Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы современное состояние проблемы воспалительного процесса
Сущность воспалительного процесса
Теории регуляции воспаления
Связь воспаления с нервной и иммунной системой
Воспаление и стресс
Стадии воспаления
Флогогенные агенты
Медиаторы воспаления
Воспалительная лихорадка
Боль при воспалительной реакции 9 12 13
научно
Основные сведения о средствах фармакологической коррекции воспалительного процесса 42
Поиск противовоспалительных средств без ульцерогенного
эффекта 43
Заключение по обзору литературы и постановка проблемы
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 56
Дизайн исследования 56
Материалы исследования 58
Лабораторные животные и ткани 59
Оборудование, инструменты и реактивы 60
Способ введения и дозы 60
Постановка эксперимента 61
Методы определения безопасности применения соединений 61
Оценка раздражающего действия 61
Изучение острой токсичности 62
Изучение субхронической токсичности 62
Изучение ульцерогенных свойств 65
Методы изучения специфической активности 65
Моделирование патологических состояний 65
Воспалительный отек лапы у крыс 65
Асептическое воспаление 66
Экспериментальная гипертермия 66
Болевая чувствительность 66
Адъювантный артрит 66
3 Моделирование термического повреждения кожи 67
Опыты при линейной кожной ране 67
Моделирование спазма гладкой мускулатуры кишечника 67
Моделирование язвенно-эрозивного поражения желудка 68
Лигирование привратника по Shay Н. 68
Определение времени (длительности) кровотечения 68
Определение биохимических показателей 69
Оценка интенсивности пероксидного и кислотного гемолиза эритроцитов in vitro 69
Оценка интенсивности спонтанного гемолиза эритроцитов in vivo 69
Определение уровня накопления ТБК-активных продуктов
Радиометрия очага патологии 70
Статистическая обработка результатов 70
ГЛАВА 3. Систематическое изучение влияния соединений на процесс воспаления 74
Дизайн систематического изучения 76
Результаты систематического изучения 77
Взаимосвязь между активностью и химическим составом 98
Шкала репарации 106
Перспектива совершенствования терапии воспалительного процесса 108
Выводы по главе 111
ГЛАВА 4 Новое противоязвенное средство с противовоспалительным компонентом действия 112
Фармакологическое изучение комплекса облепихового масла с витамином U и MGO 112
Современные представления о генезе язвенной болезни желудка 114
Основные направления гастропротективной фармакотерапии 121
Совершенствование препаратов терапии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки 128
Определение безопасности применения комплекса облепихового масла с витамином U и MGO 133
Изучение общетоксического действия комплекса облепихового масла с витамином U и МдО 133
Изучение субхронической токсичности 139
Результаты макро- и микро морфологических исследований 150
Изучение специфической активности композиции облепихового масла с витамином u и mgo 154
Изучение гастропротекторной активности 154
Изучение репаративной активности композиции 168
Влияние композиции облепихового масла на некоторые биохимические показатели 171
Радиометрия очага патологии 173
Заключение по главе 178
Выводы по главе 179
Глава 5 Новое ранозаживляющее средство с противовоспалительным компонентом действия 180
Современное состояние проблемы изучения и применения каротинов 181
-5 Каротины как биологически активные соединения 181
Лекарственные формы каротинов и перспектива их
совершенствования 186
Гели и аппретированные на тканях препараты - перспективные
лекарственные формы р-каротина 188
Фармакологическая активность лекарственных форм с
биотехнологическим р-ка роти ном 191
Заключение по главе 198
Выводы по главе 200
ГЛАВА 6. Новое хондропротекторное средство с противовоспалительным компонентом действия 201
Фармакологическое изучение суппозиториев глюкозамина гидрохлорида с индометацином 201
Глюкозамин - биологически активное соединение 204
Перспектива совершенствования лекарственных форм
глюкозам ина 208
Обоснование комбинации и н до мета ци на и глюкозамина209
Суппозитории индометацина с глюкозамина гидрохлоридом перспективная лекарственная форма 215
Определение безопасности применения суппозиториев глюкозамина с индометацином217
Изучение общетоксического действия суппозиториев глюкозамина с индометацином 217
Изучение субхронической токсичности суппозиториев глюкозамина с индометацином 226
Изучение специфической активности суппозиториев глюкозамина гидрохлорида с индометацином 244
-6 Изучение влияния суппозиториев на экспериментальное воспаление 244
Изучение хондропротекторного действия суппозиториев в эксперименте 252
Заключение по главе 258
Выводы по главе 258
ГЛАВА 7. Разработка метода визуализации воспаления с применением радионуклидов 260
Визуализация острого экссудативного воспаления 265
Визуализация острого пролиферативного воспаления 271
Подсчет радиоактивного у-излучения in vitro 273
Поиск фармакологического препарата с максимальной фиксацией в зоне воспаления 273
Обсуждение полученных результатов 278
Заключение по главе 279
Выводы по главе 280
Общее заключение 281
Общие выводы 289
Резюме 290
Список литературы
- Теории регуляции воспаления
- Оборудование, инструменты и реактивы
- Лигирование привратника по Shay Н.
- Совершенствование препаратов терапии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки
Теории регуляции воспаления
Воспаление является универсальной реакцией организма на воздействие повреждающих - флогогенных факторов, которые этиологически бывают экзогенными и эндогенными. В ходе воспаления выделяются фазы альтерации, экссудации и пролиферации [52, 352].
Воспаление, как процесс, имеет два объекта для проявления своей активности: агент, вызвавший воспаление и поврежденная ткань или орган [31]. Реакции, направленные на агента, вызвавшего повреждение ткани следующие: локализация, разведение, изоляция, устранение. Реакции, направленные на ткань или орган это: поэтапные изменения микроциркуляторного русла, крови и стромы органа или ткани, восстановление поврежденной ткани или органа. В ходе восстановления происходит: регенерация - замещение утраченных паренхиматозных элементов органа или ткани; фиброплазия - замещение дефекта соединительной рубцовой тканью.
Воспаление представляет собой неспецифический синдром защитного характера, который может служить основой для возникновения определенного заболевания [324, 328].
Васкуляризация - необходимая предпосылка полного проявления воспаления. В бессосудистых органах и тканях (хрящ, стекловидное тело, роговица, клапаны сердца и вен) воспаление может развиться по мере врастания в них кровеносных сосудов из окружающих тканей [312]. Именно этот процесс обусловливает возникновение бельма при травме роговицы, ретролентальной фиброплазии при повреждении стекловидного тела, паннуса при артритах, клапанных пороков при эндокардитах [52, 366].
Независимо от свойств повреждающего агента, при их огромном разнообразии, ответ ткани или органа, как правило, протекает однотипно, а его интенсивность определяется как масштабами и местом первичного повреждения, так и реактивностью конкретного макроорганизма [411].
Воспаление относится к числу наиболее распространенных типовых (защитных) патологических реакций, наряду с гипоксией и стрессом, является приспособительной реакцией организма. Роль воспалительного процесса в организме неоспорима. Оно выступает в виде своеобразного индикатора при распознавании местных процессов, препятствует генерализации инфекционных процессов, что непременно привело бы к сепсису, способствует благоприятному завершению травм, которые в противном случае могли бы заканчиваться шоком, а так же восстановлению тканевых дефектов. Однако, механизмы воспаления причиняют тканям вторичные аутоповреждения, в результате которых воспаление становится неуправляемым и приобретает отрицательный характер [45, 168, 92]. В настоящее время ведется поиск соединений, способных тормозить пролиферацию Th2 - хелперов, подавлять активность фофсфолипазы Аг , уменьшая тем самым наличие субстрата для развития различных форм воспаления.
Воспаление - типовой высокоаутохтонный процесс, автономно управляется местными сигналами медиаторов по своим внутренним законам. Причем, для полной реализации всей динамики острого воспаления постоянного продолжающегося действия флогогенов не требуется. Раз начавшись, воспаление проходит все стадии своего развития, уже независимо от альтеративного фактора (аутохтонность). Окончание воспаления - следствие накопления и действия противовоспалительных медиаторов: антитрипсин, полиамины, гепарин, хондроитинсульфаты, арилсульфатаза и другие [232]
Аллергические реакции - частный случай воспалительного процесса, отличаются более выраженной реакцией и сбоем в "нормальном течении" воспаления. Часто встречающийся в медицинской практике симптомоком-плекс, упрощенно именуемый "общая интоксикация" на самом деле представляет собой системное действие медиаторов воспаления [353].
Хотя инфекционные процессы обязательно сопровождаются воспалением, во многих случаях оно является асептическим, особенно при эндогенном этиологическом факторе. В организме при воспалении, в части случаев, происходит повреждение клеток, однако гибель клетки может осуществляться в двух режимах: апоптоз и некроз (некробиоз) [310, 416].
Апоптоз и некроз в организме находятся под контролем стимулирующих или ингибирующих факторов, которые присутствуют в растворимой форме или экспрессируются на поверхности соседних клеток [282, 316, 416].
Апоптоз в физиологических условиях регулирует устранение излишних нейтрофилов из воспалительных участков и ограничивает токсический потенциал лейкоцитов, способствуя завершению острого воспалительного процесса [433].
Часто оказывается так, что организм страдает от побочных последствий реализации собственных защитных сил организма больше, чем от причиненного первичного повреждения каким-либо внешним раздражителем. Теории регуляции воспаления История воспаления - это история медицины в ходе ее развития. Гиппократ (IV век до н.э.) считал воспаление результатом локального избытка одного из соков организма. Клавдий Гален (129-200 год до н.э.) выделял 8 видов воспаления по характеру притекающих к воспаленному месту жидкостей. Феноменологически основные признаки воспаления (5 основных) rubor, tumor cum calor et dolor, et functio laesa впервые выделил древнеримский энциклопедист Корнелий Цельс (30 год до н.э. - 38 год н.э.), последнюю характеристику добавил позже Р. Вирхов [52].
Рудольф Вирхов (1821-1902) в 1859г создал первую гистологически обоснованную теорию воспаления - нутритивно - аттракционную теорию. Согласно этой теории, воспаление вызывается раздражением клеток, которые начинают накапливать питательные вещества, необходимые для обеспечения последующей репарации повреждений, составляющей цель всего воспали -21 тельного процесса. Теория Вирхова была первой, где повреждение стоит на месте пускового сигнала процесса, а репарация выступает как его цель. Согласно современным данным, клеточные включения, вызывающие дистрофию в воспалительном очаге, не нутритивного, а сигнального назначения -медиаторы воспаления. Ю. Конгейм (ученик Вирхова) экспериментально проследил ход воспаления и экспериментально обосновал наличие местных форм регуляции воспалительного процесса. Русский биолог И.И. Мечников, открыл фагоцитоз и описал сравнительную патологию воспаления у различных животных, фагоцитоз животных он связал с процессом хемотаксиса простейших. И.И.Мечников связывал защитную функцию воспалительной реакции преимущественно с фагоцитирующими мононуклеарами.
Оборудование, инструменты и реактивы
Глюкоза 10%: 48 крыс, 54 мыши. Практически нетоксична. Отмечалось повышение гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов в крови. В сыворотке крови при длительном введении увеличение Сахаров, холестерина, клеточного протеолиза, снижение мочевины. Анаболический эффект. Обладает противовоспалительным эффектом. Глюкоза 5%: 48 крыс, 54 мыши. Не обладает острым и субхроническим токсическим и раздражающим действием на слизистые оболочки млекопитающих. Существенно не меняет параклинические и биохимические показатели животных. Выраженный анаболический эффект. Стимулирует заживление ран, обладает противовоспалительным эффектом.
Маннит 15% изучали на 48 крысах, 12 мышах, 6 морских свинках, 18 куриных эмбрионах. Препарат при длительном применении не токсичен, незначительно раздражает слизистые оболочки. Противовоспалительное (анти-экссудативное) действие: ингибирование отека, индуцированного инородной массой и химически активным веществом. Выраженное диуретическое действие, стимуляция концентрационной и водо-выделительной функции почек.
Новокаин 0,25%, 0,5%: 36 крыс, 12 мышей. Не токсичен. Повышает порог болевой чувствительности (воздействие электрическим током), обладает средней степенью анестезии. Снижает экссудативное и пролиферативное воспаление. При длительном применении - угнетение репарации.
Кислота аминокапроновая: 24 крыс, 12 мышей. Установлен выраженный противовоспалительный эффект: на стадию экссудации и пролиферации, стимуляция регенерации эпителия. Блокирование фибринолиза.
Изучались наружные лекарственные формы с магнетитом на 4 основах: вазелин ланолиновой основе, на полиэтилен оксиде, на метил целлюлозе и магнитная жидкость. 48 крыс, 12 морских свинок, 48 куриных эмбрионов. По раздражению эпителия магнитоактивные лекарственные формы можно рас -94 положить в следующем порядке по степени возрастания раздражения: мазь на вазелин ланолиновой основе — мазь на полиэтилен оксиде — мазь на метил целлюлозе — магнитная жидкость. Композиция на вазелин ланолиновой основе проявила самый выраженный репаративный эффект, в ранние сроки, и на более поздней стадии (термическое повреждение кожи).
Многокомпонентные мази с анестезином и сульфадиметоксином на разных основах: 48 крыс, 12 мышей. Отсутствие противовоспалительной активностью (каолиновый отек) у препаратов на гидрофильной основе, выраженный флогогенный эффект мази на углеводородной основе. В поздние сроки противоожоговое действие (термическое повреждение кожи) у гидрофильной композиции с метилурацилом и сульфадиметоксином. Влияет на саногенез ожогового повреждения кожи. Наибольшее ранозаживление (термическое повреждение кожи) в ранние сроки у композиции фурацилин и метилурацил на вазелиновой основе. Тканевые аппреты с раствором йод-повидона на 4 видах ткани. 12 кроликов, 12 тест культур по 3 серии. Стимуляция регенерации кожных покровов, антибактериальное действие. Рекомендовано для обработки кожи при хирургических манипуляциях, для гигиенической обработки рук при уходе за инфицированными больными.
Объекты комбинированного происхождения, представляющие собой сочетание в одном объекте ингредиентов различного происхождения. Аппретированные лекарственные формы, пропитанные хлоргексидином и тамбукан-ской грязью. 4 вида ткани. На 24 кроликах установлена высокая антибактериальная активность практически на все культуры микроорганизмов. Выраженное противовоспалительная активность (имплантация инородного тела), регенеративное действие (термическое повреждение кожи).
Изучали ветеринарный витаминный комплекс АДзЕ, растворенный в растительном масле на 90 крысах, 24 мышах. Установлена не токсичность per os, отсутствие раздражения слизистых оболочек млекопитающих. Анаболическая активность, стимуляция роста и развития животных.
Комплексный ветеринарный препарат, с маслом ростков пшеницы и витамином Е (макузар). 90 крыс, 24 мыши. Не токсичен per os., не раздражает слизистые оболочки млекопитающих, анаболик, стимулирует рост и развитие животных. Комплексный ветеринарный препарат, содержащий масло кукурузы, витамин Е и селен (семакур). 90 крыс, 24 мыши. Не токсичен, при введении внутрибрюшинно обладает некоторым раздражающим действием. Обладает анаболической и выраженной антиоксидантной активностью.
Гранулы "бронхотим", (растительные экстракты нескольких растений), заключенных в гранулы. В эксперименте участвовали 24 крысы, 6 морских свинок, 18 куриных эмбрионов, 12 изолированных трахей. Установлено противовоспалительное, муколитическое, отхаркивающее действие, ранозажив-ляющий эффект. Отсутствие раздражающего и токсического действия.
Комплексный порошок, содержащий экстракт эхинацеи и витамины с микроэлементами. 122 крысы, 48 мышей, 6 морских свинок, 18 куриных эмбрионов. Выраженный антипролиферативный эффект, подавляет повышенную иммунную активность крыс в условиях экспериментальной анафилаксии. Протекторное действие на систему красной крови. Обладает иммуноде-прессивным действием, без гематоксического отрицательного действия. Мазь с синтетическим средством винилином и прополисом (пчелиного происхождения): 24 крысы 12 тест культур (4 серии). Умеренное антибактериальное действие на стафилококки, бациллы, незначительное противовоспалительное действие, ранозаживляющий эффект (ожог и линейная рана).
Лигирование привратника по Shay Н.
Высокая биологическая активность каротинов связана с их способностью в печени и тонком кишечнике человека под действием гипотетического фермента каротиндиоксигеназы расщепляться, преобразовываясь в витамины группы А [17, 104]. Поэтому каротины обладают способностью снимать многочисленные проявления авитаминоза и гиповитаминоза А [283, 40]. В связи с этим, оказываемое каротинами физиологическое действие, в основном, такое же, как и действие витаминов группы А [95].
Каротины необходимы для обеспечения нормальной функции эпителиальных тканей. При авитаминозах А наблюдается кератинизация, т.е. метаплазия эпителия кожи, слизистых оболочек в многослойный плоский орого-вевающий эпителий. Это связано с нарушением окислительных процессов. Кожа и слизистые оболочки при этом теряют влажность и становятся сухими и роговидными. Сухостью слизистых оболочек объясняется поражение глаз, известное под названием ксерофтальмия и кератомаляция (размягчение роговой оболочки). Снижение барьерной функции кожи к инфекциям ведет к возникновению дерматитов, а сухость слизистых оболочек способствует возникновению бронхитов, катаров верхних дыхательных путей. Наблюдаются так же дегенеративные изменения со стороны нервной системы [205].
Каротины играют важную роль в формировании эпителиальной ткани, снижают проницаемость эпителия для токсических веществ [72, 414].
-184 При воспалительных процессах имеет место тканевая витаминная недостаточность, каротин снимает этот дефицит, что способствует более быстрому восстановлению соединительной ткани [343].
Физиологическое действие каротинов связано не только с фактом перехода их в витамины группы А. Было доказано, что каротины участвуют в окислительно-восстановительных реакциях в организме, являются переносчиками кислорода и водорода в тканях и клетках [67, 242, 270], активизируют цитохром Р-450 - зависимую монооксигеназную систему печени и продукцию IL -1 [227, 303]. Кроме того, они участвуют в образовании зрительного пурпура, принимают участие в зрительном акте. О самостоятельной роли каротинов в физиологических процессах говорит их присутствие в яичниках, плаценте, передней доле гипофиза, что указывает на их значение в размножении животных организмов. Установлено нахождение каротинов в коре надпочечников, желтом теле, где переход его в витамин группы А не обнаружен. Было доказано, что синтез каротина в организме может происходить под действием микроорганизмов в толстой и слепой кишке, но потребление его и переход в витамин А строго контролируется в организме [428, 281].
В опытах на животных было доказано, что облепиховое масло, "Каро-лин", масло шиповника обладают способностью заживлять раны, ожоги, подавлять рост опухоли, снижать секреторную деятельность желудка, частоту сердечных сокращений, вызывать антибактериальный эффект в отношении кишечных патогенных микроорганизмов и стафилококка.
Известна иммунокорригирующая и антимутагенная активность (3-каротина, при иммунодефицитных лекарственных, физиологических и возрастных состояниях [428, 149, 214], что объясняется стимуляцией (3-каротином реакций клеточного иммунитета [200]. Последнее позволило некоторым авторам отнести [З-каротин к адаптогенам [86] .
В Курском мединституте проведены исследования кардиопротекторно го, антиаритмического, антигипоксического действия Р-каротина в сочетании с антиоксидантами и установлен дозозависимый эффект этой комбинации [53]. Установлена цитотоксичность каротиноидных препаратов на культивируемых клетках эпидермоидной карциномы человека [86]. В НПО "Витамины" в 1993г. разработан антиканцерогенный препарат Р-каротина (лекарственная и пищевая форма) - спецпрепарат для контингента, пострадавшего от аварии на ЧАЭС [151, 161].
Некоторыми авторами механизм действия Р-каротина объясняется его влиянием на липиды цитоплазматических мембран клеток [24], на образование основного конечного продукта процесса перекисного окисления липидов малонового диальдегида [86, 151].
Данные о влиянии каротиноидов на процессы перекисного окисления липидов неоднозначны. Некоторые исследователи указывают на проокси-дантные свойства р-каротина при высоком напряжении кислорода в ткани [53, 438]. Вместе с тем, указывается на наличие антиоксидантных свойств гидроксильной каротиноидной фракции [56, 132].
Лекарственные формы каротинов и перспектива их совершенствования
В настоящее время выпускается масляный раствор растительного каротина- «Carotinum», содержащий в 1 мл 25 мг смеси каротинов [157]. Препарат применяется в виде примочек, компрессов. Имеются сведения об использовании в медицинской практике водно-коллоидных растворов и суспензий каротинов из моркови [101], что для длительного применения является некомфортным. Помимо пероральных лекарственных форм р-каротина предлагаются наружные лекарственные формы для использования в стоматологии, дерматологии, косметической практике для лечения ран, язв, ожогов, псориаза, акне, дерматитов, себорреи, повышения тургора кожи [161].
Липосомальные лекарственные формы гидроксикаротиноидов известны как ингибиторы фототоксичности [438], но их производство является дорогостоящим и не отлаженным в нашей стране. Основным источником полу -186 чения отечественных препаратов каротинов являются растения. Многие лекарственные растения, богатые каротином, (прежде всего, морковь и тыква специальных сортов) являются сырьем для промышленного получения суммарных препаратов или используются в форме сборов, настоев и отваров. Однако их использование зависит от различных факторов: сезонность, территория произрастания растительных объектов, их сорт. При применении этих лекарственных форм сложно контролировать точность дозирования.
Официально выпускаемыми препаратами, в состав которых входит каротин является облепиховое масло, масло шиповника и калины [196]. Но эти препараты являются суммарными, не имеют общих методов стандартизации количества Р-каротина и зависят от сорта собираемого растительного сырья и качества растительного масла, используемого в качестве растворителя. Имеющиеся препараты каротинов «Каротолин» и «Каролин», - являются некомфортными при применении, не обладают такими реологическими характеристиками, как достаточное сцепление и эластичность, что затрудняет их использование для наружных целей. «Веторон» - комбинированный водо-дисперсный препарат для внутреннего применения, содержит (3-каротин, витамины С и Е, отличается нестабильностью и определенной долей токсичности, обусловленной твиновой субстанцией, а комбинированный препарат в виде аэрозоля «Олазоль», в состав которого входит масло облепихи, имеет недостаточную широту терапевтического действия, применяется только как противоожоговое средство [238].
Совершенствование препаратов терапии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки
Следующим комплексным средством, с оптимальным воздействием на воспалительный процесс, которое определили посредством скрининга - это препараты на основе микробиологического 5-каротина. Каротиноиды - наиболее многочисленная и широко распространенная группа микробных пигментов. Рациональных и комфортных лекарственных форм отечественного производства для биотехнологического (3-каротина недостаточно. В этой связи, целесообразно изучение новых лекарственных форм биотехнологического (3-каротина и фармакологическое обоснование их использования для коррекции воспаления. Разработаны и промышленным способом апробированы олеогель 0,01% и аппретированные лекарственные формы с Каролином и хлоргексидином. При изучении противовоспалительной и ранозаживляющей активности установлено, что олеогель обладает выраженным влиянием на коррекцию воспалительного процесса в равной мере с препаратом сравнения. Тканевые аппреты существенно влияют на саногенез воспалительного и ожогового повреждения кожи и, кроме того, салфетки обладали антимикробной активностью в отношении таких патогенных микроорганизмов, как стафилококк, бациллы и бактерии кишечной группы. Все вышеизложенное дает основания предложить разработанные наружные лекарственные формы с р-каротином в качестве дополнительного лекарственного средства при раневой, комбустиозной патологии кожи и воспалительных процессах в ней, различной этиологии, удачно сочетая противовоспалительный эффект, антимикробное действие и влияние на репаративные процессы в коже. В своих ис следованиях наружных лекарственных форм биотехнологического р-каротина мы исходили из того, что связь противовоспалительной активности, ранозаживляющего и антимикробного действия могут служить определяющим фактором в их комплексном использовании для коррекции альтератив-ных процессов инфекционной и неинфекционной этиологии. . Согласно предлагаемой классификации, гастробиол является комплексным противоязвенным лекарственным средством с флоголитическим компонентом действия. Лекарственные формы биотехнологического (3-каротина внедрены на фармацевтическом предприятии ЗАО «Роскарфарм», г. Краснодар.
Средством с оптимальным воздействием на воспалительный процесс, которое определили посредством скрининга - это комплекс, полученный на основе биологически активных компонентов животного происхождения — глюкозамина гидрохлорид с индометацином. В настоящее время выпускается раствор глюкозамина и таблетки глюкозамина в качестве хондропротектор-ных средств. Индометацин - дженерик отечественного производства, так же выпускается в нашей стране в виде монопрепарата. Уменьшить побочное действие популярных классических противовоспалительных средств, возможно изменив их путь поступления в организм. В этом плане заслуживает особое внимание ректальный способ введения. Возможность сочетания противовоспалительных препаратов и средств, воздействующих на метаболические процессы в хондроцитах и синовиоцитах - актуальная и социально значимая проблема. Глюкозамина гидрохлорид получают при переработке морских организмов из вторичного сырья хитозана. Широкое распространение, многосторонняя физиологическая активность глюкозамина, сочетающаяся с низкой токсичностью, объясняет не снижающуюся интенсивность поиска новых лекарственных форм на его основе и изучения их фармакологических свойств. Для изучения фармакологической активности суппозиториев глюкозамина с индометацином была вначале определена степень безопасности в условиях острого и субхронического эксперимента. Выявлено дозозависимое влияние D-глюкозамина гидрохлорида на острое экссудативное воспаление, пролиферативное и хроническое неспецифическое воспаление. Установлена оптимальная доза, оказывающая выраженный противовоспалительный эффект - 10 мг/кг. Глюкозамина гидрохлорид в этой дозе способствовал нормализации температурного режима, понижая как реактивную и воспалительную гипертермию, так и компенсаторную гипотермию. Глюкозамина гидрохлорид и его комбинация с индометацином положительно влияла на динамику первичного и вторичного хронического артрита, обладала анальгезирующей активностью. Эффект вторичной альтерации протекал более мягко на фоне действия именно суппозиториев. Антикоагуляционная активность выражена менее агрессивно, чем у индометацина. Активность не уступает зарегистрированным зарубежным аналогам. Экспериментальные данные позволяют предложить сочетание индометацина с глюкозамином в качестве перспективного средства длительной терапии хронических дегенеративно-воспалительных заболеваний с учетом приоритетности ректального способа применения. Суппозитории индометацина с глюкозамином - новое перспективное противовоспалительное средство, модулятор адаптационно-приспособительных реакций, анальгетическое и жаропонижающее средство.
Следует признать целесообразность комбинирования глюкозамина с индометацином для усиления противовоспалительных свойств и коррекции нежелательных побочных эффектов последнего. В соответствии с предложенной классификацией, суппозитории глюкозамина и индометацина принадлежат к группе хондропротекторов с флогомодулирующим действием. На суппозитории глюкозамина с индометацином получен патент с промышленным внедрением на предприятии "НТЦ Экобиотек - Мурманск", в г. Мурманск.
В свете предлагаемой классификации, для фармакологической модуляции воспаления важно определить стадию патологического процесса. Очаги воспаления могут быть выявлены на ранних этапах их развития, когда еще не сформировался классический абсцесс с помощью радионуклидных методов.
Практически все методы визуализации, применяемые в ядерной медицине, являются информативными, точными и обладают высокой разрешающей способностью, так как базируются на функциональных (физиологических и/или биохимических) изменениях органов и тканей на ранней стадии и на клеточном уровне. С другой стороны, развитие ядерной (радиационной) медицины неразрывно связано с разработкой новых эффективных фармацевтических препаратов, меченных радиоактивными изотопами, с созданием и совершенствованием специальной радиодиагностической аппаратуры. Острое экссудативное и пролиферативное воспаление визуализировано с использованием радио препарата технеция Тс 99т пирофосфата в статике и динамике.
Полученные результаты свидетельствуют о перспективности метода, о возможности использования в эксперименте с целью диагностики, и мониторинга терапии и о целесообразности проведения дальнейших экспериментальных изысканий в этом направлении. Радиологическое изучение 24 лекарственных средств из разных фармакологических групп, показало, что анти-протозойное средство метронидазол избирательно скапливается в очаге воспаления, что может стать основой для получения радиофармацевтического препарата (присоединения радиоактивной метки к этому препарату). Данное обстоятельство может эффективно сказаться на последующих изысканиях в данной области и послужить новым направлением в радиологической фармакологии для разработки радиофармацевтического маркера воспаления.
Таким образом, в настоящей диссертационной работе проведены биологические исследования по получению и изучению отечественных препаратов, влияющих на процесс воспаления в разных органах и системах с гастропро-тективным, антидегенеративным, ранозаживляющим эффектом.
