Введение к работе
А к т у а л ь н о с ? ь т =.. м ы исследования, Проблема отраРЛнпк нитратами н н;: і рита ми бо:-к:їк;.-. п XX еєкє и был-; связана с на'"алом :;;;:рс;:ого использования Р сельском хозяйстве удобрений, являюзихс-. производными аютнзй : азотистой кислот. Хромо того, нитраты и нитрит*; находят сир;"---.1 применение в ра.-чличнкх отраслях промышленности и б медицине. Оаисано много случаев острых, подострых и хронических лтразлсі;»іп пытратяки и і і« іритами.
В настоящее время арсенал лекарственных средств для лечения острых и хронических отравлений нитратами и нитритами весьма ограничен, а имеющиеся в распоряжении клиницистов препараты недостаточно эффективны или обладают нежелательными побочными эффектами .
Поэтому поиск новых лекарственных средств лля лечения отравления нитратами и нитритами является актуальной задачей современной фармакологии.
Интересными к лерслект;:БНЬ!ми в этом плане могут быть производные 3-е-ксипиридине '.3-27.', т.к. они обладают антиоксидантними свойствами и антигипоксической активностью при различных вицах гипоксии СБурлакст?-: Е0Е. ;: др., І95-"; Тилекеева У.!.', и др., 1986: Грг-тьяксва Z.K., І9?2; Іїгакзза Т.Г., 1995).
Для исследования нам были предложены 32 производных 3-окси-пирндика , относящиеся к йр.нил?.л*'нлі;НО.,.,;\. :.'-.^:-.jmct .'..'.ьнсму, изстну-рониевому ;: метилбен-кльному ряду. Эти соєдпіііііікя о'ыли впервые синтезирован" сторлдд' ка;. кч' сатр^нида , :--->, a;;>a-'aac'a:a 'J;\M 3,Н\ Худьминьг. :- ::",:::. ,;;;м«и ШЛ фармакологии РАМН. Разнообразие введенных радикалов и их взаимное ілкянке т-"ерез пиридиновый иикл потенциально могут изменять спектр :: направленность действия исходного хими-ескогл соединения.
Работа проводилась в соответствии с темой ?" 01.9.50 плана КНР ШИ фармакологии РАШ О* гос. регистрации 002861), связанной с выполнением комплексной научно-технической программы "Механизм фармакологической коррекции Функционального состояния организма и работоспособности при адаптации к действию экстремальных факторов среды обитания и деятельности" и договора о научном сотрудничестве между НИИ фармакологии РАМН и Брянским педагогически/ институток на 1994-1995 г. по теме "Поиск, разработка и фармакологическое изучение корректоров адаптационных механизмов"»
Цель исследования. Осуществить поиск и изучение новых лекарственных средств для лечения острых 'И подострых отравлений нитритом натрия среди фенилалкильных, метилбензильных, аминометильных и изотиурониевых производных 3-оксипиридина.
Задачи исследования;
-
Изучить влияние новых производных 3-оксипиридина на продолжительность жизни белых беспородных мышей при остром отравлении нитритом натрия.
-
Изучить влияние наиболее активных производных 3-оксипиридина в сочетании с метиленовим синим на продолжительность жизни белых беспородных мышей при остром отравлении нитритом натрия.
-
Сравнить защитный эффект новых производных 3-оксипиридина с таковым у известных антидотов (аскорбиновой кислоты и метиленового синего) и антигипоксантов (амтизола, гутимина, натрия окси-бутирата, томерзола, тиопирацетама, эмоксипина) при остром отравлении белых беспородных мышей нитритом натрия.
-
Провести коррекцию повреждения, вызванного подострым отравлением нитритом натрия, с помощью различных схем применения наиболее активных производных 3-оксипиридина.
-
Изучить некоторые стороны возможного механизма лечебного действия наиболее активных производных 3-окслппридина.
II а у ч нал я о в і: з н а , В работе впервые ис^"--" Фармакологическая активность 32 ноіі-х :.-. ,:::зболп.:/ 3-.;-: :',:-.-:;.-фрнкг-о. :т::ьног :. '.;і:'с,-,с-:;::і?>ного, м?т.:л/снзильногг> г :: -,.- -::— ?с:-. уусь. доказано-. т*тг. л.которую ;к ,. оледовй.нкк,-: . .,v,uchhk ?,С: ..:.^.- : йнтп/г... -, - -.::-:-.-. іктивностьні ч^к разли"-:-:кх г-.: - . : :.-.----:.-:;;. Метано?.!-"--, : З-'-гу-олино^етн :-г-~/4.'-метклбензил1-'4 -"" г-ккр:".;-/ "".;'-!' , -1-димеїиламинс:'вт/л-.'.-' рзнил^-зтил-'"—'?: --'-.--о.:-сипиг;—-' 'Z'.'-'.'.'-' '-.-у.-:,: .т;:л-2-^с-.-:;;л/-этил~6-кеткл-3-оксипи^"-х;: >"-133>, <.-чй' ,5'-цикетил-4'-^т'л"с;:,І,сКил>-.3--^«ссйі!"р";:.І, ХК-191) o^T»",".rr оич^сбі-Гість" значительно увеличивать продолжительность >.кзни мышей при остром отравлении нитритом натрия и потенцировать в этих условиях защитный эффект метиленового синего. Наряду с этим соединение под шифром СК—101 оказалось эффективным в условиях поцострого отравления мышей нитритом натрия. Выяг<'-~"о что положительный эффект соединения Сг'-T-jI обусловлен ;.:. :.:-' '-ностью "лиять у-л окислительные пронес;-!-: организма и прс:'---о: у-~ парати'зноГ: гегєкєрзиии печени. Спектр У ггакологич-екоч окгпзн-.;-сти соединения СК—101 обусловлен натл*:-">\->.- в его хкми^еокУ структуре л'г-7иг>н;"'-. '-у-о-еу.эроь: З-оксипприднна, метилбензиос к к-.-..-:о-
- -і у --- -- - ;: г а к т и ч е с к а я знач:: . -
работы. Результаты чт':-еге!;;п-->- к-- сесозаккк могу ,,...ііів сук- -' .:::: т.:--;. - о:\-:::ок:г " о г.ь«ска среди производных 3-оксипи-гк.дл..^ новых соединений, обладающих антигилоксической активиост-е-.
Четыре ИЗ 32 ИССЛеДОВаННЬГХ "Г ГУ. "; -КЗЕОЛНКХ 3-0 ' ;:
поп '""*р-.[- ~т-~~ "' "-'-131. З!-"-13 с. о"-- 1 лрецстяп.тяг""- '
фармакопрофилактики и фармакотерапии отравлений солям;: азотной и азотистой кислот.
Новое оригинальное соединение CK-I0I (2~морфолинометил-5-(4'-кетилбензил)-3-оксипиридин,> может быть рекомендовано в качестве перспективного препарата для лечения и профилактики острю; и подострых отравлений нитратами и нитритами.
На защиту выносятся следующие положения!
-
Поиск лекарственных средств для лечения отравлений нитратами и нитритами среди производных 3-оксипирицина является перспективным, т.к. в механизме действия этих соецинений присутствуют антирадикальный и мембраностабилизирующий компоненты.
-
Производные 3-оксипирицина под шифром СК—101, CK-I3I, CK-I33 и CK-I9I обладают выраженной способностью увеличивать продолжительность жизни мышей при остром отравлении нитритом натрия. По выраженности лечебного эффекта при остром отравлении нитритом натрия эти соединения не уступают известным антигипоксантам, значительно превосходят аскорбиновую кислоту, но менее эффективны по сравнению с метиленовим синим.
-
Способность соединений СК-І0І, СК-ІЗІ, CK-I33 и GK-I9I потенцировать защитный эффект метиленового синего при остром отравлении нитритом натрия может быть использована для комбинированной фармакокоррекции этого патологического состояния.
-
Соединение 2-морфолинометил-5-(4'-метилбензил)-3-оксип;:-ридин (СК-І0І) оказывает четко выраженный стабильный положительный эффект при остром и пояостром отравлении нитритом натрия и представляет интерес пля дальнейшего изучения и внедрения е клиническую практику.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Всесоюзно!4 нау-но»: кон^ерокпик "Тсксиколсги^ес:',.
проблемы химических катастроф"(Ленинград. I99TN. 71 " .-jc....":.):'' ;овх'ор~н:;ли "*арл'агологическая коррекция runo'c.:;-' >':?, -" состслніій'" (Гродно. ТР97). ХТТТ" наут:нс-г:ра':~;ч]еской !--ок'"/:Г. нци - хохл-'х ут--:-":л: "А.-г-!лънге яодрось: теоретической, экспериментальной и клини-' еек:'' .'"учшины" 'Волгоград, 19021, научной конїеренхіі'И. посвя-дснкс;; IGG-летию со дня рождения академика Л.!'<. '-Те j ::.:.: ""'кохь -капе гп-г. А."-?. Черкеса: идеи, развитие, перспективы'' 'п.'г-хз, 109-1), научно-практической конференции "Организация uRпнп^^«'?^'л"', cfccrc-"С:д:.- ї^оолсНйіі в "резвы"а^гдд: ситуациях" 'Москва, lvv4), I съезде Российского научного общества фармакологов "Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств (Волгоград, 19Э5),
Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 147 стрзшдіях машинописного текста, содержат 25 таблих и 16 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы "Материалы и методы исследования", двух глав экспериментальных исследований, заключения, выводов и списка цитируемой литературы, включающего I2G источников оте-'оетвенных и 80 ^арубе-хоых авторов,
