Содержание к диссертации
Введение
1. Роль мониторинга безопасности лекарственных средств в решении проблемы их рационального использования стр. 10
2. Материалы и методы исследования стр.29
2.1. Данные о неблагоприятных побочных реакциях лекарственных средств по данным спонтанных сообщений стр.29
2.2. Критерии, используемые для определения неблагоприятных побочных реакций лекарственных препаратов стр.31
2.3. Метод определения причинно-следственной связи «лекарственное средство — неблагоприятная побочная реакция» стр.31
2.4. Методика распределения лекарственных средств, вызвавших неблагоприятные побочные реакции в фармакотерапевти-ческие группы стр.34
2.5. Распределение неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств в зависимости от характера поражений органов стр.35
2.6. Распределение неблагоприятных побочных реакций в зависимости от механизма развития стр.38
2.7. Серьезные и несерьезные неблагоприятные побочные реакции стр.39
2.8. Ожидаемые и неожиданные неблагоприятные побочные реакции стр.40
2.9. Сигнал, статистические методы его обработки стр40
2.10. Предотвратимые и непредотвратимые неблагоприятные побочные реакции стр.43
3. Результаты собственных исследова ний и обсуждение стр.47
3.1. Результаты анализа причинно-следственной связи «лекарственный препарат - неблагоприятная побочная реакция» стр.47
3.2. Анализ роли различных фармакотерапевтических групп лекарственных средств в развитии неблагоприятных побочных реакций стр.69
3.3. Изучение распределения неблагоприятных побочных реакций по характеру поражений органов и систем стр.84
3.4. Серьезные и несерьезные неблагоприятные побочные реакции стр.100
3.5. Изучение неблагоприятных побочных реакций в соответствии с механизмом их развития стр.106
3.6. Анализ связи неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств с возрастом и полом больных стр.116
3.7. Изучение предотвратимых неблагоприятных побочных реакций и нерационального использования лекарственных средств стр.121
3.8. Ожидаемые и неожиданные неблагоприятные побочные реакции стр.139
3.9. Формирование сигнала стр.144
Заключение стр.148
Выводы стр.162
- Критерии, используемые для определения неблагоприятных побочных реакций лекарственных препаратов
- Анализ роли различных фармакотерапевтических групп лекарственных средств в развитии неблагоприятных побочных реакций
- Серьезные и несерьезные неблагоприятные побочные реакции
- Изучение предотвратимых неблагоприятных побочных реакций и нерационального использования лекарственных средств
Введение к работе
Актуальность темы: Оценка безопасности ЛС является чрезвычайно актуальной проблемой практической медицины. Это связано с постоянным увеличением количества регистрируемых НПР, развивающихся у 4-40% больных, получающих лекарственную терапию [85, 127, 135, 178, 181, 199, 226]; в среднем 2-3% в общей популяции людей страдают от НПР [230]. Среди лекарственных осложнений серьезные реакции, нередко с летальными исходами, составляют примерно 6-7% [28] и занимают 4 место по частоте летальных исходов после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, а также инсультов [73, 230]. В соответствии со статистическими данными, в США ежегодно умирает до 140 тыс. человек только в связи с развитием НПР [214]. Росту числа лекарственных осложнений способствует внедрение в практику новых ЛС с высокой биологической активностью, медицинские ошибки и применение некачественных препаратов, в том числе фальсифицированных.
В настоящее время НПР стали не только медицинской и социальной проблемой, но также и серьезной экономической проблемой. В США затраты, связанные с коррекцией и последствиями побочных реакций, составляют 4,2 млрд. долларов ежегодно [81, 85, 240], в Швейцарии - 70-100 млн. швейцарских франков [127, 178].
Учитывая важность и масштаб проблемы, связанной с лекарственными осложнениями, во многих странах были разработаны законодательные акты и организованы специальные центры, призванные осуществлять контроль за безопасностью лекарств [210].
Аналогичные мероприятия были осуществлены в России. В июне 1998 года принят закон «О лекарственных средствах», который обязывает медицинских и фармацевтических работников информировать соответствующие органы контроля безопасности лекарств о выявляемых и подозреваемых случаях возникновения НПР (статьи 40 и 41). В настоящее время в России кон-
троль за безопасностью лекарств (федеральный уровень) выполняет Научный центр эффективности и государственного контроля лекарств. С целью повышения результативности данной работы созданы и функционируют в различных регионах страны центры по изучению побочных реакций. Задачей РЦ является выявление и предоставление информации о таких реакциях в Научный центр, который проводит анализ сообщений, формирует национальный банк данных о НИР и вносит, при необходимости, изменения в ИМП лекарств.
Принятие закона и организация на различных уровнях специальных структур по контролю безопасности лекарств позволит своевременно выявлять HTTP, развиввающиеся вследствие применения ЛС, средств традиционной медицины и биологически активных веществ, и проводить соответствующие мероприятия, направленные на повышение качества терапии.
Чрезвычайно важным аспектом работы структур по контролю безопасности лекарств является разработка рациональной процедуры анализа СС, мер по улучшению качества и количества предоставляемой информации.
В связи с этим, целью настоящей работы явилось разработка методологии анализа информации о Hi IP, полученных методом СС.
Целью данного исследования являлось: на основе анализа СС разработать методологию изучения безопасности лекарственной терапии с использованием данного метода.
Задачи исследования предусматривали:
Определение ПСС «ЛС - HTTP» по данным СС;
Изучение структуры НПР лекарственных препаратов по СС и сравнение полученных данных с фармакоэпидемиологическими;
Исследование возможностей метода СС для выявления факторов риска развития побочных эффектов лекарств;
Изучение побочных реакций, связанных с нерациональной лекарственной терапией по данным СС;
Выявление неожиданных и не включенных в Государственный реестр лекарственных средств РФ побочных реакций;
Выявление недостатков первичной карты-извещения о НПР. Научная новизна работы заключается в том, что
впервые в нашей стране проведен систематический анализ НПР, выявленных на пострегистрационной стадии методом СС в соответствии с международными стандартами; разработан и сформулирован методологический подход анализа и систематизации СС; критический анализ всех полей и информации СС выявил ряд организационных недостатков первичной карты-извещения о побочных реакциях и инструкции по ее заполнению, что позволило разработать и обоснованно предложить пути их совершенствования; проведенный анализ СС позволил обосновать необходимость внедрения терминологических стандартов НПР ВОЗ в работу системы контроля безопасности лекарств на Федеральном уровне и на уровне практических врачей, сообщающих о побочных реакциях; проведен анализ СС и их сопоставление с фармакоэпидемиологическими данными, что показало возможность использования метода для фармакоэпидемиологической оценки структуры НПР и выявления групп риска лекарственных осложнений; показана возможность использования метода СС выявлять предотвратимые побочные реакции, их структуру и причины при назначении ЛС врачом и при их использовании в качестве средств для самолечения.
Практическая значимость работы:
Результаты и выводы, сделанные при анализе СС позволили рекомендовать органам фармаконадзора РФ метод СС в качестве основного для оценки безопасности лекарственной терапии. Разработаны рекомендации по методологии и классификации СС. Разработана первичная карта-извещение о побочных реакциях ЛС, которая позволит улучшить качество и количество сообщений о НПР лекарств. Показана возможность использования метода СС для выявления групп риска развития лекарственных осложнений. Выявлены ос-
новные причины нерационального использования лекарств и предотвратимых побочных реакций. Выявленные неожиданные и не вошедшие в Госреестр ЛС РФ НПР включены в Госреестр. Внедрения:
Результаты, полученные при выполнении настоящей работы послужили основанием для внесения изменений и дополнений в ТКФС ЛС Госреестра ЛС, тома II;
Результаты настоящего исследования позволили оптимизировать экспертизу ИМП ЛС, разрешенных к применению на территории РФ;
Результаты настоящего исследования внедрены в учебную работу на кафедре клинической фармакологии с курсом фармакокинетики ФУВ РГМУ.
Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры клинической фармакологии с курсом фармакокинетики ФУВ РГМУ (январь 2004 года) и коллектива ГКБ № 6 города Москвы.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 22 научные и 2 научно-методические работы.
Критерии, используемые для определения неблагоприятных побочных реакций лекарственных препаратов
Для адекватной оценки и формирования заключения на каждый случай развития НПР, прежде всего, необходимо выяснение ПСС между развившимся НПР и применяемым ЛС, то есть определение степени причастности лекарственного препарата к развившемуся лекарственному осложнению. Не всегда существует возможность определить причинность НПР, в частности из-за обилия факторов, имеющих отношение к неблагоприятному событию. Отсутствие алгоритма значительно расширяет рамки интропрета-ции осложнения лекарственной терапии, и значительно отдаляет исследователя от понимания истинных причин его возникновения [265]. Для оценки ПСС предложено использовать алгоритмы, учитывающие различные факторы. Подобный подход дает в целом возможность снижения вариабельности ПСС «ЛС - НПР» [157, 169, 200], а так же позволяет единообразно протестировать большое количество случаев НПР и составить заключение о ПСС «ЛС-НПР», имея информацию, ограниченную стандартной «картой-извещением о побочной реакции ЛС» [186, 213]. Кроме того, сводится к минимуму предубежденное отношение сообщателя - практического врача [157, 169,200]. Разные алгоритмы используют различное количество факторов для выяснения достоверности, и в условиях обработки стандартизированной «картой-извещением» информации, не все методы приемлемы. Существует много методов оценки ПСС, такие, как стандартизованная шкала Karch F.E. and Lassagna L. [157], алгоритм Naranjo [200], алгоритм Ed-vardsI.R.[119]. Например, страной, использующей алгоритм определения ПСС «ЛС -НПР» ВОЗ, является Франция, на территории которой работают порядка 30 РЦ [225]. Некоторые национальные центры создают рейтинг алгоритмов определения причинности, что позволяет оценить разными методами одно и то же сообщение. По мнению экспертов ВОЗ, эта сравнительная оценка имеет интерес только с образовательной точки зрения и является нерациональным использованием ресурсов [265]. Опираясь на их мнение, в данной работе мы проводили оценку ПСС только одним методом - алгоритмом, разработанным ВОЗ. Этот алгоритм применяется в работе сотрудничающего центра ВОЗ, а так же Федеральных центров по изучению побочного действия ЛС различных стран [258].
Данный алгоритм для оценки степени достоверности учитывает следующие факторы: временной интервал (от окончания применения ЛС до развития Hi IF); фармакологические свойства лекарственного препарата; клинические и фармакологические проявления НИР; ответную реакцию на отмену и повторное назначение препарата; факторы, которые могли бы повлиять на развитие побочного явления, включая основные и сопутствующие заболевания, одновременно применяемые ЛС и пр. Критерии определения ПСС предусматривают разделение на шесть степеней: достоверная, вероятная, возможная, сомнительная, условная, не поддающаяся оценке - по мере убывания степени достоверности. 1. Достоверная - клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, возникающие в период приема препарата и которые не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений. Проявления ПР регрессируют после отмены лекарства и возникают при повторном назначении 2. Вероятная - клинические проявления, включающие нарушение лабораторных показателей, связанные по времени с приемом лекарства, которые вряд ли имеют отношение к сопутствующим заболеваниям или другим факторам, и которые регрессируют с отменой препарата. Ответная реакция на повторное назначение не известна. 3. Возможная - клинические проявления, включающие изменения лабораторных показателей, связанные по времени с приемом препарата, но которые можно объяснить наличием сопутствующих заболеваний или приемом других лекарств и химических соединений. Информация о реакции на отмену лекарства неясная. 4. Сомнительная - клинические проявления, включающие изменения лабораторных показателей, но нет четкой временной связи с приемом лекар- ства; присутствуют другие факторы (лекарства, заболевания, химические вещества), которые могут быть причиной их возникновения. 5. Условная — клинические проявления, включая нарушения лабораторных показаний, отнесенные к «побочным реакциям», которые нуждаются в получении дополнительных данных (для точной оценки) или же эти полученные данные в настоящее время анализируются. 6. Не поддающаяся оценке (классификации) - сообщения о подозреваемой побочной реакции нельзя оценивать, так как нет достаточной информации или же она противоречива. 2.4. Методика распределения ЛС, вызвавших НПР в фармакотерапевти-ческие группы ЛС разделялись на подгруппы в соответствии с фармакотерапевтиче-ской классификацией, использованной для классификации ЛС в Государственном Реестре ЛС 2001 [26], в основе которой лежали два принципа: первый - деление препаратов по фармакологическому принципу, когда ведущая роль принадлежит механизму действия ЛС, второй - разделение по особенностям клинического применения. Далее приводим указанную классификацию: 1. Диагностические средства 2. Витамины 3. Средства, оказывающие влияние на функцию ЖКТ 4. Противоаллергические средства 5. Средства, оказывающие влияние на функцию органов дыхания 6. Гормональные и антигормональные средства 7. Местноанестезирующие средства 8. Средства, оказывающие влияние на функцию ЦНС 9. Анальгетические и противовоспалительные средства 10. Средства, оказывающие влияние на функцию ССС 11. Антимикробные средства 12. Вакцины 13. Противоопухолевые средства 14. Дезинтоксикационные и плазмозамещающие средства 15. Средства, оказывающие влияние на свертывающую систему крови 16. Прочие 2.5. Распределение НПРЛС в зависимости от характера поражений органов Лекарственные осложнения разделялись в соответствии с классификацией ВОЗ [68].
Ниже приводим данную классификацию. 1. Поражения кожи и ее производных; 2. Поражения скелетной мускулатуры; 3. Диффузные поражения соединительной ткани; 4. Нарушения функции нервной системы: Нарушения функции центральной и периферической нервной системы; Нарушения функции вегетативной нервной системы; Расстройства зрения; Вестибулярные расстройства и нарушения слуха; Нарушения других видов чувствительности - осязания, обаняния, вкуса; 5. Психические расстройства; 6. Поражения ЖКТ; 7. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей; 8. Метаболические расстройства и нарушения питания; 9. Эндокринные расстройства; 10. Нарушения со стороны ССС: Основные сердечно-сосудистые расстройства; Мио-, эндо-, перикардиальные расстройства и поражения клапанного аппарата сердца; Нарушения частоты и ритма сердечных сокращений; Сосудистые (экстракардиальные) нарушения; 11. Расстройства дыхательной системы; 12. Поражения крови: Поражения красной крови; Нарушения картины белой крови и ретикуло - эндотелиальной системы; Нарушения функции тромбоцитов и системы гемостаза; 13. Поражения мочевыводящей системы; 14. Нарушения репродуктивной функции: Нарушения репродуктивной функции у мужчин; Нарушения репродуктивной функции у женщин; 15. Эмбриональные нарушения; 16. Поражения плода и новорожденных; 17. Новообразования; 18. Поражения организма в целом, имунной системы и нарушения, возникающих в месте введения: Основные поражения организма в целом; Нарушения, возникающие в месте введения лекарства; Поражения иммунной системы; 19. Вторичные события; 20. Токсические эффекты. К поражениям кожи и ее производных были отнесены аллергический дерматит, зуд кожи, крапивница, кожная сыпь, отек Квинке, эритродермия, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла. Поражения скелетной мускулатуры были представлены мышечными судорогами (крампи), болями в мышцах нижних конечностей. Нарушения функции центральной и периферической нервной системы включали беспокойство, головную боль, головокружение, парестезии, потерю сознания, судороги, тремор, экстрапирамидные расстройства.
Анализ роли различных фармакотерапевтических групп лекарственных средств в развитии неблагоприятных побочных реакций
Примерно в 2/3 случаев антимикробные средства используют в амбулаторных условиях. Следовательно, значительная часть применяемых антибактериальных препаратов приходится на медицинскую практику в больницах [79]. Так, антибиотики группы пенициллинов находят применение в 100% ЛПУ России [59, 236], группы цефалоспоринов от 50 до 88%, аминог-ликозидов - от 47 до 88%, макролидов - до 94% [62]. НПР развивались при назначении антимикробных ЛС следующих групп: - Антибиотиков группы пенициллинов: бензилпенициллина под ТЫ пеницил лин, бензилпенициллина натриевая соль, пенициллина новокаиновая соль, бициллин-3; полусинтетических пенициллинов - ампициллина, амоксицил- лина, оксациллина под такими же ТН; комбинированного полусинтетиче ского пенициллина с ингибитором {3-лактамаз под ТН уназин (нет МНН); комбинированного полусинтетического пенициллина под ТН ампиокс (нет МНН); -антибиотиков группы цефалоспоринов: цефотаксима под ТН цефабол, це-фотаксим, клафоран; цефазолина под ТН кефзол, цефазолин; цефтазидима под ТН фортум; цефалексина под таким же ТН; цефтриаксона под ТН роце-фин; цефамандола под ТН мандол; - антибиотиков группы монобактамов: азтреонама под ТН азактам; -антибиотиков группы макролидов: эритромицина под ТН эритромицин и эритромицина фосфат; спирамицина под ТН ровамицин; мидекамицина под ТН макропен; рокситромицина под ТН рулид; кларитромицина под ТН кла-цид; - антибиотиков группы тетрациклинов: тетрациклина и доксициклина под та кими же ТН; -антибиотиков группы аминогликозидов: амикацина, канамицина, стрептомицина и гентамицина под такими же ТН; - антибиотика хлорамфеникола под ТН левомицетин и левомицетина сукци-нат; - антибиотиков группы линкосамидов: линкомицина под таким же ТН; - антибиотика группы азалидов: азитромицина под ТН суммамед; - антибиотиков группы ансамицинов: рифампицина под таким же ТН; - антибиотиков группы полипептидов: фузафунгина под ТН биопарокс; - антибиотика группы гликопептидов: ванкомицина под таким же ТН; - комбинированного антибиотика под ТН олететрин (нет МНН); -противомикробных средств группы фторхинолонов: ципрофлоксацина под ТН ципрофлоксацин, квинтор, ципролет, ципробай, цифран; норфлоксацина под ТН норбактин, норфлоксацин и нолицин; пефлоксацина под ТН абак-тал; ломефлоксацина под ТН максаквин; офлоксацина под таким же ТН; -противомикробного средства группы хинолонов: оксолиновой кислоты под ТН грамурин; -противомикробных средств группы сульфаниламидов: сульфаниламид под ТН стрептоцид, сульфадиметоксина под таким же ТН; -противомикробного комбинированного средства ко-тримоксазола под ТН ориприм, бисептол и бисептол-480; -противотуберкулезных средств: фтивазида, пиразинамида, этамбутола, изо-ниазида под такими же ТН; протионамида под ТН проницид; - противопротозойного средства тенонитрозола под ТН атрикан; -противомикробных и противопротозойных средств: метронидазола под ТН трихопол; нитроксолина под ТН 5-нок; нитрофурала под ТН фурациллин; фуразолидона под таким же ТН; -противомикробного и противовоспалительного средства сульфасалазина под таким же ТН; - противогрибкового средства тербинофина под ТН экзифин; дают 20% людей до 50 лет [243] и 30-50% населения старше 60 лет [53, 54], вынуждает 94% больных с данной патологией получать хроническую лекарственную терапию [95]. Нами анализировались СС о развитии НПР при использовании следующих ЛС, оказывающих влияние на функцию ССС: - АПФ ингибиторов: эналаприла под ТН энап, энап-5, эналаприл малеат, эна- лаприл, кальпирен, ренитек, энам; каптоприла под ТН каптоприл и капотен; лизиноприла под ТН диротон; периндоприла под ТН синоприл и престари- ум; -БМКК: нифедипина под ТН нифедипин, коринфар, нификард, нифекард, коринфар-ретард, адалат, кордафлекс, фенамон; верапамила под ТН верапа-мил, финоптин, изоптин; амлодипина под ТН норваск, нитрендипина под ТН нитрепин; циннаризина под таким же ТН; - Вазодилатирующих средств группы нитратов: изосорбида динитрата под ТН кардикет, нитросорбид; изосорбида мононитрата под таким же ТН; нит роглицерина под ТН нитроглицерин и сустак мите; -Вазодилатирующих средств: пентоксифиллина под ТН трентал, агапурин, флекситол и пентоксифиллин; бендазола под ТН дибазол и никошпан; ди-пиридамола под ТН курантил; - Метаболических средств: инозина под ТН рибоксин; трифосаденина под ТН АТФ; тиоктовой кислоты под ТН эспа-липон; ЛС под ТН милдронат (нет МНН); -Спазмолитических средств: папаверина под ТН папаверина гидрохлорид; дротаверина под ТН но-шпа; - а-адреномиметика ксилометазолина под ТН глазолин; - а-адреноблокатора ницерголина под ТН сермион; - рі-адреноблокатора селективного атенолола под таким же ТН; - р-адреноблокатора пропранолола под ТН пропранолол и анаприлин; - симпатолитического средства резерпина под таким же ТН; - цитопротекторного средства триметазидина под таким же ТН; -диуретических средств индапамида под ТН индап; фуросемида под таким жеТН; -диуретических комбинированных средств под ТН триампур и апо-триазид (нет МНН); -диуретического калий-сберегающего средства спиронолактон под ТН ве- рошпирон; - антиаритмических средств амиодарона под ТН кордарон; хинидина под ТН хинидин-дурулес; -гипотензивного средства центрального действия клонидина под Тн клофе- лин; -гипотензивного комбинированного средства под ТН энап-М, кристепин и адельфан (нет МНН); - антагониста рецепторов ангиотензина II: лозартана под ТН козаар; эпросар-тана под ТН теветен; - церебровазодилатирующего средства винпоцетина под ТН кавинтон и вин-поцетин; - противоконгестивного средства растительного происхождения под ТН пи-носол (нет МНН); - ангиопротекторного средства троксерутина под ТН троксевазин и детра-лекс; - венотонизирующих средств растительного происхождения под ТН эскузан и анавенол (нет МНН); - кардиотонических средств группы сердечных гликозидов: дигоксина под таким же ТН; уабаина под ТН строфантин; - селективного а-адреноблокатора альфузолина под ТН дальфаз. При анализе СС с информацией о развитии лекарственных осложнений при терапии анальгетическими и противовоспалительными средствами наи- антимикробных ЛС, препаратов, оказывающих влияние на функцию ССС и анальгетических и противовоспалительных средств. Другие группы ЛС были представлены значительно меньшим количеством сообщений (см рис 9). Средства, влияющие на ЦНС, были представлены следующими группами лекарственных препаратов: - Противорвотным средством-дофаминовых рецепторов антагонистом цен тральным метоклопрамидом под ТН церукал и метоклопрамид; -Антипсихотическими средствами (нейролептиками): тиоридазином под ТН сонопакс; клозапином под ТН азалептин; сульпиридом под ТН эглонил; дроперидолом под таким же ТН; - Антидепрессантом амитриптилином под таким же ТН; - Анксиолитическими средствами хлордиазепоксидом под ТН элениум; диа-зепамом под ТН реланиум; - Противоэпилептическими средствами вальпроевой кислотой под ТН депа-кин; фенобарбиталом под таким же ТН; - Ноотропным средством пирацетамом под ТН ноотропил; - Аналептическим средством под ТН сульфокамфокаин (нет МНН); -Седативным средством растительного происхождения пустырника травой под ТН настойка пустырника; - Холиноблокатором центральным тригексифенидилом под ТН циклодол. Местноанестезирующих средств включали следующие группы ЛС: - Местноанестезирующие средства прокаин под ТН новокаин; артикаин под ТН артикаин и ультракаин; лидокаин под таким же ТН; мепивакаин под ТН скандонест; бупивакаин под ТН маркаин; тетракаин под ТН дикаин; лиг-носпан под ТН лигнокаин; - Местноанестезирующие средства в комбинации с а,Р-адреномиметиком под ТН альфакаин Н и септонест с адреналином 1:100000. Средства, влияющие на функцию органов ЖКТ, по данным СС представлены следующими группами: - Слабительными средствами: сульфатом магния под таким же ТН и макроголом под ТН форлакс; - Нг-гистаминовых рецепторов антагонистом циметидином под таким же ТН; - Протонового насоса ингибитором омепразолом под таким же ТН; - Гастропротекторными средствами под ТН викаир и эссенциале (нет МНН); - Желчегонным средством гидроксиметилникотинамидом под ТН никодин; -Желчегонным средством растительного происхождения кукурузные столбики и рыльца под ТН кукурузных рылец экстракт жидкий; - Протеолиза ингибитором апротинином под ТН гордокс и контрикал.
Серьезные и несерьезные неблагоприятные побочные реакции
Одной из стандартных классификаций, которую используют все страны — участники программы ВОЗ по мониторингу безопасности использования лекарственных препаратов, является разделение HTTP на серьезные и несерь- езные. Некоторые страны, например, Франция, инструктирует практических врачей сообщать не обо всех НПР, а только о серьезных и осложнениях «новых» ЛС [265]. Но в любом случае в обязательном порядке Федеральными центрами проводится систематизация НПР по серьезности. В данном исследовании так же проводилась классификация НПР на серьезные и несерьезные. При анализе СС было отмечено, что на основании стандартных полей существующей карты-извещения невозможно провести точного разделения НПР. К серьезным осложнениям могли быть отнесены только те, в которых описывались реакции с летальным исходом и «выздоровление с последствиями». 2 СС с информацией о исходе побочной реакции в виде «выздоровление с последствиями» не были отнесены к серьезным НПР поскольку при осуществления связи с сообщившим о реакции врачом была выяснена ошибка заполнения из-за недостаточного понимания данного определения. Действительно, название «выздоровление с последствиями» раздела может быть не понятно врачам, заполняющим карту-извещение. С другой стороны нет конкретизации, что имеется в виду: НПР приводят к стойкой потере трудоспособности (инвалидности) или стойкому снижению трудоспособности. В первичной карте не отражены свойства НПР представлять угрозу для жизни, требовать госпитализации или продления ее сроков. На представленном рисунке показано, что выявленная частота серьезных НПР по данным метода СС значительно превышает их встречаемость при активном мониторировании стационаров и проведенном мета-анализе материалов исследований, полученных на базе ЛПУ. Это объясняется тем, что при оценке лекарственных осложнений с помощью мониторирования больниц, учитываются все возникшие НПР. В случае контроля безопасности лекарств с помощью метода СС, когда сообщаемая информация исходит от врача-клинициста, проявляется субъективизм последнего, заключающийся в том, что наибольшее внимание уделяется именно серьезным НПР. Поэтому число серьезных осложнений, выявленных с помощью метода СС, даже в странах с хорошо отлаженной системой, оказывается выше истинного их удельного веса [265]. По свидетельству Wiholm В.Е. и Olsson S. [265], в первые пять лет после внедрения системы СС на территории разных стран, поток сообщений постоянно растет, но качественно информация отличается большим процентом серьезных случаев НПР.
Не менее чем через пять лет активной работы, уровень сообщений за год будет выражаться в более или менее постоянной цифре, а соотношение серьезных и несерьезных лекарственных осложнений смещается в сторону снижения количества серьезных случаев. С целью выяснения, насколько справедливо приведенное положение, была проанализирована динамика поступлений СС по годам и изменения удельного веса серьезных НПР (см. рис. 20). Рис. 20 иллюстрирует полное соответствие данных настоящего исследования наблюдениям Wiholm В.Е. и Olsson S.: количество поступавших СС увеличивалось с каждым годом, в то время как удельный вес серьезных лекарственных осложнений прогрессивно снижался с 52,9% в 1997 г. до 26,6% в 2000 г. К серьезным HTTP было отнесено 202 случая развития лекарственных осложнений, явившихся причиной госпитализации либо удлинения ее сроков, в 26 случаях возникшие побочные реакции привели к смерти, в 40 случаях — к инвалидности. Наиболее частыми серьезными НПР являлись: развитие ОПН, анафилактического шока, гепатотоксической реакции, синдрома Лайелла, нарушения сердечного ритма, возникновение преходящей ишемии миокарда и развитие внутреннего кровотечения, в том числе ЖКТ. Обращает на себя внимание факт частых сообщений о некоторых тяжелых, но редко встречающихся осложнениях. Например, сообщения о развитии синдрома Лайелла составили 2,3%. В то время, как истинная частота развития данного осложнения составляет в среднем 1-3 случая на 10 000 назначений ЛС [184]. С другой стороны, ОПН, возникает у 15% больных, получающих антибиотики группы аминогликозидов [13], однако, сообщения о развитии этой побочной реакции составили всего 2,1%. Приведенные данные позволяют утверждать, что практические врачи чаще сообщают о мало знакомых, либо неожиданных осложнениях, нежели о часто встречающихся, хорошо им известных, хотя и тяжелопротекающих. Это подтверждается особенностями сообщений, например, о развитии синдрома Лайелла. 23,1% от всех СС о возникновении ТЭН были диагностированы только спустя 7-10 дней после поступления больного в стационар, в 15,4% случаях диагноз синдрома Лайелла не поставлен лечащим врачом, а констатирован уже в ЛИПД ЛС на основании представленного описания клинической картины и после осуществления обратной связи с сообщателем, в 30,8% случаев развития ТЭН пациенты не получили адекватного лечения, что отразилось на последствиях заболевания для больного. Все выше указанное подчеркивает проблему малой осведомленности врачей-клиницистов о серьезных, редких лекарственных осложнениях и требует принятия мер по более активной работе в этом направлении, что включает издание информационных писем о данных осложнениях, а также отчетов о сообщенных НПР за определенный промежуток времени. Информационные письма должны включать диагностические и дифференциально-диагностические критерии НПР, принципы их лечения и профилактики. В результате проведенного анализа выявлены основные группы ЛС, вызвавшие серьезные НПР. Полученные данные представлены на рис. 21. Следует добавить, что серьезные лекарственные осложнения при использовании комбинированной терапии в наибольшем количестве случаев по сравнению с другими группами ЛС приводили к смерти - в 21,3% (по сравнению со средней летальностью при развитии серьезных НПР всех ЛС равной 12,9%).
Эти данные еще раз подтверждают тезис, что частота и тяжесть лекарственных осложнений возрастает экспоненциально количеству одновременно применяемых лекарственных препаратов. Серьезные НПР при использовании антимикробных средств в 50% случаев были связаны с их нерациональным использованием, в 30,4% возникали неожиданные лекарственные осложнения и только 19,6% составляли случаи развития ожидаемых непредотвратимых побочных эффектов. Таким образом, было показано, что метод СС является высоко чувствительным в отношении серьезных НПР. Несомненным преимуществом данного метода служит способность его эффективно выявлять редкие, серьезные лекарственные осложнения. Регистрация повышенной частоты сообщений о редких осложнениях и сложности при их диагностике является показателем недостаточной осведомленности врачей-клиницистов о данных НПР и сигналом для работников системы фармаконадзора в отношении совершенствования информирования практических специалистов о данных побочных реакциях. С другой стороны, полученные результаты свидетельствуют о частом игнорировании клиническими врачами несерьезных лекарственных осложнений, что должно нацелить службу фармаконадзора на проведение разъяснительной работы в этом направлении. Нельзя не согласиться с тезисом, что «серьезные побочные реакции лекарств значимы для популяции, а несерьезные - для конкретного больного» [69]. 3.5. Изучение НПР в соответствии с механизмом их развития Так же как и в предыдущих разделах, к изучению было принято 988 СС, ПСС в которых оценивается как достоверная, вероятная, возможная, условная и сомнительная. Метод СС может использоваться для выявления любых по механизму развития НПР, однако наиболее эффективен для выявления лекарственных осложнений типов А и В, и относительно малоэффективен в отношении типов С и D в силу особенностей их клинической симптоматики и времени проявления [11, 216]. Определение механизмов развития НПР и структуры лекарственных осложнений преследует две цели: во-первых, определение типа реакции программирует в дальнейшем алгоритм ее интерпретации и выработки сигнала [72, 192]; во-вторых, структура НПР показывает репрезентативность метода как фармакоэпидемиологического [141].
Изучение предотвратимых неблагоприятных побочных реакций и нерационального использования лекарственных средств
Как показывает медицинская практика, подавляющее большинство случаев нерационального применения лекарственных препаратов и предотвратимых осложнений лекарств развиваются вследствие ошибок, допускаемых практическими врачами, несколько меньшее их количество наблюдается при применении безрецептурных ЛС для самолечения [116]. Поскольку анализируемые СС содержали информацию как о HTTP, развивающихся при назначении ЛС врачом, так и при их применении в качестве средств для самолечения, все 988 СС, принятые к изучению, разделялись на указанные группы. В 10 СС не было достаточной информации, позволяющей установить назначено ли это ЛС врачом или использовалось в качестве средства для самолечения. Уточнений не удалось получить и в процессе осуществления обратной связи с источником сообщения. При анализе выявлено 309 СС с предотвратими НПР при назначении ЛС врачом и 43 СС с предотвратимыми лекарственными осложнениями при использовании препаратов для самолечения (см. рис 32). Соответственно СС с нерациональным использованием ЛС по назначению врача выявлено 315, с нерациональным использованием ЛС в качестве средств для самолечения -43. Как показал дальнейший анализ представленных выше данных, удельный вес предотвратимых HTTP при использовании средств для самолечения (46,7%) превышал аналогичный показатель предотвратимых НПР, развившихся при назначении ЛС врачом (35,6%). В России самолечение и самостоятельное использование ЛС находится в стадии становления. Наибольшее значение для развития предотвратимых осложнений при самолечении имеет недостаточная информация, получаемая пациентом. Выявлено, что только 34% безрецептурных ЛС имеют листки- вкладыши, из них 66% не содержат информации о побочном действии, противопоказаниях и терапевтических дозах [29, 36]. Положение осложняется еще и тем, что на фармацевтическом рынке России представлено огромное количество препаратов-аналогов, выпускаемых под разными коммерческими названиями различных фармацевтических фирм. Так, диклофенак представлен на Российском рынке под 47 различными торговыми наименованиями, нифедипин — 29, парацетамол - 28 и т.д. [30, 45]. Шухов B.C. и Хар-пер Дж. исчисляют количество фирменных наименований ацетилсалициловой кислоты - 55, ибупрофена - 42, пироксикама - 38, индометацина — 33 [66].
Все это очень осложняет задачу самостоятельного выбора препарата пациентом. А между тем, по данным социологических опросов в 44% случаев решение о приобретении препарата больным принимается самостоятельно и активную роль при этом играет реклама [29, 56]. FDA был проведен опрос взрослых американцев, являющихся потребителями ЛС безрецептурного отпуска [76, 129]. Только 36% опрошенных заявили, что обращаются к врачу в случае развития легких заболеваний, таких как головная боль, ОРЗ, ОРВИ, ангина; остальные пользуются самостоятельным выбором безрецептурных лекарственных препаратов в аптеках. 28% американцев, использующих средства безрецептурного отпуска, указали, что одновременно используют обезболивающие средства и разнообразные «микстуры от простуды», по сути содержащие анальгетики-антипиретики; только 51% пациентов читают ИМП ЛС, в случае покупки препарата впервые; 34% интересуются входящими в состав препарата компонентами; только каждый пятый потребитель читает раздел инструкции «способ применения», и только каждый десятый — раздел «побочные эффекты»; 69% используют препарат чаще, чем указывается в инструкции и в больших дозировках - для более быстрого наступления эффекта [76, 129]. В этих условиях возрастает роль фармацевтического работника, который становится главным консультантом пациента по вопросам рациональ- ного выбора и безопасного применения ЛС [29, 56]. Наиболее часто больные используют в качестве средств для самолечения болеутоляющие препараты [66, 129]. По данным опроса, проведенного информационным агентством Ремедиум, посетители московских аптек при появлении любой боли в 92% случаев пользуются анальгетическими средствами и не принимают других мер. Многие пациенты, получающие НПВП по рекомендации врача, периодически дополнительно принимают различные безрецептурные анальгетические препараты с целью более эффективного купирования боли, связанной с основным заболеванием, или «интеркурент-ным» болевым синдромом [66]. Анализ СС выявил, что наибольшее количество СС с информацией о нерациональном использовании лекарств и предотвратимых НПР при использовании ЛС для самолечения, развивались именно на фоне применения анальгетических и противовоспалительных препаратов, а так же антимикробных средств (см. рис 33). Поскольку анальгетические и противовоспалительные средства являются препаратами безрецептурного отпуска, при их применении можно было ожидать нарушения рекомендаций ИМП. Однако большинство антимик- робных средств являются препаратами рецептурного отпуска и применение их в качестве средств для самолечения - достаточно неожиданный результат. Мы представляем несколько клинических примеров развития предотвратимых НПР при самостоятельном использовании ЛС. Случай 1: Больной Ш. 53 лет для купирования болевого синдрома при остеохондрозе одновременно применял следующие ЛС: реопирин (фенилбутазон) и пирабутол (фенилбутазон) по 1500 мг/сут, ибупрофен (ибупрофен) по 800 мг/сут, бутадион (фенилбутазон) по 150 мг 3 раза в день, амидопирин по 500 мг трижды в сутки. Через 5 дней после начала терапии у больного появились боли внизу живота и при мочеиспускании, лихорадка, повышение АД до 140/90 мм. рт. ст.
Пациент был госпитализирован с диагнозом: острый медикаментозный нефрит, ОПН, анурия. Приведенный случай иллюстрирует сразу несколько нарушений рекомендаций ИМП ЛС, как-то, применение нерациональной комбинации лекарственных препаратов и передозировка фенилбутазона, использованного под разными фирменными наименованиями, что привело к суммации нефроток-сического эффекта всех использованных НПВП. Очевидно, незнание пациентом существования фирменных и международных названий лекарств, привело к нерациональному их использованию. В ИМП ЛС так же не указываются предостережения в отношении такой ошибки использования лекарств. Будучи уверенным, что проводит лечение различными ЛС, он невольно превысил допустимую максимальную суточную дозу фенилбутазона. С другой стороны, больной явно не был осведомлен о возможности потенцирования побочного эффекта при комбинированном применении препаратов. Подобные практические прецеденты требуют решения путем разработки четких требований к листкам-вкладышам ИМП для препаратов безрецептурного отпуска [36], а так же повышения доступности информации о безопасности ЛС не только для специалистов, но и для потребителей [17]. Случай 2: Больная М. 39 лет в качестве средства для самолечения при остром бронхите применяла внутрь спиртовой раствор йода, добавленный по 1 капле в молоко, трижды в сутки в течение 3 дней. Спустя 2 суток с начала лечения появилась эритема кожи конечностей, кожный зуд. На следующий день присоединилась буллезная сыпь, сопровождающаяся интенсивным болевым синдромом. Бригадой СМП больная была доставлена в больницу. При осмотре: высыпания буллезного характера на коже туловища и конечностей багрово-синюшного цвета, занимающие практически всю поверхность тела; эрозии на месте вскрывающихся элементов; боль и жжение пораженных участков кожи, лихорадка - 39,2С. Клинический анализ крови: НЬ - 97 х 103 г/л, СОЭ - 30 мм/ч. Со слов больной ранее наблюдалась аллергическая реакция в виде аллергического дерматита при электрофорезе с калия йодидом. Поставлен диагноз: синдром Лайелла. В последующем в течение нескольких дней состояние больной ухудшалось: поражения кожных покровов достигли 100 %, по задней поверхности туловища и конечностей наблюдалась некротическая отслойка эпидермиса, некроз слизистых ротовой полости и уретры. Спустя 7 дней после начала НПР больная умерла. По результатам патологоанатомического исследования причинами смерти являлась полиорганная недостаточность.
Похожие диссертации на Изучение безопасности лекарственных средств в общеклинической практике по данным спонтанных сообщений
