Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1 Критерии, используемые для определения нежелательных реакции лекарственных препаратов 14
1.2 Классификация нежелательных реакций лекарственных прелатов 17
1.3 Основные механизмы развития нежелательных реакций лекарственных препаратов 19
1.4 Основные методики учета нежелательных реакций лекарственных препаратов 24
1.4.1 Методика сбора спонтанных сообщений 24
1.4.2 Постмаркетинговые клинические исследования 27
1.4.3 Рецептурный мониторинг 30
1.4.4 Мета-анализы 33
1.4.5 Анализы электронных баз данных 34
1.4.6 Изучение одиночных случаев 36
1.4.7 Исследования по типу «случай-контроль» 37
1.4.8 Активный мониторинг лечебно-профилактических учреждений 38
1.4.8.1 Различия проспективных и ретроспективных форм активного мониторинга 41
1.4.8.2 Различия между стационарным звеном и амбулаторным в активном мониторинге 44
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 49
2.1 Данные о длительности проведения активного проспективного мониторинга безопасности фармакотерапии амбулаторных пациентов и структуре рецензентов, участвующих в нем 49
2.2 Методология проведения активного проспективного мониторинга безопасности лекарственных средств в амбулаторной практике. Алгоритм выявления и предотвращения нежелательных реакций лекарственных препаратов врачом терапевтического отделения поликлиники 53
2.3 Метод определения причинно-следственной связи «лекарственное средство нежелательная реакция» 64
2.4 Методика распределения лекарственных средств, вызвавших нежелательных реакций в соответствии с Анатомо-терапевтическо-химической классификацией 67
2.5 Методика распределения нежелательных реакций лекарственных средств в зависимости от характера поражений органов 69
2.6 Методика распределение нежелательных реакций в зависимости от механизма развития... 70
2.7 Методика распределения нежелательных реакций на серьезные и несерьезные 71
2.8 Методика распределения нежелательных реакций на предотвратимые и непредотвратимые 71
2.9 Методика распределения нежелательных реакций на ожидаемые и неожиданные 73
2.10 Методика определения индекса массы тела больных 73
2.11 Методика опроса об основных источниках получения информации о безопасности лекарственных средств амбулаторными пациентами и готовности их сообщать о возникших в процессе терапии лекарственных осложнениях 74
2.12 Статистическая обработка результатов исследования 76
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и обсуждение 77
3.1 Результаты анализа причинно-следственной связи «лекарственный препарат - нежелательная реакция» 77
3.2 Анализ частоты развития нежелательных реакций 88
3.3 Анализ структуры нежелательных реакций 92
3.3.1 Анализ роли различных групп лекарственных средств в развитии нежелательных реакций 92
3.3.2 Изучение структуры нежелательных реакций по характеру поражений органов и систем 99
3.3.3 Изучение нежелательных реакций в соответствии с механизмом их развития 109
3.3.4 Изучение серьезных нежелательных реакций 119
3.3.5 Изучение предотвратимых нежелательных реакций и нерационального использования лекарственного средства 125
3.3.6 Изучение неожиданных нежелательных реакций. 131
3.4 Изучение факторов риска развития нежелательных реакций лекарственных препаратов у амбулаторных больных 133
3.5 Изучение экономического ущерба, связанного с развитием нежелательных реакций лекарственных препаратов у амбулаторных больных 139
3.6 Оценка основных источников получения информации о безопасности лекарственных средств амбулаторными пациентами и готовности их сообщать о возникших в процессе терапии лекарственных осложнениях 142
Заключение 148
Выводы 150
Практические рекомендации 151
Библиография 152
Приложение 175
- Основные механизмы развития нежелательных реакций лекарственных препаратов
- Методология проведения активного проспективного мониторинга безопасности лекарственных средств в амбулаторной практике. Алгоритм выявления и предотвращения нежелательных реакций лекарственных препаратов врачом терапевтического отделения поликлиники
- Методика распределения нежелательных реакций на серьезные и несерьезные
- Анализ роли различных групп лекарственных средств в развитии нежелательных реакций
Введение к работе
Нежелательные реакции лекарственных препаратов - наиболее часто встречающиеся ятрогенные заболевания, являющиеся осложнением для 5-15% курсов фармакотерапии [Ditto A.M., Grammer LC, Greenberger P.A., 2002]. Многие исследователи ставят ЛО между 4 и 6 местами среди ведущих причин смертности [Lazarou J., Pomeranz В.Н., Corey P.N., 1998], считая, что порядка 28% этих HP можно было бы предотвратить [Bates D.W., Cullen D.J., Laird N., et al., 1995]. Существует значительное количество методик, призванных своевременно выявлять HP в различных целевых группах больных. Наиболее эффективным и перспективным методом верификации ЛО, широко распространенным в последние десятилетия является активный мониторинг. Как правило, активным мониторингом лечебно-профилактических учреждений выявляются максимальные значения встречаемости HP у пациентов. В среднем, методом активного мониторинга HP выявляются у 6%-11% пациентов, получающих фармакотерапию [Bates D.W., Cullen D.J., Laird N., et al., 1995; Fattinger K., Roos M., Vergeres P., et al., 2000]. Активный мониторинг может проводиться как проспективно, так и ретроспективно. Базой для его проведения может служить как стационар, так и амбулаторное ЛПУ. Подавляющее большинство активных мониторингов были проведены для верификации HP у стационартных больных [Leape L.L., Brennan Т.А., Laird N., 1991; Лепахин B.K., Стуров Н.В., Астахова А.В., 2008]. Однако, проблема ЛО имеет не меньшую актуальность для амбулаторных пациентов [Gandhi Т.К., Burstin H.R., Cook E.F., 2000]. Известно, что частота ЛО у амбулаторных пациентов велика [Gandhi Т.К., Weingart S.N., Bonis J., 2004]. Различные оценки удельной доли амбулаторных пациентов, сталкивающихся с HP, колеблются от 5% до 35% [Hanlon J.T., Schmader К.Е., Koronkowski M.J., 1997]. По данным различных авторов, от 3% до 6% всех госпитализаций являются следствием HP фармакотерапии [Bates D.W., Spell N., Cullen D J., Burdick E., 1997]. ЛО у ам-
булаторных пациентов приводят к огромным экономическим затратам, оценка которых проводится весьма, приблизительно, и тем не менее, только в 2000 году и только в США, затраты на коррекцию HP, возникших при амбулаторном использовании наиболее распространенных препаратов превысили 177 млрд. долл. США [Rodriguez-Monguio R., Otero M.J., Rovira J., 2003]. Кроме того, в комплексный учет стоимости HP следует, по-видимому, включать непрямые эффекты в виде потери трудоспособности и больничных листов, по причине возникновения ЛО. Таким образом, в настоящее время ЛО у амбулаторных больных требуют действий по предотвращению, лечению и не менее важно, своевременному выявлению и оценки факторов риска. Для верификации ЛО у пациентов амбулаторно-поликлинического ЛПУ наиболее эффективен активный проспективный мониторинг, который позволяет выявить до 92% всех HP [Gandhi Т.К., Weingart S.N., Bonis J., et al., 2003]. Однако, при проведение активного проспективного мониторинга безопасности лекарственной терапии на базе амбулаторного ЛПУ по сравнению со стационаром возникает ряд сложностей. Несмотря на небольшую, как правило, длительность пребывания пациента в специализированном стационаре в целом, у врачей стационара имеются широкие возможности для проведения дополнительного обследования и расспроса больных с целью выявить HP. Таких возможностей зачастую недостает у врачей на амбулаторном приеме. В связи с этим требуется разработать методологию проведения активного проспективного мониторинга HP ЛП у амбулаторных больных, что явилось целью нашего исследования.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Разработать методологию изучения безопасности лекарственной терапии методом активного мониторирования нежелательных реакций на базе терапевтических отделений поликлиник в форме проспективного анализа.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Оценить ПСС «ЛП - HP» алгоритмами: утвержденным ВОЗ и алгоритмом Naranjo по данным, полученным при активном проспективном мониторинге HP ЛП у пациентов терапевтического отделения амбулаторно-поликлинического ЛПУ.
Изучить частоту развития и структуру HP Л С по данным, полученным при активном проспективном мониторинге HP ЛП у пациентов терапевтического отделения амбулаторно-поликлинического ЛПУ.
Изучить факторы риска развития HP ЛС по данным, полученным при активном проспективном мониторинге HP Jill у пациентов терапевтического отделения амбулаторно-поликлинического ЛПУ.
Оценить экономический ущерб, связанный с развитием HP ЛП по данным, полученным при активном проспективном мониторинге HP ЛП у пациентов терапевтического отделения амбулаторно-поликлинического ЛПУ.
Оценить основные источники получения информации о безопасности лекарственных средств амбулаторными пациентами и готовность их сообщать о возникших в процессе терапии лекарственных осложнениях.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
Впервые в России разработана методология проведения активного проспективного мониторинга HP ЛП у амбулаторных больных.
Впервые в России разработан алгоритм выявления и предотвращения развития HP ЛП врачом терапевтического отделения поликлиники у амбулаторных больных.
Впервые в России проведен систематический анализ HP ЛП, выявленных методом активного проспективного мониторинга безопасности лекарственных средств у амбулаторных больных в соответствии с международными стандартами.
Впервые в России показана возможность использования данных, полученных методом активного проспективного мониторинга HP ЛП у амбула-
торных больных для фармакоэпидемиологической оценки безопасности лекарственной терапии.
Впервые в России изучены факторы риска развития ЛО у амбулаторных больных.
Впервые в России разработана карта-вкладыш в амбулаторные карты для регистрации HP ЛС у амбулаторных больных, и обоснована необходимость их использовать в практической деятельности амбулаторно-поликлинических ЛПУ.
Впервые в России исследованы основные источники получения информации о безопасности ЛС амбулаторными больными.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
Выводы, полученные при анализе результатов проведенного активного проспективного комплексного мониторинга безопасности ЛС амбулаторных больных, позволили рекомендовать этот метод, как один из источников информации о HP для наиболее оптимальной организации и функционирования системы Фармаконадзора в РФ.
Разработанная методология проведения активного проспективного мониторинга HP ЛП у амбулаторных больных позволит уменьшить частоту развития ЛО и вовремя вносить коррекцию в лекарственную терапию, тем самым предотвращать развитие тяжелых клинических последствий осложнений лекарственной терапии.
Позволили обосновать использования карты-вкладыша о HP ЛП у амбулаторных больных в амбулаторные карты пациентов поликлиник территории Российской Федерации, что будет способствовать повышению количества и качества информации о HP ЛП.
Разработана карта-вкладыш о HP ЛС в амбулаторные карты пациентов поликлиник территории Российской Федерации.
Была выявлена неожиданная, не включенная в ИМП и ТКФС HP ЛП.
Выявлены основные причины развития предотвратимых HP ЛП в амбулаторных условиях и разработаны мероприятия, направленные на снижение числа ЛО у амбулаторных больных.
Изучены факторы риска развития ЛО у амбулаторных больных.
Оценены основные источники получения информации о безопасности ЛС пациентами амбулаторной практики.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Алгоритм выявления и предотвращения HP ЛП используется в практической деятельности терапевтического отделения ГУЗ «Городской поликлиники №203 УЗ ЮЗАО г. Москвы».
Карта-вкладыш о ЫР ЛП у амбулаторных больных используется в практической деятельности терапевтического отделения ГУЗ «Городской поликлиники №203 УЗ ЮЗАО г. Москвы».
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
Разработанная методология проведения активного проспективного мониторинга HP ЛП у амбулаторных больных позволит улучшить систему фармаконадзора в амбулаторно-поликлинических учреждениях.
Разработанный алгоритм выявления и предотвращения развития HP ЛП врачом терапевтического отделения поликлиники у амбулаторных больных позволит уменьшить частоту развития ЛО и вовремя вносить коррекцию в лекарственную терапию, тем самым предотвращать развитие тяжелых клинических последствий применения лекарственной терапии.
Алгоритмы определения ПСС «ЛП-НР»: утвержденный ВОЗ и Na-ranjo не показали высокого результата в конкретной клинической ситуации, что свидетельствует об их низкой ценности в лечебной практике врача.
Метод активного проспективного мониторинга ЛП у амбулаторных больных позволяет верифицировать большое количество HP.
Метод активного проспективного мониторинга ЛП у амбулаторных больных позволяет получить данные о структуре развития HP ЛС у амбулаторных больных.
Метод активного проспективного мониторинга ЛП у амбулаторных больных позволяет получить данные о факторах риска развития HP ЛС у амбулаторных больных.
Метод активного проспективного мониторинга ЛП у амбулаторных больных позволяет оценить экономический ущерб, связанный с развитием HP ЛП у амбулаторных больных.
Опрос амбулаторных пациентов о безопасности ЛС показал их огромное желание быть информированными в отношении фармакотерапии, которую они получают и высокую готовность сообщать о возникших в процессе терапии ЛО.
ПУБЛИКАЦИИ.
По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 6 - в центральной печати.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.
Апробация работы проведена на Секции Ученого совета филиала «Клиническая фармакология» ГУ Научного центра биомедицинских технологий РАМН 24 ноября 2008 года. Результаты исследования были представлены в виде тезисов, устных и стендовых сообщений за период с 2006г. по 2008г. на российских и международных симпозиумах и конференциях: 13-ая международная специализированная выставка «Аптека - 2006» (Москва, 2006); I Международный конгресс «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиоло-гии в Росийской Федерации» (Москва , 2006); 14-ая международная специализированная выставка «Аптека - 2007» (Москва, 2007); Конгресс «Российский медицинский форум» (Москва, 2007); П Конгресс с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Росийской Федерации» (Москва, 2008).
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.
Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций, библиографии, включающего 23 отечественных источника и 205 зарубежных источников, приложений. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 52 рисунками.
Основные механизмы развития нежелательных реакций лекарственных препаратов
Превалирующие механизмы иммунного ответа на ЛС разделяются (по Gell и Coombs) на реакции типа I (опосредованные IgE), типа II (цитотокси-ческие), типа Ш (иммунных комплексов), типа IV (отсроченные, клеточного типа). Тем не менее, некоторые случаи гиперчувствительности на ЛС трудны для классификации вследствие недостатка информации о доминирующем иммунологическом механизме. Сюда относятся некоторые кожные реакции (макуло-папулярные сыпи, эритродермия, эксфолиативный дерматит, и др.) [Herd М., Merk H.F., 1995; Yawalkar N., Egli F., Нал Y., Nievergelt H., Braathen L.R., Pichler W.J., 2000], а таюке специфические синдромы гиперчувствительности к ЛС [Bocquet Н., Bagot М., Roujeau J.C., 1996; Pramatarov K.D., 1998]. Непредсказуемые и неиммунные реакции на ЛС можно подразделить на псевдоаллергические, идиосинкратические, и непереносимость. Псевдоаллергические реакции являются результатом прямой активации тучных клеток и дегрануляции при действии таких препаратов, как опиаты, ванкомицин, средства для рентгенологического контрастирования [Riedl М.А., Casillas А.М., 2003]. Такие реакции могут клинически не отличаться от гиперчувствительности I типа, но в этом случае отсутствуют специфические на ЛС IgE.
Идиосинкратические реакции — качественно (а не количественно) отклоняющиеся от нормы реакции на ЛС, которые не могут быть объяснены фармакологическим действием препарата и наблюдаются лишь в небольшой доле генеральной популяции [Riedl М.А., Casillas A.M., 2003]. L 3 Основные механизмы развития HP ЛП В патогенезе множества нежелательных реакций принимает участие, как нормальное функционирование, так и нарушения систем метаболизма человека [Pirmohamed М., Kitteringham N.R., Park В.К., 1994]. Метаболизм лекарственного препарата условно можно разделить на две фазы — биоинак тивацшо и экскрецию [Williams R.T., 1959]. В норме различные способы инактивации играют роль защитного механизма, облегчая выведение вещества и его метаболитов, уменьшая возможности для аккумулирования в организме и вызывания дозозависимой токсичности. Нарушения инактивацион-ньтх систем зачастую приводят к возникновению HP [Пальцев М.А., Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В., 2004]. Характерным примером такого процесса может служить противоишемический препарат пергексилен, который вызывает гепатотоксичность и периферическую нейропатию у людей с дефицитом CYP2D6 (дебризокиновой гидроксилазы) изоформы цитохрома Р-450 [Shah R.R., Oates N.S., Idle J.R., Smith R.L., Lockhart J.D., 1982; Morgan M.Y., Reshef R., Shah R.R., Oates N.S., Smith R.L., Sherlock S., 1984]. Парадоксально, но метаболизирующие ферменты, в особенности, цитохром Р-450, могут вызывать образование химически активных метаболитов. Данный процесс называется биоактивация [Park В.К., Pirmohamed М., Kitteringham N.R., 1992; Pirmohamed М., Kittermgham N.R., Park B.K., 1994; Pirmohamed M., Madden S., Park B.K., 1996; Pirmohamed M., Naisbitt D.J., Gordon F., Park B.K., 2002]. Эти метаболиты могут быть токсичны для организма человека. У большинства людей формирование химически активных реагентов находится в состоянии баланса с детоксикационными механизмами - биоинактивацией. Баланс активация/инактивация может быть смещен в силу различных свойств генетической природы, возраста, активности ферментов, различных заболеваний — все это усиливает токсическое действие веществ, попавших в организм.
К сожалению, для большинства препаратов факторы, вызывающие нарушение «баланса» неизвестны. В некоторых случаях образование активных метаболитов не зависит от дозы препарата [Pirmohamed М., Madden S., Park В.К., 1996] т.е. не связано с превышением лекарственной дозы. Объяснением этого может быть тот факт, что в норме образующиеся токсические метаболиты нейтрализуются клеточными механизмами защиты, но в случае нарушения баланса между биоакти вацией и биоинактивацией, может резко возрастать концентрация токсического вещества, как в случае парацетамола. Многие побочные реакции идиосинкратического типа в основе своей опосредованы иммунной системой [Pohl L.R., Satoh Н., Christ D.D., Kenna J.G., 1988; Park В.К., Pirmohamed M., Kitteringham N.R., 1992; Pirmohamed M., Kitteringham N.R., Park B.K., 1994]. Механизм вовлечения иммунной системы в ответ как правило, объясняют гипотезой гаптенов [Park В.К., Pirmohamed М., Kitteringham N.R., 1998]. Ядром данной гипотезы является предположение, что молекулы небольшого размера (как, например, лекарственные вещества) могут распознаваться иммунной системой и служить иммуногенами -только в случае их ковалентного связывания с макромолекулами (белки и т.п.) и формированием т.н. гаптенов [Park В.К., Pirmohamed М., Kitteringham N.R., 1998]. Тип гиперчувствительности частично определен природой иммунного ответа в месте формирования антигена. Наиболее понятные реакции - реакции гиперчувствительности I типа, вызываемые пенициллинами и опосредованные антителами IgE. IgE направлены против гаптенов (пеницилли-нов в связи с белками) [Weiss М.Е., Adkinson N.F., 1988]. Тяжелые анафилактические реакции наблюдаются лишь у 1 из 2000 пациентов, но генетическая «подоплека» такого ответа антител IgE на пенициллин остается неясной. Не так хорошо изучены иммунологические механизмы, лежащие в основе таких тяжелых побочных реакций, как синдром Стивена-Джонса и им-муноаллергический гепатит. Исследования in vitro показали, что препараты, вызывающие такие ответные реакции в результате окислительного метаболизма превращаются в активные метаболиты, способные образовывать гап-теновые комплексы с белками [Park В.К., Pirmohamed М., Kitteringham N.R., 1995].
Как гуморальные, так и клеточные формы иммунного ответа, направленного против образованного лекарством антигена, были обнаружены у данных пациентов - например, в случаях галотанового гепатита [Pohl L.R., 1989; Pohl L.R., 1990]. Также до конца не установлена роль Т-клеточного им мунитета в повреждении тканей, спровоцированного приемом лекарства. Тем не менее, последние иммунногистохимические исследования, в частности, кожных реакций на препараты, позволяют предположить, что они (Т-клетки) играют существенную роль в патогенезе таких типов HP [Friedmann P.S., Strickland I., Pirmohamed M., Park B.K., 1994]. Заложенные генетически нарушения метаболизма препаратов могут предрасполагать к обеим формам HP — как фармакологической типа А, так и идиосинкратической типа В [Park В.К., Pirmohamed М., Kitteringham N.R., 1995]. Следствием нарушений в одном гене являются только незначительное
Методология проведения активного проспективного мониторинга безопасности лекарственных средств в амбулаторной практике. Алгоритм выявления и предотвращения нежелательных реакций лекарственных препаратов врачом терапевтического отделения поликлиники
Активное проспективное мониторирование включает в себя: сбор анамнеза, осмотр пациента, анализ результатов лабораторных и инструментальных исследований, первичное установление причинно-следственной связи между приемом лекарства или его отменой и неблагоприятным явлением, и заполнение первичной учетной документации с последующим анализом полученных данных. 2. К активному проспективному мониторированию рекомендованы все пациенты, получающие назначение в рамках медицинской деятельности амбулаторно-поликлинического ЛПУ, за которыми возможно продолжительное медицинское наблюдение с целью выявления HP на назначенное ЛС. В случае невозможности осуществления активного проспективного монитори-рования всех пациентов данного ЛПУ, врачом клиническим фармакологом, или лицом, ответственным за проведение активного проспективного монито-рирования в данном ЛПУ, выносится заключение о степени и направленности возникающей систематической ошибки АПМ и целесообразности проведения частичного активного проспективного мониторирования в данном амбулаторном ЛПУ. 3. Опрос больного в рамках активного проспективного мониторирования проводится участковым врачом-терапевтом. При необходимости привлекается врач клинический фармаколог данного ЛПУ или другого ЛПУ, с целью экспертной оценки качества фармакотерапии. По результатам проведенной экспертной оценки в дополнение к учетным формам активного проспективного мониторирования производится заполнение карты экспертной оценки качества фармакотерапии (протокола консультации), в порядке, установленном приказом Минздрава России от 22.10.2003 г. №494. 4.
В амбулаторно-поликлиническом ЛПУ проведение активного проспективного мониторирования рекомендовано при каждом посещении ЛПУ больным, независимо от причин, вызвавших данное посещение. Особое внимание в этом случае должно уделяться сбору анамнеза с целью выявления самостоятельного приема лекарственных средств, изменения терапии, отказа от приема препаратов, в особенности, по причине развития HP. 5. По результатам проведения опроса и осмотра пациента на предмет выявления неблагоприятного явления и установления принадлежности к классу нежелательных реакций на прием препарата или его отмену производится заполнение первичной учетной документации. Учетным документом для активного проспективного мониторирования является «Карта для регистрации информации о пациентах, включенных в проспективный активный мониторинг безопасности ЛС». 6. Заполнение паспортной части «Карты...» включает: 1) Дату проведения наблюдения; 2) Порядковый номер наблюдения у данного пациента, определяемый проводящим мониторинг врачом на основании имеющихся в истории болезни или амбулаторной карте пациента данных; 3) Номер амбулаторной карты пациента для дальнейшего анализа информации и дальнейшего сопоставления в базе данных отдельных наблюдений каждому конкретному пациенту; 4) Полные фамилию, имя и отчество пациента; 5) Пол пациента; 6) Вес на момент проведения наблюдения; 7) Рост; 8) Национальность; 9) Работает пациент или находится на пенсии; 10) Профессия; 11) Льготное (если есть) получение лекарств; 7.
В ходе заполнения описательной клинической части «Карты...» последовательно выясняются в ходе опроса и заносятся в соответствующие разделы: 1) заболевание, как основное, так и сопутствующие, с целью терапии которых проводится медикаментозное лечение (классификацию по МКБ-10); 2) назначенные классы препаратов, их международные непатентованные наименования; 3) их названия на российском рынке; 4) предписанную дозировку приема; 5) характер приема (до еды, во время или после); 6) кратность приема в сутки; 7) длительность проводимой терапии; 8) перерывы в терапии или отмену препарата (как назначенные врачом, так и самостоятельные); 9) изменения дозировки (как согласованные с врачом, так и по инициативе пациента); 10) все причины временного или окончательного отказа от приема препарата, изменений дозировки, изменений характера приема или времени приема; 11) назначаемые сопутствующие препараты; 12) проводимые во время медикаментозного лечения лечебные процедуры или диагностические исследования; 8. Сложность выявления нежелательных реакций заключается в том, что даже высококвалифицированные специалисты зачастую не в состоянии одномоментно и уверенно вынести заключение о наличии причинно следственной связи между приемом (отменой) лекарственного средства и не благоприятным явлением у пациента. В этой связи большое значение имеет выявление на первом этапе всех неблагоприятных явлений без попыток уста новить связь с приемом лекарственного средства. Следующие этапы опроса пациента направлены на установление причинно-следственной связи между двумя вышеприведенными событиями, степени ее достоверности, и принятия решения по дальнейшему контролю выявленной HP. 9. Основным аналитическим методом, позволяющим отделить неблагоприятные явления, относящиеся к течению основного/сопутствующих заболеваний, от HP, является хронологический анализ, позволяющий связать во
Методика распределения нежелательных реакций на серьезные и несерьезные
Для типа С (эффектам длительного применения) характерно развитие толерантности, эффекта отмены, зависимости. 4. К типу D (отсроченным эффектам) относятся канцерогенность, нарушения репродуктивной функции, тератогенность и т.п. 2.7 Методика распределения HP на серьезные и несерьезные В соответствии с тяжестью и последствиями развития HP, их разделяют на серьезные и несерьезные [Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации., 1998; Инструкция по сбору информации о неблагоприятных побочных реакциях лекарственных средств, средств традиционной медицины и биологически активных добавок., 2001]. К серьезным HP относят любые неблагоприятные клинические проявления, которые вне зависимости от дозы ЛС: 1. Приводят к смерти, представляют угрозу для жизни; 2. Требуют госпитализации или ее продления; 3. Приводят к стойкой потере трудоспособности (инвалидности); 4. Стойкому снижению трудоспособности; 5. Приводят к рождению детей с врожденными аномалиями развития. Остальные HP, не соответствующие приведенным критериям, рассмат риваются как несерьезные. Все случаи развития HP были проанализированы в соответствие с данными критериями. 2.8 Методика распределения HP на предотвратимые и непредотврати мые Все рассматриваемые в нашем исследовании HP были разделены на две группы: предотвратимые и непредотвратимые HP. Предотвратимыми HP — клинические проявления, развившиеся в условиях несоблюдения предписаний, содержащихся в ИМП лекарственного пре парата или ТКФС [Cullen D.J., Sweitzer В.J., Bates DW., et al., 1997; Bates D.W., Teich J.M., Lee J., et al., 1999]. Фактически предотвратимые HP не возникают в условиях рационального использования ЛС [Bates D.W., Cullen D.J., Laird N., et al., 1995; Brown R.W., 1997; Jones E.H., Speerhas R., 1997]. К непредотвратимым HP относят все остальные осложнения лекарственной терапии, то есть HP, возникающие при рациональном использовании ЛС [Bates D.W., Cullen D.J., Laird N., et al., 1995; Roger, Claire W., Cabcenell A., 1999; TissotE., Cornette C, Demoly P., et al., 1999]. Предотвратимые HP могут возникать при назначении врачом - и в ряде случаев трактуются как врачебные ошибки [Cooper J.W., Wade W.E., 1997; Seeger J.D., Kong S.X., Schumock G.T., 1998; Kaufman D.W., Shapiro S., 2000; West E., 2000], а так же в результате неправильного применения пациентом ЛС для самолечения [Kohn L.T., Corrigan J.M., Donaldson M.S. et al. 1999; The Merk Manual on Geriatrics., 1995]. По данным литературы наибольшее количество предотвратимых HP возникает при назначении ЛС врачом [Olsen P.M., Lorentzen Н., Thomsen К., et al., 1997]. По данным МПП причинами предотвратимых ошибок наиболее часто цитируются: ошибка режима дозирования (разовой дозы, кратности приема, индивидуальной схемы приема для некоторых препаратов), продолжительности терапии, нерационального выбора ЛС (включая недоучет анамнеза, а также нерациональной комбинации ЛС), недоучет фармацевтического взаимодействия лекарственных препаратов [Bates D.W., Cullen D J., Laird N., etal., 1995].
Основным документом, регламентирующим реализацию стратегии использования ЛС в клинической практике является ИМП ЛС. В ряде случаев ИМП ЛС может иметь больший объем информации, по сравнению с Государственным стандартом — ТКФС. Единая ТКФС существует для одного МНН ЛС в соответствии с формой выпуска, ИМП ЛС в соответствии с фор мой выпуска уникальны для каждого препарата и фирмы-производителя (завода-производителя). Итак, предотвратимые побочные реакции ЛС связывают с ошибками назначения и использования лекарственных препаратов. Фактически данные осложнения возникают при нарушении предписаний и рекомендаций ИМП ЛС или ТКФС. 2.9 Методика распределения HP на ожидаемые и неожиданные Выявление неожиданных HP, не является главной задачей метода активного проспективного мониторирования ЛПУ. Однако возможность данного метода позволяет регистрировать так же и неизвестные лекарственные осложнения, то есть таких реакций, сведения о природе и тяжести которой отсутствуют в ТКФС, а следовательно в ИМП лекарственного препарата, а так же в МПП, зарубежных государственных изданиях, аннологичных Государственному Реестру ЛС, а так же в материалах сотрудничающего центра по изучению безопасности ЛС ВОЗ, и ее не ожидают, то есть речь идет о неизвестной реакции на препарат [Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации., 1998] имея тем самым не меньшее значение для совершенствования безопасности применения лекарств. Информация об ожидаемых HP содержится в ТКФС, ИМП лекарственных препаратов, МПП, зарубежных государственных Фармакопеях и материалах ВОЗ. Для выявления ожидаемых и неожиданных HP за основу взята информация соответствующих ТКФС, согласно Государственному Реестру ЛС [Государственный реестр лекарственных средств., 2004], данные МПП, информация USP [United States Pharmacopea., 2002] Rote liste, на TH ЛС - PDR [Physician s Desk Reference., 2003] а так же информационные материалы ВОЗ. Неожиданная HP не включена не в один из этих источников информации. 2.10 Методика определения ИМТ больных
Анализ роли различных групп лекарственных средств в раз-витии нежелательных реакций
Анализ роли различных групп ЛС в развитии HP, изучение HP по характеру поражений органов и систем, изучение HP в соответствии с механизмом их развития, изучение серьезных HP, изучение предотвратимых HP и нерационального использования ЛС, изучение неожиданных HP, изучение факторов риска развития нежелательных реакций лекарственных препаратов у амбулаторных больных. 3,3.1. Анализ роли различных групп ЛС в развитии HP Из всего количества пациентов, принимающих лекарственную терапию -1000 человек в 9,3% случаях развились лекарственные осложнения, верифицирована 101 HP, в которых ПСС «ЛС - HP» была оценена как достоверная, вероятная и возможная, HP с ПСС «ЛИ — HP», оцененная как сомнительная, условная и не поддающиеся оценке сообщения не была верифицирована. При распределении ЛС, виновных в возникновении развития HP, в группы, в соответствии с АТХ классификацией, получены следующие результаты: существенное большинство случаев возникновения HP были верифицированы при применении ЛП для лечения заболеваний ССС, затем следовали противомикробные препараты для системного использования, препараты для лечения заболеваний костно-мышечной системы, препараты для лечения заболеваний нервной системы, препараты для лечения заболеваний респираторной системы, препараты для лечения заболеваний пищеварительного тракта и обмена веществ (рисунок 3.10). Наибольшее количество HP было выявлено при применении ЛП для лечения заболеваний ССС. Это неслучайно, ведь высокая частота HP при использовании этой группы лекарственных препаратов, по-видимому, обязана большей частоте их назначений. Для определения риска развития HP от приема различных АТХ групп ЛП, была применена статистическая обработка данных с использованием соответствующих критериев непараметрической статистики. Статистический анализ показал, что в нашем исследовании прием ЛП для лечения заболеваний ССС, противомикробных препаратов для системного использования и препаратов для лечения заболеваний костно-мышечной системы имеют одинаковый риск развития HP (р 0,05). Препараты для лечения заболеваний нервной системы, препараты для лечения заболеваний респираторной системы и препараты для лечения заболеваний пищеварительного тракта и обмена веществ имеют одинаковый риск развития HP (р 0,05).
Однако, риск развития HP при приеме ЛП для лечения заболеваний ССС, противомикробных препаратов для системного использования и препаратов для лечения за болевании костно-мышечной системы выше, чем прием препаратов для лечения заболеваний нервной системы, препаратов для лечения заболеваний респираторной системы и препаратов для лечения заболеваний пищеварительного тракта и обмена веществ (р = 0,0000000003). Нами были определены ЛП, виновные в возникновении HP, следующих фармакотерапевтических групп (рисунок 3.11). Среди ЛС, вызвавших осложнения в группе сердечно-сосудистых средств, наибольший удельный вес составили ингибиторы АПФ, Бетта-адреноблокаторы и БМКК (рисунок 3.12). Нами получены следующие данные при анализе ЛП, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, виновных в возникновении HP: -АПФ ингибиторов: эналаприла под ТН энап, эналаприл; периндопри-ла под ТН престариум; хинаприла по ТН аккупро; фозиноприл под ТН моно-прил; лизиноприл под ТН диротон. -Бетта-адреноблокаторы: бетаксолол под ТН локрен; метопролол под ТН эгилок, вазокардин; бисопролол под ТН кон кор; атенолол по ТН атенолол, тенорик; соталол под ТН соталекс. - БМКК: нифедипин под ТН кордипин XL, кордафлекс; амлодипин под ТН амлодипин, амлотоп. -Нитраты: изосорбида динитрат под ТН кардикет; изосорбида мононитрат под ТН моночинкве, эфокс лонг. -Диуретические средства: гидрохлортиазид под ТН гипотиазид; инда-памид под ТН арифон ретард. - Антиаритмические средства: амиодарон под ТН кордарон. - Гиполипидемические средства: симвастатин под ТН симгал. - Блокаторы рецепторов АТ-2: лозартан под ТН лозап. В нашем исследовании HP на фоне использования антимикробных средств, в большинстве случаев развивались при терапии антибиотиками групп пенициллинов (рисунок 3.13). Полученные данные не случайны, и не связаны с высоким риском развития лекарственных осложнений при терапии антибиотиками группы пенициллинов. Так как они являются препаратами выбора для лечения большого количества различных инфекционных заболеваний, соответственно частота их назначения была значительно выше. HP развивались при назначении антимикробных ЛС следующих групп: -Антибиотиков группы пенициллинов: амоксициллина под ТН фле-моксин салютаб; комбинированный, содержащий полусинтетический пенициллин - амоксициллин и ингибитор р-лактамаз - клавуланат калия под ТН амоксиклав, комбинированный, содержащий полусинтетические пеницилли-ны - ампициллин и оксациллин под ТН ампиокс. -Антибиотиков группы макролидов: рокситромицин под ТН рулид. -Антибиотика группы азалидов: азитромицина под ТН суммамед; - Противомикробных средств группы фторхинолонов: ципрофлоксаци-на под ТН цифран. При анализе ЛП, применяемых для лечения заболеваний костно-мышечной системы, виновных в развитии HP были получены следующие данные: - НПВП: нимесулид под ТН найз; ацетилсалициловая кислота под ТН аспирин; диклофенак под ТН диклофенак. При анализе ЛП, применяемых для лечения, заболеваний нервной системы, виновных в развитии HP были получены следующие данные: - Транквилизаторы: диазепам под ТН релиум, бромдигидрохлорфенил-бензодиазепин по ТН феназепам. - Нооотропные средства: пирацетам под ТН ноотропил. - Противоэпилептические средства: карбамазепин по ТН финлепсин. - Антиоксидантное средство: этилметилгидроксипиридина сукцинат под ТН мексидол.
![Оценка гипотензивной, органопротективной и метаболической эффективности и безопасности различных групп гипотензивных препаратов [Электронный ресурс]](/i/i/4260/197708.png "Оценка гипотензивной, органопротективной и метаболической эффективности и безопасности различных групп гипотензивных препаратов [Электронный ресурс] Демидова Мария Андреевна")
