Введение к работе
Актуальность работы. Проблема адекватной коррекции интоксикационного синдрома, являющегося универсальным спутником различных патологических процессов и заболеваний (Шанина АН и др , 1996, Матвеев С Б и др , 2003), остается актуальной на протяжении нескольких десятилетий Тяжесть состояния больных и летальный исход при многих патологических состояниях во многом обусловлены выраженностью синдрома эндогенной интоксикации По степени выраженности эндотоксико-за можно прогнозировать течение и исход заболевания, определять эффективность проводимой терапии (Чаленко В В, Куту-шев Ф X , 1990, Уткин М М , 1996, Парфенов АЛ и др , 1997)
Известно, что печень оказывается первым органом-мишенью, на который приходится основной удар панкреатогенной токси-немии s виде массивного попадания в оттекающую по воротной вене кровь активированных панкреатических и лизосомальных ферментов, биологически активных веществ, токсических продуктов распада тканей паренхимы поджелудочной железы при некробиозе и активации калликреин-кининовой системы (Владимиров Г В , Сергеенко В И , 1989, Шиманко И М , Мусселиус С Г , 1993, Ковальчук В И , 1993, Сотниченко Б А , 1995, Ленин В А и др , 1996, Иванов Ю В , 2001, Nolan J Р , Leibowitz А , 1990) Такая агрессия эндотоксинов вызывает изменения гистоструктуры гепатоцитов, блокаду их метаболизма уже на ранних стадиях развития заболевания с последующим развитием недостаточности печеночной функции различной степени выраженности (Ковальчук В И , 1993, Сотниченко Б А , 1995, Иванов Ю В , 2001)
Кроме того, в последнее время все больше внимание уделяется изучению морфофункционального состояния форменных элементов крови при различных патологических состояниях (Ку-мерова АО и др , 1996, Доровских В А и др , 1998, Азизова О А и др , 2002, Прокопьева В Д и др, 2002, Рязанцева Н В и др , 2002, Hou HJ et al, 1992), что объясняется двояко С одной стороны клетки крови способны адекватно отражать общий статус организма, позволяя судить о выраженности мембранодест-руктивных процессов в клеточных структурах организма, в том числе и при эндотоксикозе, а с другой - нарушение их функциональной активности в свою очередь выступает одним из звеньев в патогенезе основного заболевания, усугубляя его течение
Патогенетический подход к терапии любого состояния, основанный на изучении его молекулярных механизмов, является одним из наиболее перспективных в повышении эффект ивноста лечения Учитывая, что выраженность эндотоксикоза коррелирует с функциональной недостаточностью печени и эритроцитов, становится очевидной необходимость своевременной цито-протекторнсій терапии с акцентом на гепатоцитомодулирующий эффект (Вахрунин А А , 1998, Ковальская И А , 2001)
Цель и задачи исследования
Целью настоящей работы явилось изучение гепатоцитомоду-лирующего эффекта мембранопротекторов при эндотоксикозе
Достижение поставленной цели предполагало решение следующих задач
-
При эндотоксикозе на модели острого панкреатита изучить активность перешеного окисления липидов и фосфолипазы А2 тканевых структур печени и эритроцитов, определить качест венный и количественный липидный состав гепатоцитов
-
Исследовать влияние препаратов иг, различных фармако логических групп, обладающих мембранопротекторным действием (альфа-токоферола ацетат, мексидол, цитофлавин), на степень эндогенной интоксикации
-
Из учить действие препарата сравнения и наиболее эф фективного из исследуемых препаратов на расстройства липид-ного обмена, активность перешеного окисления липидов и фосфолипазы А2 тканевых структур печени и эритроцитов
-
Установить эффект влияния препаратов с антиоксидант ной активностью различных механизмов действия на некоторые функциональные показатели печени и эритроцитов
Научная новизна. Установлено, что препараты с мембрано-протекторной активностью (альфа-токоферола ацетат, мексидол, цитофлавин) при эндотоксикозе обладают способностью восстанавливать функциональное состояние печени и эритроцитов
Выявлено, что важнейшим компонентом в функциомодули рующем эффекте исследованных лекарственных средств при эндотоксикозе является их способность корригировать рас стройства липидного метаболизма печени
Доказано, что наиболее значимые фармакологические проявления действия лекарственных средств по отношению кор рекции липидного обмена реализуются путем уменьшения интенсивности процессов перекисного окисления липидов и снижения активности фосфолипазы А2
При сравнительном исследовании с альфа-токоферола ацетатом установлен более быстрый терапевтический эффект при использовании мексидола и цитофлавина Уже после первого приема препаратов отмечается заметное благотворное действие почти на все исследованные показатели функционально-метаболических расстройств
Практическая ценность работы
Экспериментальными исследованиями фармакодинамики мембранопротекторов альфа-токоферола ацетатата, мексидола и цитофлавина установлен их высокий цитопротекторный эффект, в частности выраженное гепатоцитомодулирующее дейт-вие, и его сопряженность с лечебным эффектом при эндотокси-козе, что имеет важное практическое значение в установлении роли мембранопротекторов в арсенале лекарственных средств из различных фармакологических групп по устранению мембра-нодестабилизирующих явлений в печени и в организме в целом и коррекции функциональных расстройств печени и эритроцитов, определяя совершенствование терапии эндотоксиказа
Положения, выносимые на защиту
-
Применение исследованных препаратов мембранопротек-торного типа действия (альфа-токоферола ацетат, мексидол, цитофлавин) при эндотоксикозе способствует восстановлению функционального состояния печени и эритроцитов
-
Коррекция функционального статуса печени на фоне применения изученных лекарственных средств сопровождается восстановлением качественного и количественного состава ли-пидов клеточных структур печени Указанный липидрегулирую-щий эффект препаратов реализуется за счет их способности изменять не только интенсивность ПОЛ, но и активность фос-фолипазы А2
-
Фармакологическая активность мексидола и цитофлавина в исследованном терапевтическом диапазоне существенно выше, чем у препарата сравнения альфа-токоферола ацетата Уже после первого приема препаратов отмечается заметное благотворное действие почти на все исследованные показатели функционально-метаболических расстройств
Апробация работы.
Основные результаты работы доложены и обсуждены на VII Международной конференции «Биоантиоксидант» (М , 2006), на межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы
медицинской науки и образования» (Пенза, 2007), на I конференции молодых ученых медико-биологической секции Поволжской ассоциации государственных университетов (Ульяновск, 2007), на Огаревских чтениях - научно-практической конференции Мордовского государственного университета (Саранск, 2007)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования» и четырех глав собственных наблюдений, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы, включающего 222 источника, в том числе 53 иностранных Текст диссертации изложен на 163 страницах машинописного текста, документирован 27 таблицами, иллюстрирован 42 рисунками
