Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1. Антигипертензивное лечение и уровень АД 16
1.2. Влияние антигипертензивного лечения на состояние обмена веществ . 26
1.3. Влияние антигипертензивного лечения на функцию почек 40
Глава 2. Материалы и методы 44
2.1. Критерии включения в исследование 44
2.2. Критерии исключения из исследования 44
2.3. Ход проведения исследования 46
2.4. Характеристика больных, включенных в исследование 58
2.5. Статистическая обработка данных 71
Глава 3. Результаты исследований 72
3.1. Антигипертензивная терапия и уровень АД 72
3.1.1. Ингибиторы РААС с возможным добавлением гидрохлоротиазида . 72
3.1.2. Р-адреноблокатор с возможным добавлением гидрохлоротиазида. 92
3.1.3. Антагонист кальция и БРА 99
3.2. Метаболическое воздействие антигипертензивной терапии 107
3.2.1. Ингибиторы РААС с возможным добавлением гидрохлоротиазида. 107
3.2.2. р-адреноблокатор с возможным добавлением гидрохлоротиазида. 127
3.2.3. Антагонист кальция и БРА 132
3.2.4. Антигипертензивная терапия и метаболический синдром 137
3.2.5. Антигипертензивная терапия и риск сердечно-сосудистых осложнений 145
3.2.6. Антигипертензивная терапия и функция эндотелия 150
3.2.7. Факторы, связанные с состоянием обмена веществ, функцией почек, гормональным статусом и гуморальным иммунитетом 151
Глава 4. Обсуждение 194
Выводы 213
Практические рекомендации 215
Литература 217
- Влияние антигипертензивного лечения на состояние обмена веществ
- Критерии исключения из исследования
- Ингибиторы РААС с возможным добавлением гидрохлоротиазида
- Антигипертензивная терапия и функция эндотелия
Введение к работе
Артериальная гипертензия (АГ) — одно из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, которое, по заключению экспертов ВОЗ, является основной причиной преждевременной сердечно-сосудистой смерти [145]. Это заболевание приводит не только к возникновению специфических осложнений (поражение органов-мишеней), но и представляет собой важнейший фактор риска прогрессирования атеросклеротического поражения артерий. Доказано, что неблагоприятных последствий можно избежать, если поддерживать на достаточно низком уровне артериальное давление (АД) с помощью антигипертензивного лечения [159]. Однако, чрезмерное снижение АД и нежелательное метаболическое воздействие отдельных лекарственных средств или их сочетаний могут неблагоприятно сказываться на результатах антигипертензивного лечения.
В настоящее время для снижения повышенного АД рекомендуют использовать тиазидные мочегонные препараты, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), Р-адреноблокаторы и антагонисты кальция, причем в большинстве случаев для надлежащего контроля АД требуется использование комбинации как минимум двух лекарственных средств [159, 81, 182, 103]. Вместе, с тем, лекарственные средства, входящие в состав современных схем антигипертензивной терапии, способны оказать разнонаправленное влияние на метаболические показатели, в результате чего итоговое влияние лечения не всегда очевидно.
7 (3-адреноблокаторы и тиазидные . мочегонные (в частности,
гидрохлоротиазид - ГХТ) широко применяются для снижения АД у больных
АГ. Вместе с тем известно их нежелательное (потенциально
неблагоприятное) воздействие на углеводный и липидный обмены, которое
при совместном использовании способно усиливаться [182, 163, 242, 261,
122, 203, 186, 188, 162, 126, 214, 180, 205, 141]. Кроме того, не исключено,
что лечение, основанное на Р-адреноблокаторах, уступает лечению,
основанному на антигипертензивных средствах других классов, по
выраженности гипотензивного эффекта и/или степени положительного
воздействия на риск серьезных сосудистых осложнений [217, 185, 118, 128,
134]. Поэтому в настоящее время усиливаются сомнения в целесообразности
широкого применения сочетания Р-адреноблокаторов и мочегонных
препаратов в лечении АГ (в особенности у лиц молодого возраста, пациентов
с метаболическим синдромом) [159, 185, 118, 208]. Однако, клинические
исследования р-адреноблокаторов, ставшие основой для таких сомнений,
проводились в основном с использованием атенолола. Можно ли сделать
подобный вывод о других препаратах данной группы, не ясно [159].
Ряд антигипертензивных лекарственных средств представляется как, по
меньшей мере, метаболически нейтральный (например, антагонисты
кальция). Другие группы препаратов, по-видимому, способны оказать
положительное влияние на углеводный обмен и функцию почек (ЙАПФ,
БРА) [122, 134, 173, 212, 243, 136, 264, 215, 125, 184, 222, 195, 226, 202, 183,
8 213, 167, 255, 256, 259, 227, 224, 229, 110, 1, 6, 9, 14, 18, 19]. Тем не менее, не
исключено, что эти эффекты могут уменьшиться при одновременном
применении ГХТ.
Таким образом, представляется интересным сопоставить влияние трех
подходов к антигипертензивной терапии. Во-первых, стоит упомянуть о
сочетании ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
(РААС) и ГХТ, которое кажется привлекательным не только из-за большего
гипотензивного действия сочетания препаратов, но и способности
уменьшить нежелательное метаболическое воздействие мочегонного
препарата. Помимо этого, часто используется комбинация современных
кардиоселективных Р-адреноблокаторов и ГХТ, при которой, однако, не
исключено усиление нежелательного метаболического влияния каждого из
этих лекарственных средств [186, 40, 43, 47, 58]. Наконец, необходимо
рассмотреть комбинацию длительно действующего антагониста кальция
группы дигидропиридина и БРА — сочетание, которое, несмотря на
ожидаемое положительное метаболическое воздействие, может создавать
проблемы из-за наложения эффекта двух вазодилататоров.
Кроме того, несмотря на многолетнее изучение, продолжает оставаться
актуальным выявление особенностей антигипертензивного действия
лекарственных средств у различных категорий больных. Накопление такой
информации дает возможность совершенствовать подходы к более
дифференцированному (индивидуализированному) применению лечения. В
недостаточно полной мере охарактеризовано и гуморальное влияние
9 различных групп антигипертензивных препаратов. Так, обычно изучаются
функция почек, липидный и углеводный обмен, в то время как другие
показатели, хараткеризующие метаболическую безопасность, остаются за
пределами рассмотрения. Появление новой информации об этом аспекте
воздействия лекарственных средств может способствовать лучшему
пониманию механизмов их эффективности и дать важные сведения о
безопасности лечения.
Влияние антигипертензивного лечения на состояние обмена веществ
Неблагоприятное метаболическое воздействие - один из факторов, способный противодействовать положительному влиянию антигипертензивного лечения на прогноз. Среди метаболических показателей, которые при отсутствии соответствующего лечения могут привести к тяжелой полиорганной патологии и используются для диагностики метаболического синдрома гиперлипидемия (повышение уровня триглицеридов и ХС ЛНП, снижение ХС ЛВН), нарушение толерантности к углеводам или сахарный диабет 2 типа, инсулинорезистентности или гипериисулинемия, а также гиперурикемия. При подобных нарушениях обычно отмечается и активация симпатической нервной системы [102, 89, 12, 33]. В качестве косвенного признака инсулинорезистентности рассматривается нарушенная толерантность к глюкозе, выявляемая при глюкозо-толерантном тесте, в котором наряду с глюкозой определяют уровень инсулина или С-пептида [148]. С-пептид - фрагмент молекулы проинсулина, отщепляющийся при образовании инсулина, не связывается клеточными рецепторами, имеет время полужизни около 30 минут, не экстрагируется из крови печенью и имеет линейную кинетику. Кроме того, результат его определения не зависит от наличия гемолиза. Соответственно, концентрация С-пептида точнее отражает уровень секреции инсулина поджелудочной железой. О наличии инсулинорезистентности также судят по соотношению уровня глюкозы и инсулина в пробе крови, взятой натощак (гликемический индекс), а также на основании рассчета более сложных индексов НОМА и QUICK! [199,178]. Вместе с тем единых общепринятых критериев гиперинсулинемии в настоящее время нет и границы нормы сильно зависят от метода определения и лабораторных наборов [109, 2, 5]. Влияние па углеводный, липидный, минеральный и нуриновый обмен. Влияние на углеводный обмен - наиболее хорошо изученный аспект метаболического воздействия антигипертензивного лечения.
Показано, что некоторые антигипертензивные препараты могут способствовать возникновению новых случаев сахарного диабета [122]. Так, в эпидемиологическом исследовании ARIC анализ проспективного наблюдения 15550 больных 45-64 лет, не имевших сахарного диабета, после учета исходных различий между больными не выявил ассоциации между его возникновением в качестве антигипертензивных препаратов диуретиков, ИАПФ или антагонистов кальция, в то время как применение Р адреноблокаторов оказалось сопряжено с достоверным увеличением риска этого осложнения на 28% [154].
В многих клинических испытаниях анализ влияние лечения на углеводный обмен проводился ретроспективно, что снижает ценность проведенных наблюдений. В клинических исследованиях антигипертензивнои терапии, где в качестве одной из конечных точек выступало возникновение сахарного диабета, число таких случаев было значительно больше у пациентов, принимавших диуретики и/или Р адреноблокаторы, при сравнении с принимавшими ИАПФ [163, 242, 261, 203], БРА [186, 188, 134] или антагонисты кальция [242, 162, 126, 214]. В частности, в рандомизированном двойном слепом исследовании INSIGHT, в котором принимал участие 6321 больной в возрасте 55-80 лет с артериальной гипертензией и как минимум одним дополнительным сердечно-сосудистым фактором риска, сравнивали эффективность антагониста кальция ыифедипина и диуретика ко-амилозида (ГХТ 25 мг в комбинации с амилоридом 2,5 мг) [126]. При недостаточном гипотензивном эффекте допускалось присоединение атенолола или эналаприла. Результаты этого исследования продемонстрировали одинаковую эффективность обоих исследуемых препаратов в отношении профилактики сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений, однако метаболические нарушения достоверно чаще встречались у больных, принимавших диуретики. Так, к окончанию периода наблюдения у пациентов, получавших ко-амилозид и иифедипин, гипергликемия отмечалась в 7,7% и 5,6% случаев, соответственно (р 0,001), новые случаи сахарного диабета отмечены у 5,6% и 4,3%) больных, соответственно (р=0,02). Отмечено также, что ИАПФ и БРА реже вызывают диабет, чем антагонисты кальция [242, 173, 67]. Вместе с тем по имеющимся данным сложно определить, оказывают ли в действительности препараты, воздействующие на РААС, антидиабетогенное действие, или они просто не имеют продиабетического действия, которое имеется у р-адреноблокаторов, диуретиков, и, возможно, в меньшей степени у антагонистов кальция [122, 212]. Очевидно, дать ответ способны только специально спланированные плацебо-контролируемые исследования. Однако, оставить больных с артериальной гипертензией без лечения в настоящее время не представляется возможным. Единственным плацебо-контролируемым клиническим испытанием антигипертензивной терапии, в котором сообщялось о новых случаях сахарного диабета, является исследование SHEP [180]. В нем отмечалось значительное количество новых случаев сахарного диабета при применении диуретика и р-адреноблокаторов. Подобные результаты наблюдались и в исследовании MRC у пожилых [205J. При мета-анализе накопленных фактов также отмечено, что возникновение сахарного диабета при использовании плацебо отмечается реже, чем при приеме Р-адреноблокаторов [141].
Вместе с тем больные редко получают только одни гипертензивный препарат, что серьезно затрудняет оценку полученных данных. В частности, в исследованиях, где наблюдалось увеличение риска возникновения сахарного диабета, тиазидные мочегонные часто применялись вместе с Р-адреноблокаторами и поэтому трудно с уверенностью судить, какой из этих двух препаратов и в какой мере отмечает за неблагоприятное воздействие на углеводный обмен.
Так, в ряде плацебо-контролируемых исследований у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (PEACE, НОРЕ) или сердечной недостаточностью (SOLVD, CHARM), отмечалось более редкое возникновение сахарного диабета у больных, получавших ИАПФ или БРА [243, 136, 264, 215]. Однако, эти препараты (или плацебо) добавляли к уже проводимой терапии, как правило включавшей диуретики и/или Р адреноблокаторы, которая к тому же могла неконтролируемо изменяться в процессе лечения. Возможно, аналогичными обстоятельствами во многом обусловлены и отрицательные результаты исследования DREAM, которое было специально спланировано для оценки влияния ИАПФ на состояние углеводного обмена у больных с исходной нарушенной толерантностью к глюкозе [124]. В отличие от проведенного ранее исследования НОРЕ в этом клиническом испытании длительное применение рамиприла не приводило к уменьшению риска возникновения сахарного диабета по сравнению с плацебо. Однако, почти у половины участников DREAM отмечалась артериальная гипертензия и у большинства из них применялись различные антигипертензивные препараты. Не исключено, что отрицательное влияние на метаболизм глюкозы, связанное с сопутствующим лечением, перевесило здесь пользу, ожидаемую от ИАПФ. Однако, не исключено, что выводы о возможном положительном влиянии ИАПФ на метаболизм глюкозы, полученные при ретроспективном анализе крупных клинических испытаний или в исследованиях, не ставивших целью в первую очередь оценить именно этот аспект воздействия лечения, являются ошибочными. В связи с этим представляется особенно актуальным изучение метаболического влияния различных комбинаций антигипертензивных средств, которое позволило бы на относительно однородных группах больных определить, каких эффектов можно ожидать от наиболее распространенных подходов к лечению артериальной гипертензиии. Тем не менее, при метаанализе, выполненном в 2007 году и объединившем накопленные к настоящему времения факты, полученные в 22 контролируемых исследованиях, включавших более 160000 человек было показано, что реже всего новые случаи сахарного диабета возникают при использовании ИАПФ и БРА [141]. Следом идут антагонистами кальция и плацебо, а затем р-адреноблокаторы и диуретики. Известно, что сахарный диабет и артериальная гипертензия часто сочетаются, что сопряжено с высоким риском неблагоприятного исхода [176, 238].
Критерии исключения из исследования
Исследование являлось проспективным открытым несравнительным и проводилось на кафедре клинической фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакокинетики ФУВ ГОУ ВПО Российский Государственный Медицинский Университет Росздрава на базе Московской городской клинической больницы № 6 с 2002 по 2007 годы . Проведение исследования одобрено Этическим комитетом ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава».
Лабораторные исследования проводились в отделении клинической лабораторной диагностики Главного клинического военного госпиталя ФСБ России. Уровень систолического АД от 150 до 180 мм рт.ст. и/или диастолического АД от 95 до 110 мм рт. ст. Мужчины и женщины от 30 до 75 лет. Подписанное информированное согласие. 2.2. Критерии исключения из исследования Симптоматическая артериальная гипертензия. Инсульт или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев, предшествующих исследованию. Нестабильная стенокардия. Тяжелая коронарная недостаточность. Указание на гипертоническую энцефалопатию 3 или 4 степени в анамнезе. Застойная сердечная недостаточность. Синдром слабости синусового узла, сино-атриальная и атрио-вентрикулярная блокады II и III степени. Брадикардия с ЧСС ниже 60 ударов в минуту. Разница в значениях АД более 10 мм рт. ст. на правой и левой руках. Склонность к ангионевротическим отекам. Известная аллергия или гиперчувствительность к применяемым препаратам. Сахарный диабет 1 типа. Сахарный диабет 2 типа, требующий медикаментозной коррекции. Наличие в анамнезе злокачественных новообразований в течение последних 5 лет. Печеночная недостаточность или превышение уровней трансаминаз более чем в два раза, или уровня билирубина более чем в полтора раза. Почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки с обострением менее чем за 12 месяцев до начала исследования. Сохраняющийся гипер- или гипотиреоз. Болезнь Паркинсона. Физическая и умственная неспособность больных к участию в исследовании. Алкогольная или лекарственная зависимость в течении последних 5 лет. Женщины до наступления менопаузы (для моэксиприла). Наличие любых известных состояний, при которых, по мнению исследователя, может увеличиться риск осложнений для пациента, или снизится шанс получения адекватных данных в исследовании.
После подписания информированного согласия начинался "отмывочный" период продолжительностью 2 недели, во время которого отменялась предшествующая гипотензивная терапия и, при необходимости, допускалось использование только антигипертензивыых препаратов короткого действия. В дальнейшем, в открытом проспективном клиническом исследовании проводилось изучение различных схем гипотензивной терапии, основанной на препаратах, влияющих на РААС (115 больных), кардиоселективном (3-адреноблокаторе метопрололе (40 больных), антагонисте кальция группы дигидропиридина лацидипине и БРА телмисартане (59 больных) [таблица 1]. Всего в исследовании принимал участие 231 больной с АГ I и II степени.
Лацидипин ителмисартан 30 У V Метопролол ±ГХТ 57 У У Подбор доз препаратов осуществлялся следующим образом. 1. Моэксипржа гидрохлорид , первоначально 7,5 мг 1 раз в сутки, при недостаточной эффективности через 4 недели дозу увеличивали до 15 мг 1 раз в сутки, а ещё через 4 недели добавляли ГХТ в дозе 12,5-25 мг 1 раз в сутки (39,3% больных). Продолжительность лечения составила 16 недель. 2. Спараприл: первоначально 3 мг 1 раз в сутки, при недостаточной эффективности через 4 недели дозу увеличивали до 6 мг 1 раз в сутки, а ещё через 4 недели добавляли ГХТ в дозе 12,5-25 мг 1 раз в сутки (36,5% больных). Продолжительность лечения составила 16 недель. 3. Лизииоприл: первоначально доза 10 мг 1 раз в сутки, при недостаточной эффективности через 12 недель к терапии добавляли ГХТ в дозе 12,5-25 мг 1 раз в сутки (25,0% больных). Продолжительность лечения составила 24 недели. 4. Квинаприл: первоначально 20 мг 1 раз в сутки, при недостаточной эффективности через 12 недель к терапии добавляли ГХТ в дозе 12,5-25 мг 1 раз в сутки (43,7% больных). Продолжительность лечения составила 24 недели. 5. Эналаприл: первоначально 20 мг/сут, при недостаточной эффективности через 4 недели дозу увеличивали до 40 мг/сут, а ещё через 4 недели добавляли ГХТ в дозе 12,5-25 мг/сут (80,0% больных). Продолжительность лечения составила 16 недель. 6. Лозартаи: первоначально 50 мг/сут, при недостаточной эффективности через 4 недели дозу увеличивали до 100 мг/сут, а ещё через 4 недели добавляли ГХТ в дозе 12,5-25 мг/сут. Продолжительность лечения составила 16 недель. 7. Лацидипин: первоначально 2 мг, при недостаточной эффективности через 4 недели дозу увеличивали до 4 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составила 24 недели. 8. Сочетание лацидипина и телмисартана: в начале лечения лацидипином его исходная доза составляла 2 мг 1 раз в сутки, при недостаточной эффективности через 4 недели к терапии добавляли телмисартан в дозе 40 мг 1 раз в сутки, а ещё через 4 недели удваивали дозу лацидипина. В начале лечения телмисартаном его начальная доза составляла 40 мг 1 раз в сутки, при недостаточной эффективности через 4 недели к терапии добавляли лацидипин в дозе 2 мг 1 раз в сутки, а ещё через 4 недели удваивали дозу телмисартана. Продолжительность лечения составила 16 недель. 9. Метопролол: меторолола сукцинат XL применялся в дозе 100 мг 1 раз в сутки (20 больных), метопролола тартрат в дозе 50 мг 2 раза в сутки (37 больных). При недостаточном гипотензивном эффекте через 2 недели добавляли ГХТ в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составила 7 недель.
Суточное мониторирование АД проводилось на аппаратах Spacelabs и Meditex 02 АВРМ. Интервалы между измерениями составляли: в дневное время с 700 до 2300 - каждые 15 минут, с 2300 до 700 — каждые 30 минут. Время постановки монитора: в 10 часов утра ±1 час, время снятия монитора через 24 часа ±10 минут. Определяли среднее суточное, среднее дневное, среднее ночное САД и ДЛД, а также степень ночного снижения и утреннего подъема САД и ДАД. Суточный индекс (СИ) или степень ночного снижения ДАД и САД рассчитывали по формулам: для СИ САД= (срСАДд - срСАДн) х 100% / срСАДц, для СИ ДАД= (срДАДд - срДАДн) хЮО % / ср. ДАДд, где срСАДд - среднее дневное САД, срСАДн - среднее ночное САД, срДАДд - среднее дневное ДАД, срДАДн - среднее ночное ДАД. Выделяли нормальный и нарушенный циркадный ритм: Дипперы - больные с нормальным ночным снижением АД, СИ 10-20 %.
Ингибиторы РААС с возможным добавлением гидрохлоротиазида
Динамика АД и ЧСС в группе больных, получавших ингибиторы РААС с возможным добавлением ГХТ, представлена в таблице 9. К концу лечения отмечено высокодостоверное снижение офисных показателей САД и ДАД (в среднем на 30 и 18 мм рт.ст., соответственно). При суточном мониторировании АД отмечено снижение САД в дневные и ночные часы (в среднем 16 и 20 мм рт.ст. соответственно). Уменьшилась величина максимального и минимального САД. При этом возросла степень ночного снижения САД, а величина минимального САД в ночные часы составила в среднем 103 мм рт.ст. Снижение ДАД при суточном мониторировании АД составило около 8 мм рт.ст. как в дневные, так и в ночные часы. Величина минимального ДАД понизилась в среднем с 71 до 60 мм рт.ст. в дневные часы и с 66 до 57 мм рт.ст. в ночные. Степень ночного снижения ДАД достоверно не увеличилась. Величина утреннего подъема САД и ДАД достоверно уменьшалась. При офисном обследовании и суточном мониторировании АД отмечено небольшое, но высокодостоверное уменьшение ЧСС (в среднем на 3 удара в минуту). При этом в наибольшей степени уменьшилась максимальная ЧСС в дневное время (в среднем на 11 ударов в минуту). Доля больных с нормализацией уровня АД на момент окончания лечения представлена на рисунке 1 и в таблице 10. При офисном определении уровня АД САД нормализовалось у 75% больных, ДАД - у 83%), оба показателя - у 70% . По результатам суточного мониторирования уровня АД доля больных с нормальным АД составила 55%, оба показателя нормализовались у 37% больных.
Доли больных с различными значениями в зависимости от степени ночного снижения САД и ДАД (величины СИ) представлены в таблицах 11, 12 и на рисунке 2. Единственным достоверным влиянием антигипертензивного лечения в группе 1 явилось существенное (в 4 раза) увеличение числа больных с выраженным снижением САД в ночное время (овер-дипперов). При учете ДАД подобной закономерности выявлено не было. Таблица 11. Распределение больных в зависимости от степени ночного снижения САД.
Большую часть овер-дипперов по величине САД к концу исследования (11 из 16) составили больные, до начала гипотензивной терапии являвшиеся нон-дипперами, остальные являлись дипперами. У больных, исходно являвшихся овер-дипперами или найт-пикерами, к концу исследования чрезмерного снижения САД в ночное время не отмечено.
В изученной группе были объединены больные, получавшие различные ингибиторы РААС, и длительность лечения при применении отдельных препаратов составляла от 4 до 6 месяцев (таблица 1). Данные о том, насколько результаты, полученные с каждым из лекарственных средств, соответствуют общему результату изучения, представлены в таблице 13.
Степень ночного снижения САД 8,8±1,16 12,1±1,84 нд Доля больных с нормализацией уровня АД к окончанию лечения представлена на рисунке 3 и в таблице 15. Число таких больных оказалось небольшим и не достигало 50% от общего количества. Чаще отмечалась нормализация ДАД.
Доля больных с нормализацией уровня АД на фоне лечения метопрололом с возможным добавлением ГХТ. Таблица 15. Доля больных с нормализацией уровня АД на фоне лечения метопрололом с возможным добавлением ГХТ.
Нормализация САД и ДАД 25,5 Доли больных с различными значениями в зависимости от степени ночного снижения САД и ДАД (значений СИ) представлены в таблицах 16, 17 и рисунке 4. При учете САД единственным достоверным эффектом лечения являлось отсутствие больных с заметным повышением ночного САД (найт-пикеров). При учете ДАД достоверно уменьшилось число нон дипперов и отмечалась тенденция к увеличению числа дипперов. Кроме того, к концу исследования найт-пикеры также отсутствовали.
Антигипертензивная терапия и функция эндотелия
Для оценки связи демографических, клинических показателей и уровня АД с лабораторными параметрами, характеризующих состояние обмена веществ, гормональный статус и гуморальный иммунитет, был проведен регрессионный анализ. Изучение проводилось на всех больных, включенных в исследование. Анализировались данные, полученные исходно до начала изучавшегося антигипертензивного лечения.
Оценивалась связь каждого из изученных лабораторных показателей с демографическими данными, данными анамнеза, результатами физикального обследования (таблица 3), величиной ЧСС и АД при офисном определении и суточном мониторировании (таблица 5) — в совокупности 40 переменных. Результаты многофакторного регрессионного анализа представлены в таблице 35. Практически все изученные лабораторные параметры (за исключением индекса НОМА и уровня мочевой кислоты) оказались достаточно тесно связаны с ЧСС и величиной АД. При этом для каждого отдельного лаборатоного параметра наиболее существенную роль играли различные характеристики ЧСС и АД, причем характер связи между ними мог оказаться как прямым, так и обратным. Так, выявление более выраженной МАУ было сопряжено с более высокой средней ЧСС в ночное время, средним САД в дневное время, средним и минимальным ДАД за сутки, а также более высокими значениями СИ ДАД (прямая связь). Однако, одновременно имелась обратная связь этого показателя со средним САД за сутки и средним ДАД в дневное время. При этом выраженность связи со средними значениями ДАД за сутки (коэффициент регрессии 4,17; р 0,001) и средними значениями ДАД в дневное время оказалась примерно одинаковой (величина коэффицинта регрессии - 4,21; р 0,001). С величиной индекса НОМА оказался связанным только ИМТ (прямая связь), с уровнем мочевой кислоты - пол больного (уровень мочевой кислоты в крови был выше у мужчин).
Пол больных был сопряжен с величиной креатинина (выше у мужчин), фруктозамина (выше у мужчин), лептина (выше у женщин), уровня ХС ЛВП (выше у мужчин), ЛГ (выше у женщин), ФСГ (выше у женщин), тестостерона (выше у мужчин), эстрадиола (выше у женщин), ДЭАС (выше у мужчин), гормона роста (выше у женщин), кортизола (выше у мужчин), АЛТ и ACT (выше у мужчин), IgM (выше у мужчин). Имелась прямая связь между возрастом и уровнем фруктозамина, и обратная - с уровнем ХС ЛОНП, ACT, пролактина, IgM. Более высокая масса тела или ИМТ были связаны с более высокими значениями глюкозы, индекса НОМА, лептина, триглицеридов, белка, ACT, и более низкими — р\ микроглобулина, калия в моче, С-реактивного белка, ЛГ, ФСГ, ТТГ, IgM. Регрессионный анализ был проведен также для оценки связи демографических, клинических показателей, ЧСС и уровня ЛД с изменениями лабораторных параметров, характеризующих состояние обмена веществ, гормональный статус и гуморальный иммунитет. Оценивалась связь изменений каждого из изученных лабораторных показателей (А) с демографическими данными, данными анамнеза, результатами физикального обследования (таблица 3), исходными значениями и выраженнстью изменений (А) ЧСС и АД при офисном определении и суточном мониторировании (таблица 5), а также характером проводимого лечения (в совокупности 75 переменных). При этом группы 1 и 3 были объединены и сопоставлялись с группой 2. Результаты многофакторного регрессионного анализа представлены в таблице 36.
С использованием схемы лечения "метопролол ±ГХТ" по сравнению с лечением, основанном на игибиторах РААС или антагонисте кальция, были сопряжены более выраженные изменения уровня глюкозы, отношения глюкоза/инсулин, индекса НОМА, мочевины, фруктозамина, ХС, триглицеридов, коэффициента атерогенности, мочевой кислоты, белка, альбумина, прогестерона, эстрадиола, IgG и менее выраженные - С-пептида, АЛТ, ДЭАС.
Половые различия играли роль в изменении уровня глюкозы (больше изменялась у женщин), гормона роста (изменение намного выраженнее у женщин) и ФСГ (изменения более выражены у мужчин). Масса тела или ИМТ в начале исследования оказались сопряжены с измененим индекса QUICKI (прямая связь), креатинина (прямая связь), мочевины (прямая связь), калия в моче (прямая связь), ХС ЛНП (прямая связь), альбумина (прямая связь), пролактина (прямая связь), ТТГ (прямая связь) и гормона роста (прямая связь), а также натрия в крови (обратная связь), лептина (обратная связь), триглицеридов (обратная связь), прогестерона (обратная связь) и 17-ОН прогестерона (обратная связь).
Степень изменения практически всех изученных лабораторных параметров (за исключением индекса НОМА) была связана с величиной ЧСС и АД до начала исследования и/или их изменениями в процессе антигипертензивного лечения. При этом также, и в начале исследования, с изменением каждого лабораторного параметра ассоциировались различные характеристики ЧСС и АД, причем характер взаимосвязи между ними мог оказаться как прямым, так и обратным. Выраженность изменения индекса НОМА ассоциировались только с характером антигипертензивного лечения (отмечалась прямая связь с применением схемы "метопролол +ГХТ").
Большинство больных, включенных в исследование, имели повышенную массу тела - средний ИМТ во всех трех группах превышал 29 и у 75% больных ИМТ был больше 25. Данному обстоятельству соответствовали высокие средние значения лептина, а также выявленные нарушения углеводного и липидного обмена [102, 177, 45, 108]. При этом, хотя средний уровень глюкозы в крови натощак не был повышен, отмечались изменения, характерные для резистентности к инсулину. Наиболее высоким ИМТ оказался в группе больных, получавших В-адреноблокатор с возможным добавлением ГХТ. Соотстветственно, и все другие описанные выше изменения оказались наиболее выраженными именно в этой группе больных. Исходные изменения лабораторных показателей оказались наименьшими у больных, получавших антагонист кальция и БРА. Из-за большого разброса данных исходные различия между группами по уровню АД трудно интерпретировать. Однако, представляется, что в целом имелась тенденция к преобладанию более высокого АД у больных, получавших (3 адреноблокатор. У них же отмечались более высокие значения средней ЧСС в дневные часы и максимальной ЧСС ночью. Все это может свидетельствовать в пользу более высокого тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы, что отмечается у больных с ожирением и нарушением обменов, связанных с ним [89]. Вместе с тем, в отличие от работ Задиоиченко B.C. и Чазовой И.Е. [30, 102] в данном исследовании не было значительного преобладания нон-дипперов (их доля составляла от 30 до 50%). Причина может заключаться в меньшей тяжести обменных нарушений у изученных нами больных. Отбор больных с повышенной массой тела не являлся задачей исследования. Очевидно, это произошло из-за высокой распространенности избыточной массы тела и связанных с ней обменных нарушений у больных с артериальной гипертензией в популяции [105, 69, 23]. Распределение больных по группам изучения различных схем антигипертепзивного лечения не было рандомизированным. Поэтому очевидно, что наличие наиболее выраженных нарушений липидного и углеводного обменов у больных, принимавших (3-адреноблокатор с ГХТ, является случайным.
Отсутствие рандомизации и исходные различия между группами больных не позволили напрямую сопоставить выраженность клинико-лабораторного воздействия различных схем антигипертензивного лечения.
