может быть необходимой [199]. Вопрос о преимуществах и недостатках моно- и политерапии особенно актуален в настоящее время, когда с появлением новых противоэпилептических средств количество комбинаций даже двух ПЭС достигает нескольких десятков [4]. Традиционно полагают, что при политерапии необходимо использовать различные препараты с множественными механизмами действия [151]. Безусловно, с развитием знаний в области нейрогенетики, появлением новых технологий в диагностике эпилепсии, таких как компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, позитронно-эмиссионная томография, однофотон-ная эмиссионная компьютерная томография головного мозга, видео-ЭЭГ-мониториг, магнитоэнцефалография, накоплением клинического опыта, а также созданием новых противоэпилептических средств огромный шаг в своем развитии за последние годы сделала сама наука эпилептология [16]. Еще только в 80-годы прошлого столетия представления об эпилепсии были весьма скудными. Эпилепсию делили на генерализованную и фокальную формы, среди которых различали генуинный и симптоматический варианты.
Фармакоэпидемиологические исследования для рационализации лечения эпилепсии у детей
Согласно фармакоэпидемиологическим исследованиям, проведенным в развивающихся странах, в частности вИндии, (в исследование было включено 972 человека) монотерапию при лечении эпилепсии в 1993 году использовали в 60%, в 1995 году в 76% случаев. В работе также сравнивали профили использования ПЭС различных групп. Наиболее часто используемым ПЭС в выше указанные временные периоды был карбамазепин, в меньшей степени, по мере убывания, фенитоин, вальпроаты и барбитураты. Относительная стоимость, выраженная в % в пересчете на национальный валовый продукт нарастала от барбитуратов к вальпроевой кислоте (фенобарбитал- 4.4 %; фенитоин- 7.1 %; карбамазепин 16.8 % и вальпроевая кислота- 29.5 %). Средняя ежегодная стоимость ПЭС на одного пациента в долларах США была 64.32 $ в 1993 и 47.73 $ в 1995 году. Сокращение политерапии привело к чистой ежегодной экономии в 16 128 $. Авторы пришли к заключению, что более частое использование относительно дорогостоящих ПЭС, использование политерапии, все еще весьма распространенной в развивающихся странах, нарастило стоимость терапии эпилепсии [186]. Другое фармакоэпидемиологическое исследование, проведенное группой исследователей из 12 стран, демонстрирует, что лечение, например, ламотриджином не эффективнее, но более дорогостоящее [102] по сравнению с терапией вальпроатами, карбамазепином и фе-нитоином.
Попытка сравнить две совершенно разные стратегии лечения эпилепсии была сделана в США и Великобритании. В США рекомендуется" начинать лечение вновь диагностированной эпилепсии с любого ПЭС, в том числе и антиконвульсанта «нового поколения». В Великобритании лечение эпилепсии необходимо начинать с «базовых» ПЭС и только при их неэффективности переходить на «новые» антиконвульсанты. Исследователи не смогли найти преимуществ той или иной стратегии. Авторы указывают на необходимость долгосрочных открытых стандартизированных, проведенных согласно строгой методологии, многоцентровых исследований по эффективности, безопасности, тератогенному потенциалу новых ПЭС [79]. Проведена сравнительная оценка стоимости лечения эпилепсии у детей и взрослых в нескольких европейских странах. В исследовании, выполненном в Испании в 1998 году, средняя ежегодная стоимость лечения ребенка с эпилепсией была 1853 USD для контролируемой эпилепсии и 4950 USD для резистентной эпилепсии. В исследовании, проведенном в Италии между 1996 и 1998 ежегодные прямые затраты составляли от 844 евро на ребенка с «управляемой» эпилепсией до 3268 евро для фармакорезистентных пациентов. Исследователи пришли к выводу, что прямые затраты - главный источник расходов для детей с эпилепсией, кроме того, в амбулаторной практике затраты ниже, чем при оказании стационарной помощи [73]
В систематическом обзоре, посвященном оценке клинической эффективности и рентабельности «новых» антиконвульсантов (окскарбазепин, то-пирамат, ламотриджин, леветирацетам, тиагабин, габапентин, вигабатрин), используемых для лечения эпилепсии у детей не найдено никакого клинического свидетельства преимуществ «новых» ПЭС при какой-либо форме эпилепсии [216]. Первичный ответ при вновь диагностированной эпилепсии благоприятен в большинстве случаев практически на любой антиковульсант. Поэтому вопрос стоит в том, какие побочные эффекты возникают при приеме конкретного ПЭС. Суждение о полной картине побочных эффектов «новых» антиконвульсантов невозможно в связи с методологическими проблемами проведенных РКИ [216]. Аналогичный систематический обзор, посвященный эффективности и рентабельности «новых» ПЭС, используемых для лечения у взрослых, включавший 212 РКИ, сообщил, что все ПЭС эффективны в добавочной терапии по сравнению с плацебо. Статистически значимых различий в эффективности и переносимости при монотерапии между «новыми» ПЭС, а также в сравнении с ПЭС первого поколения не обнаружено. Исследователи отмечают отсутствие информации о долгосрочной эффективности, методологической слабости проведенных РКИ по оценке побочных эффектов[94]. Специальный систематический обзор был сделан комиссией Противоэпилеп-тической Лиги по оценке эффективности ПЭС при вновь диагностированной эпилепсии. В исследование были включены как дети, так и взрослые пациенты. Обработаны исследования, начиная с 1940 до 2005 года. После отбора по качеству, в общей сложности 50 РКИ и семь систематических обзоров внесли свой вклад в этот анализ. В результате обработки данных, наиболее эффективным антиконвульсантом при начальной- монотерапии фокальных эпилепсии у детей показал себя окскарбазепин, у взрослых - карбамазепин и фенитонн, затем вальпроевая кислота. При начальной монотерапии эпилепсии с генерализованными судорожными припадками, детской абсансной эпилепсии, роландической эпилепсии и юношеской миоклонической эпилепсии преимуществ для какого-либо ПЭС не обнаружено [138]. В то же время, авторы отмечают недостаток методологически правильных, должным образом проведенных РКИ у детей, что ограничивает экстраполяцию результатов в клиническую практику [138].
Ведущие эпилептологи мира Perucca Е., Brodie M.J., Kale R., Kwan P., Reynolds Е.Н. призывают провести большие исследования, возможно под эгидой Глобальной Кампании «Эпилепсия - из тени», с включением всесторонних результатов для сравнения эффективности и переносимости «старых» антиконвульсантов, особенно фенобарбитала [146, 150, 196], и ПЭС «новой генерации» для оптимизации условий использования- фенобарбитала, чтобы больше людей во всем мире получали наиболее эффективное и рациональное лечение [146, 150]. Исследователи подчеркивают необходимость проведения фармакоэпидемиологических исследований ПЭС в реальных условиях [181].
Авторы фармакоэпидемиологического исследования, включавшего фармакоэкономический анализ использования ПЭС среди взрослых пациентов в нашей стране демонстрирует большую эффективность монотерапии по сравнению с нерациональной политерапией. При оценке качества жизни больных эпилепсией в исследовании положительный результат превалирует у вальпроатов. Показатели «стоимости/эффективности» и «стоимости/полезности» были наилучшими в группе карбамазепинов - у Финлепсина, а в группе вальпроатов — у Депакина-Хроно [30].
В России в 2000 году было зарегистрировано 305 769 больных эпилепсией. Большинство больных с эпилепсией. (55,9%) получали ПЭС первого поколения: барбитураты (фенобарбитал, бензонал, панглюферал и гексами-дин). На карбамазепин. приходилось 27,8% назначений, вальпроаты назнача-лнсь-всего 8,1% больных. Из группы-бензодиазепинов клоназепам получали 3,2% больных. Фенитоин получали 3,1% пациентов. Этосуксимид имел малую популярность у врачей — всего 0,4% назначений. Из ПЭС-П поколения -ламотриджин - назначали в 1% случаев. [3]. В результате проведенного фар-макоэкономического анализа методом «стоимость-эффективность» исследователи считают, что для России в терапии, например, парциальных приступов затратно-эффективно применение карбамазепина и/или вальпроевой кислоты. При использовании других ПЭС эффективность в 97-100 % если и будет достигнута, то только чрезвычайно высокой ценой [3].
Фармакоэпидемиологических исследований, посвященных анализу терапии эпилепсии у детей в нашей стране, в литературе мы не нашли. Согласно установленным международным правилам существуют определенные ограничения для участия в рандомизированных клинических испытаниях: в исследование обычно практически не включают детей, беременных и лиц пожилого возраста [49, 52, 114].Учитывая, что внушительный контингент больных эпилепсией составляют дети, фармакоэпидемиологические методы анализа, лишенные указанных выше недостатков, можно считать приоритетными для этой категории пациентов [52].
Таким образом, анализ литературы по проблемам фармакотерапии эпилепсии у детей свидетельствуето том, что в настоящий момент недостаточно исследований, посвященных сравнительному анализу эффективности и безопасности противоэпилептических средств «старого» и «нового» поколения у детей, проведенных в реальных условиях и использованием фармакоэпидемиологических методов. Это определяет актуальность нашего независимого фармакоэпидемиологического исследования, посвященного данной проблеме, что, в конечном счете, должно способствовать рационализации противо-эпилептической терапии и подразумевает составление с учетом.данных дока-зательной медицины наиболее эффективных и экономичных терапевтических алгоритмов.
Фармакоэпидемиологический анализ эффективности противоэпилептических средств различных групп в неврологическом и психиатрическом стационарах в хронологическом аспекте
Мы попытались оценить ориентировочную эффективность ПЭС, используемых в стационаре, ориентируясь на отсутствие или наличие приступов во время нахождения в стационаре, так как реальную эффективность противо-эпилептического средства можно оценить только, наблюдая за пациентом в течение длительного времени. Частота приступов у больных эпилепсией различается как в зависимости от формы эпилепсии, так и, в некоторой степени, от индивидуального течения эпилепсии у конкретного больного. Поэтому, есля для конкретной формы эпилепсии характерна высокая частота приступов, например для детской абсансной эпилепсии, либо для синдрома Веста, прекращение приступов на фоне лечения будет отмечено уже в ближайшие дни или недели, и это будет являться показателем эффективности ПЭС. Однако, например, пациенты с достаточно тяжелыми фокальными вторичноге-нерализованными приступами могут иметь приступы с частотой 1-2 раза в месяц. В таком случае отсутствие приступов за время нахождения в стационаре не будет показателем эффективности, так как отсутствие приступов может быть обусловлено течением заболевания, а не показателем эффективности лекарственного средства. В рандомизированных клинических исследованиях, ограниченных во времени, исследователи судят об эффективности про-тивоэпилептического средства по купированию или снижению количества приступов на 50%, 75% и более [11, 40, 56] за 1-3 месяца (обычно максимально 6 месяцев) наблюдения. Это ориентировочный показатель эффективности, не свидетельствующий в полной мере о реальной эффективности про-тпвоэпилептического средства, в большинстве рандомизированных клинических исследованиях используют этот показатель эффективности.
Длительность нахождения больного в неврологическом стационаре по поводу эпилепсии в 1995 году была в среднем 18 дней, в 2003 году - 12 дней, в психиатрическом стационаре длительность лечения в 1996 и 2003-04 г.г. в среднем составляла 25-30 дней. Мы использовали ориентировочный показатель эффективности для оценки лечения больных эпилепсией в стационаре. Для лечащего врача такой показатель все же является ориентиром для выбора тактики ведения больного. При отсутствии приступов, как свидетельстве эффективности противоэпилептического средства, больной может быть выписан из стационара.
У 92,96% больных, получавших фенобарбитал, в 1995 году за время нахождения в стационаре приступов не отмечалось, у 2,1% врачи отметили снижение частоты приступов на 50 или 75% (Приложение З.1.). Таким образом, подавляющее число (более 95%) пациентов, получавших фенобарбитал, отмечали отсутствие приступов или снижение частоты на 50%) и более. Показателя относительного риска (ОР) при сравнительном анализе эффективности противоэпилептических средств, используемых у детей и подростков в неврологическом стационаре в 1995 году, были следующими: при сравнении фенобарбитала с карбамазепином и вальпроатами (исход: отсутствие приступов во время наблюдения в стационаре) мы не выявили различий в эффективности ОР 1,24 95% ДИ [0,83, 1.85] и ОР (Приложение 3.4). Также достоверных различий не обнаружили-при сравнении-фенобарбитала и фенитоина-ОР 1,39 95% ДИ [0,63; 3,11], карбамазепина и фенитоина ОР 1,13 95% ДИ [0,46; 2,75] (Приложение 3.4). Среди пациентов, получавших политерапию, доля больных, не имевших приступов в стационаре, была ниже (69,3%), чем у тех, которые получали монотерапию (90,5%), р 0,05 (Приложение 3.2.). Одной из причин такой разницы является то, что пациенты, получающие по-литерапию, имеют более тяжелые, фармакорезистентные формы. В то же время при расчете показателей относительного риска в 1995 году не было выявлено достоверных различий в эффективности моно- и политерапевтической тактик ОР 1,31 95% ДИ [0,91; 1,88] (Приложение 3.4.).
В 2003 году у 89,88% пациентов, получавших вальпроаты, отмечено отсутствие приступов за время нахождения в стационаре, что в сумме с больными, у которых частота приступов снизилась на 50% и более, свидетельствует о достаточно высокой ориентировочной эффективности вальпроатов (Приложение 3.].). У пациентов, получавших фенбарбитал, мы отметили полное отсутствие приступов в стационаре в 100% случаев (Приложение З.1.). Это свидетельствует о высокой эффективности фенобарбитала. Несмотря на это, число пациентов, получающих фенобарбитал, год от года прогрессивно снижалось, в 2003 году в стационаре за весь год фенобарбитал получали только 9 пациентов (Приложение З.1.). Вероятно, это было связано не столько с неэффективностью фенобарбитала, сколько с активным продвижением на фармацевтическом рынке других противоэпилептических средств, а также сообщением о том, что фенобарбитал оказывает негативное влияние на когнитивные функции ребенка.
Показатели относительного риска при сравнительном анализе не выявили различий в эффективности фенобарбитала и вальпроатов (ОР 0,94 95% ДИ [0,8; 1,11]), вальпроатов и карбамазепина (ОР 0,93 95%. ДИ [0,84; 1,04]), фенобарбитала и карбамазепина (ОР 1,00 95% ДИ [0,85; 1,19]) (Приложение 3.4.). Пациенты, получавшие монотерапию, в 92,22% случаев не имели приступов в стационаре, в то время как более резистентные к терапии больные, получавшие комбинированную терапию, не имели-приступы только-в 64,29% случаев, р 0,05 (Приложение 3.2.). Показатели относительного риска (исход: отсутствие приступов за время наблюдения в стационаре) при сравнительном анализе эффективности поли- и монотерапии также продемонстрировали большую эффективность монотерапии ОР 1,43 95% ДИ [0,97; 2,13], р=0,07 (Приложение 3.4.).
В 1996 году судить об эффективности используемых в стационаре проти-воэпилептических средств, даже об ориентировочной, было сложно, так как в психиатрическом стационаре монотерапию получали очень небольшое число больных. У пациентов, принимавших фенобарбитал и карбамазепин, в 100 % случаев отсутствовали приступы в стационаре (Приложение З.1.). Пациенты, получавшие полифармакотерапию, только в 47,73% случаев не имели приступы в стационаре (Приложение 3.5.). Показатели относительного риска при сравнительном анализе продемонстрировали меньшую эффективность политерапии в сравнении с монотерапией ОР 1.97 95% ДИ [1,20; 3,24], р=0,007 (Приложение 3.6.).
При анализе ориентировочной эффективности ПЭС в психиатрическом стационаре в 2003-2004 г.г. не обнаружено достоверных различий в эффективности монотерапии карбамазепином и фенобарбиталом и вальпроатами (Приложение 3.7.). Показатели относительного риска (исход: отсутствие приступов за время наблюдения в стационаре) не выявили различий в эффективности вальпроатов в сравнении с карбамазепином ОР 0,86 95% ДИ [0,56; 1,31], фенобарбитала в сравнении с карбамазепином ОР 0,93 95% ДИ [0,60; 1,44] и вальпроатов в сравнении с фенобарбиталом ОР 0,92 [0,62; 1,37] (Приложение 3.7.). Достоверной разницы в эффективности политерапевтической тактики в сравнении с монотерапевтической в психиатрическом стационаре в 2003-04 г.г. мы также не получили (Приложение 3.7.).
Таким образом, при сравнении ориентировочной эффективности про-тивоэпилептических средств, использованных в неврологическом и психиатрическом стационарах в 1995-1996 г.г. и 2003-2004 г.г. достоверной разницы в эффективности различных ПЭС мы не обнаружили.
Фармакоэкономический анализ терапии эпилепсии у детей и подростков противоэпилептическими средствами различных групп
Мы просчитали стоимость 1 месяца безрецидивного лечения в течение 1 года и 1 месяца ремиссии в течение 3 лет. Анализу подвергли затраты, свя занные с приобретением противоэпилептических средств. Итоговый резуль тат выразили в виде денежной суммы в рублях. Прямые немедицинские и непрямые затраты в данном анализе не учитывали. Использовали цены на проти воэпилептические средства, представленные с сайта http://www.pharmindex.ru/ на фиксированный день (3.06.2008). Для проведения расчетов использовали минимальный порог имеющихся на сайте цен для конкретного противоэпилептического препарата, который принимал конкретный больной в конкретной лекарственной форме. Из всех больных для проведения фармакоэкономических расчетов мы отобрали пациентов, имевших ремиссию не менее 1 года и пациентов с ремиссией более 3 лет. Форму эпилепсии при отборе пациентов не учитывали. Сначала рассчитали количество таблеток или миллилитров лекарственного препарата, которое принимал больной с учетом его суточной дозы. Рассчитали стоимость единицы лекарственной формы (одной таблетки или миллилитра лекарственного средства) именно того торгового наименования и той лекарственной формы, которую принимал этот больной. Затем рассчитали стоимость суточной дозы каждого больного. Найдя, среднее значение стоимости суточной дозы противоэпилеп 87 тических средств различных групп, рассчитали стоимость 1 месяца и стоимость одного года монотерапии различными противоэпилептическими средствами.
В результате проведенного нами анализа мы отметили, что средняя стоимость в рублях 1 месяца годовой ремиссии различных противоэпилепти-ческих средств в порядке возрастания были следующими:
17,57+5,1 рублей (фенобарбитал)—»
234,28+13,02 рублей (карбамазепин) —»
682,82+27,86 рублей (вальпроаты)—
749,70+107,85 рублей (этосуксимид)—
1760,40+685,01 рублей (ламотриджин)—
2748,25+409,0 рублей (топирамат) —»
3369,0+908,15 рублей (леветирацетам) (Приложение 6.1.).
Показатель «стоимость-эффективность» был наименьшим при монотерапии фенобарбиталом. Наиболее дорогостоящим оказалось достижение годовой ремиссии леветирацетамом (в нашем наблюдении препаратом «Кеп-пра»). Расчет стоимости безрецидивного года монотерапии различными противоэпилептическими средствами показал аналогичную последовательность возрастания стоимости лечения (Приложение 6.2.). Таким образом, в дозировках, обеспечивающих ремиссию в течение 1 года, наболее экономичной является терапия фенобарбиталом. Стоимость одного месяца лечения фенобарбиталом в 13 раз дешевле, чем лечение карбамазепином, в 40 раз дешевле, чем вальпроатами, в 100 раз дешевле лечения ламотриджином, в 150 раз дешевле терапии топираматом, в 200 раз дешевле лечения леветирацетамом.
При сравнении базовых препаратов, карбамазепина и вальпроатов, мы обнаружили, что лечение карбамазепином экономичнее лечения вальпроатами в 3 раза. Причем минимальная стоимость 1 года лечения вальпроатами составила в нашем анализе 496 рублей. Столько стоил 1 год лечения годовалого ребенка в средней терапевтической дозировке конвулексом в каплях.
Стоимость монотерапии противоэпилептическими средствами «новой генерации» оказалось на порядок выше, чем стоимость монотерапии базовыми ПЭС. Таким образом, учитывая, что стоимость эффективного лечения одного пациента в течение месяца карбамазепином в среднем составила 234,28+91,18 рублей, а топираматом - 2748,25+1799,61 рублей, использование, например, карбамазепина как препарата первого выбора по сравнению с топираматом дает возможную экономию в 2514 рублей в месяц. Затраты при терапии, например, вальпроатами в 2,5 раза ниже, чем при терапии ламот-риджином, в 4 раза ниже по сравнению с топираматом и в 4,9 раз ниже по сравнению с леветирацетамом. Стоимость эффективного лечения этосукси-мидом, противоэпилептическим средством с достаточно узким спектром действия (преимущественно показанного при абсансных формах эпилепсии для купирования абсансных припадков) [243] сравнима со стоимостью лечения вальпроатами (Приложения 6.1., 6.2.). Расчет стоимости 1 месяца и 1 года трех лет безрецидивного лечения повторил те же соотношения стоимости эффективного лечения различными ПЭС (Приложения 6.3., 6.4.).
Таким образом, рассматривая в качестве показателя эффективности безрецидивное лечение в течение одного года и трех лет, метод минимизации затрат позволил нам установить, что показатель стоимость-эффективность является наименьшим у фенобарбитала и наибольшим у леветирацетама. Результаты нашего анализа перекликаются с широкомасштабным фармакоэко-номическим исследованием, проведенным ВОЗ в развивающихся странах. Была рассчитана стоимость года лечения «старыми» и «базовыми» ПЭС эпилепсии на миллион населения. Наиболее экономичным, по результатам исследования ВОЗ, является лечение фенобарбиталом, затем по возрастанию лечение фенитоином, затем карбамазепином и далее вальпроатами [136].
