Введение к работе
Актуальность темы. Лечение грибковых инфекций кожи и ногтей представляет давнюю проблему с неубывающей актуальностью, так как это одно из наиболее длительно существующих, широко распространённых и трудно излечиваемых контагиозных заболеваний человека. По частоте, быстроте распространения и глобальности распространения грибковые инфекции приближаются к обычным простудным заболеваниям. Среди дерматофитий наиболее распространённой инфекцией, занимающей второе место после микозов стоп, является микроспория гладкой кожи.
Несмотря на достаточно обширный класс разнообразных химических соединений, как природного происхождения, так и полученных путём химического синтеза, обладающих специфической активностью в отношении патогенных грибов, существующие противогрибковые препараты полностью не решают проблемы химиотерапии микозов. Трудности лечения определяются локализацией и характером патологического процесса, а также хроническим течением заболевания и частыми рецидивами. Наличие у пациентов нарушений в иммунной системе, периферической иннервации и кровоснабжении на фоне сопутствующих заболеваний, длительного приёма антибиотиков широкого спектра действия, цитостатиков, влияния вредных факторов внешней среды ослабляет устойчивость организма к патогенным грибам В связи с этим растёт число больных микозами кожи и её придатков, вызванными не только облигатными возбудителями, но и оппортунистическими грибами (О. В. Бакланова, Е.Н. Па-дейская 1987; Ю.С. Бутов 2002; О.И. Мендель 2002; С.А. Бурова и соавт. 1999).
В настоящее время в клинической практике имеется определенный выбор препаратов, обладающих антимикотической активностью, как системного, так и локального действия, но вызываемые ими побочные или токсические эффекты нередко ограничивают их применение в медицинской практике. Например, антибиотик гризеофульвин обладает высокой токсичностью, тератогенным и эмбриотоксическим действием. Производные имидазола и триазола (кетокона-зол, итраконазол, бифоназол, оксиконазол, флуконазол, клотримазол) при системном применении в разной степени обладают гепатотоксичностью и неблагоприятным действием на эндокринные органы, при местном применении способствуют возникновению аллергических реакций. Производные группы алли-ламинов (тербинафин, толнафтат, нафтифин) при системном применении оказывают побочное действие на желудочно-кишечный тракт и отрицательное инотропное действие. При длительном местном применении способствуют развитию аллергических реакций.
В связи с этим поиск, разработка и внедрение в практическое здравоохранение высокоактивных и малотоксичных лекарственных средств, способных специфически воздействовать на патогенные грибы, не оказывая при этом нежелательного действия на организм, является актуальным.
В ФГУП ПХЛС-ВНИХФИ с 1983 года ведутся систематические исследования по синтезу и биологическому изучению в ряду производных тиазолидин-2,4-диона. Противогрибковые лекарственные средства в этом ряду соединений не описаны. Синтезировано 105 оригинальных производных тиазолидин-2,4-
диона. На основании скрининговых исследований было отобрано одно соединение, показавшее противогрибковую активность, что явилось основанием для углублённого изучения этого вещества, которое получило название микозидин.
Представлялось целесообразным изучить широту спектра противогрибковой активности микозидина, его влияние на клетку патогенного гриба, возможность развития устойчивости к нему патогенных грибов; оценить другие виды биологической активности микозидина, его резорбтивное и местное воздействие на организм животных. Решение данной проблемы позволило бы предложить для клинического изучения новое средство лечения грибковой инфекции гладкой кожи.
Цель исследования: изучить противогрибковую и другие виды биологической активности оригинального отечественного средства микозидина в исследованиях in vitro и in vivo, для создания потенциального антифунгального лекарственного препарата в виде мази.
Задачи исследования:
Изучить спектр антимикотической активности микозидина в опытах in vitro в отношении различных видов патогенных грибов.
Определить влияние микозидина на ультраструктуру клеток патогенного гриба и возможность развития к нему устойчивости возбудителей.
На модели экспериментальной микроспории морских свинок установить зависимость противогрибкового эффекта микозидина от его концентрации при местном применении в виде мази.
Оценить местное и резорбтивное действие микозидина в виде мази 3% концентрации, как наиболее эффективной на модели экспериментальной микроспории морских свинок.
Оценить химиотерапевтическую эффективность микозидина в виде 3 % мази на модели экспериментальной микроспории морских свинок в сравнении с широко применяемыми в настоящее время противогрибковыми препаратами (канестен, микозолон, микоспор, мифунгар, низорал, нитрофунгин).
Исследовать другие виды биологической активности микозидина (антибактериальную и противовирусную), а также его влияние на фагоцитарное звено иммунитета.
Научная новизна работы.
Установлено, что микозидин обладает широким спектром биологической активности: противогрибковой, антибактериальной и противовирусной.
Впервые изучено повреждающее действие микозидина на ультраструктуры клетки патогенного гриба.
Впервые в опытах in vitro путем многократных пассажей установлено отсутствие развития резистентности к микозидину у патогенных грибов.
Впервые установлена зависимость противогрибковой эффективности и переносимости микозидина от его концентрации при местном применении в виде мази, что позволило отобрать для клинических исследований мазь 3% концентрации.
На модели экспериментальной микроспории морских свинок впервые показано при местном применении преимущество 3 % мази микозидина перед ши-
роко применяемыми в настоящее время противогрибковыми препаратами: ка-нестеном, мифунгаром и низоралом.
Научно-практическая значимость работы:
Полученные результаты, свидетельствующие о высокой противогрибковой активности и хорошей переносимости микозидина в виде 3% мази, включены в пакет документов для получения разрешения на проведение его клинических исследований в качестве противогрибкового средства.
Наличие у микозидина антибактериальной и противовирусной активности, а также положительного влияния на фагоцитарное звено иммунитета обеспечивает его значительные преимущества перед применяющимися в настоящее время противогрибковыми средствами (канестен, микозолон, микоспор, мифунгар, низорал, нитрофунгин).
В настоящее время клинические испытания 3 % мази микозидина прошли успешно, и препарат рекомендован к медицинскому применению (Протокол №1 от 18.01.2007 г. заседания Бюро ФГУ НЦЭСМП Росздрава).
Основные положения, выносимые на защиту:
На модели микроспории морских свинок микозидин при местном применении обладает высокой эффективностью, превосходящей современные противогрибковые средства для местного применения.
В опытах in vitro микозидин оказывает антибактериальное и противовирусное действие, стимулирует фагоцитарное звено иммунитета.
Отсутствует развитие устойчивости к микозидину у патогенных грибов.
Апробация результатов диссертационной работы. Результаты исследований доложены и обсуждены на коллоквиуме ФГУП ЦХЛС-ВНИХФИ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ и получен 1 патент на изобретение. Объем и структура работы. Материалы диссертации изложены на 135 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы. Работа иллюстрирована 17 рисунками и 26 таблицами. Библиография включает 142 источника литературы, среди которых 21 ссылка на иностранных авторов.
![Влияние некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств, применяемых в неврологической практике, на местную фармакокинетику и фармакодинамику при инъекциях [Электронный ресурс]](/i/i/4421/195755.png "Влияние некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств, применяемых в неврологической практике, на местную фармакокинетику и фармакодинамику при инъекциях [Электронный ресурс] Любимова Наталья Евгеньевна")
