Введение к работе
Актуальность проблемы
Бронхиальная астма (БА) относится к одной из наиболее сложных проблем современной медицины Для этого заболевания характерно неуклонное прогрессирование процесса с возможным развитием летального исхода (Чучалин А Г , 2000, Cserhati Е , 2004, Han Р , 2004, Milgrom Н , 2004)
Распространенность бронхиальной астмы значительно возросла в последние три десятка лет, по данным ВОЗ, она относится к числу наиболее распространенных болезней человека на сегодняшний день число болеющих БА составляет около 300 млн человек (World Health Organization, 2006) В детской популяции БА самое частое хроническое заболевание (American Thoracic Society, 2005)
В последние годы достигнут значительный прогресс в фармакотерапии бронхиальной астмы в целом, однако проблема успешного лечения этого заболевания далеко не решена в полной мере (Barnes Р J, 2004, Waikart L , 2004, Slommski JM, 2004, Nunes de Melo M , 2004, Siroux V , 2004) В соответствии с рекомендациями GINA для купирования спазма бронхов и обеспечения нормальной проходимости дыхательных путей применяются две основные группы лекарственных препаратов противовоспалительные средства (ингаляционные и системные глюкокортикостероиды, препараты кромолинового ряда) и бронходилятаторы (Р2-адреномиметики, М-холинолитики, спазмолитики миотропного действия) (Чучалин АГ, 1997, О'Вгупе Р М, 1997) Однако их использование во многих случаях не предотвращает развитие финальной стадии аллергического воспаления дыхательных путей - необратимой обструкции бронхов (Чучалин А Г, 1998, Ковалева ВЛ, 1995), и кроме того, эти препараты имеют серьезные побочные эффекты (Чучалин А Г , 2000)
Несмотря на расширение современных представлений о механизмах формирования БА, многие аспекты патогенеза остаются малоисследованными Согласно современным представлениям, болезнь определена как хроническое, вне зависимости от степени тяжести, воспалительное заболевание дыхательных путей, протекающее при участии эозинофилов и других клеток иммунной системы Эксперты, составляя проект GINA, поддержанный как официальный документ ВОЗ, подчеркнули, что человек, страдающий бронхиальной астмой, может находиться в состоянии стойкой ремиссии, но у него остаются морфологические признаки воспаления (Чучалин АГ, 2005, Дрынов ГИ, 2003, Barnes PJ, 2004, Milgrom Н, 2004)
В настоящее время в литературе широко обсуждается вопрос о значении оксида азота (NO) в патогенезе БА (Barnes Р J, 1996, Khantonon S , 1997) Как недостаток, так и избыток NO могут нарушать процессы регуляции тонуса гладкой мускулатуры бронхов, мукоцилиарного клиренса и оказывать
провоспалительное и бронхоконстрикторное действие (Freem an В А, 1995) С нарастанием длительности и тяжести процесса увеличивается число эпителиоцитов, вырабатываю щ их NO-синтазу Секреция N0 эпителиоцитамя бронхов в условиях воспаления направлена прежде всего на защ иту организма, но его избыточное количество на руш ает работу ресничного аппарата клеток Согласно литературным данным, релаксирую щ ее влияние №)на гладкие миоцитыпроисходит через активацию растворимой гуанилатциклазы (ГЦ) плазмолеммыи синтеза вторичного посредника - циклической ГМ Ф (цГМ Ф ) Избыточное накопление NO в результате экспрессии iNQS может оказывать опосредованное констрикторное воздействие через активацию сосудистой проницаемости и появления воспалительного отека в результате накопления свободных радикалов и увеличения продукции провоспалительных простагландинов (N.j kam р F Р , 1994) Кроле того, однимиз ваянгйш их звеньев патогенеза БАявляется наруш ение процессов обеспечения кислородом и его производными физико-химических биологических процессов организма, т е окислительно-восстановительньк процессов (Ковалев И Е , 1999, Rahm an I , 2000, Reynaert NL , 2005)
Kb основании выш еизложенного очевидна необходимость развития нового направления в поиске бронхолигических средств, базирую щ ееся на использовании фармакологических вещ еств, обладаю щ их как прямьм бронхолитическимдействием(аі^иеі J , 1996, Murray J , 2004), таки способностью модулировать окислительно-восстановительньЕ процессыв организме (Ковалев И Е , 1999, Пирузян Л А , 2000)
Ц ель и з адачи исследования
и:новной целью настоящ его исследования явилось изучение бронхолитической активности на моделях бронхоспазма і n vi t го и і n vi vo вещ еств, обладаю щ их окислительно-восстановительньм потенциалом и модуляторов активности NO-синтезы Дня достижения цели были поставлены следую щ ие основные задачи
-
Изучить на моделях гистамин-, ацетилхолин- и антиген-индуцированной контрактуры гладких мыл ц изолированной трахеи морской свинки in vitro бронхорасш иряю щ ие свойства метиленового синего как классического модулятора окислительно- восстановительные процессов и ингибитора N3 с инт азы
-
Исследовать бронхопротективную активность метиленового синего на модели гистамин-индуцированного бронхоспазма in vivo
-
Изучить бронхолитическую и бронхопротективную активности на моделях бронхоспазма in vitro и in vivo нейролептика аминазина -производного фенотиазина и ингибитора NO-синтазы
-
Изучить бронхорасширяющую активность антибиотика доксорубицина - модулятора активности NO-синтазы
-
Исследовать бронхолитическую активность на моделях бронхоспазма модуляторов окислительно-восстановительных процессов с антиоксидантними свойствами - изатина и карнозина
-
Изучить бронхорасширяющие свойства веществ, обладающих редокс-потенциалом - байкалина и шлемника байкальского
Научная новизна и теоретическая ценность
В представленной работе на экспериментальных моделях бронхоспазма in vitro и in vivo впервые показаны бронхорасширяющие свойства веществ, обладающих окислительно-восстановительным потенциалом - метиленового синего, аминазина, доксорубицина, изатина, карнозина и шлемника байкальского
Впервые продемонстрирован выраженный бронхорасширяющий и бронхопротективный эффекты метиленового синего - классического модулятора редокс-потенциала и ингибитора NO-синтазы Выявлено бронхолитическое и бронхопротективное действие у нейролептика аминазина
У карнозина впервые обнаружен значительный протективный эффект в отношении пістаміш-индуцированного и анафилактического бронхоспазма
Практическая ценность
Проведенные исследования дают возможность рассматривать вещества с окислительно-восстановительными свойствами и ингибиторов NO-синтазы как перспективные для дальнейшего изучения в качестве потенциальных препаратов для лечения бронхообструктивного синдрома при БА, ХОБЛ и других обструктивных заболеваниях дыхательных путей
Апробация работы
Основные результаты работы доложены на лабораторной конференции лаборатории отдела фармакологии ОАО "ВНЦ БАВ" (г Ст Купавна, 2002, 2005, 2006, 2007), на лабораторной конференции лаборатории теоретических основ иммунофармакологии (Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН) (Москва, 2002, 2004), на заседаниях ученого совета Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН (Москва, 2002, 2004), на IX Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002)
Публикация результатов исследовавш Материалы диссертации отражены в 11 публикациях.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 115 страницах машинописного текст н состоит нз обией характеристики работы, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований и обсуждения результатов, заключения, выводов и списка литературы, включающего 226 источников, в том числе 59 отечественных и 167 иностранных. Диссертация иллюстрирована 16 рисунками л дохументир ов а на 12 таблицами.
![Изучение нейротропной активности производных пиразоло[C]пиридина и родственных соединений](/i/i/4375/171088.png "Изучение нейротропной активности производных пиразоло[C]пиридина и родственных соединений Мелетова Ольга Константиновна")
