Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы. современные представления о генезе и фармакотерапии язвенной гастропатии этиология язвенной болезни желудка и дуоденума 14
Наследственный фактор в этиологии язвенной болезни 14
Факторы агрессии в развитии ульцерогенеза 14
Язва - следствие нарушения эндоэкологического баланса 15
Патогенез язвенной болезни желудка 16
Патогенетические механизмы 16
Эндогенные гастропротекторные факторы 18
Фармакотерапия язвенной болезни 19
Основные принципы гастропротекторнои фармакотерапии 20
Краткая характеристика гастропротекторных препаратов 21
Побочные эффекты препаратов, применяемые при различных состояниях кислотности желудка 28
Перспектива гастропротекторнои фармакотерапии многокомпонентными лекарственными средствами 36
Комбинированная фармакотерапия в гастроэнтерологии 36
Перспектива гастропротекторной фармакотерапии многокомпонентными лекарственными средствами 37
Заключение по обзору литературы 39
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 40
Дизайн эксперимента 41
Лабораторные животные и ткани 41
Оборудование, инструменты и реактивы 42
Дозы и способ введения 43
Методы определения безопасности субстанций 43
Оценка раздражающего действия 43
Изучение острой токсичности 44
Методы определения специфической гастропротекторной активности субстанций 44
Оценка интегрального показателя изъязвления желудка 45
Изучение зависимости гастропротекторного эффекта от дозы 45
Моделирование язвенно-эрозивного поражения желудка 45
Стероидно - этаноловая гастропатия 46
Аспириновая гастропатия 47
Ишемическая гастропатия (механическая) 47
Ишемическая гастропатия (фармакологическая) 48
Методы экспериментальной оценки секреторно-эвакуаторной активности 49
Оценка секреторной функции желудка 49
Оценка моторной функции пищеварительного канала 49
Статистическая обработка результатов 50
ГЛАВА 3 Определение безопасности применения комбинированной лекарственной формы на основе масла облепихового 52
Изучение раздражающего действия комплекса 52
Изучение острой токсичности 66
Заключение по главе 68
Выводы по главе 68
ГЛАВА 4 Изучение специфического действия комплекса на основе масла облепихового 69
Изучение гастропротекторной активности комбинированной лекарственои формы на модели острой гастропатии 70
Влияние на стероидно-этаноловый ульцерогенез 70
Изучение гастропротекторной активности комбинированных лекарственных форм на основе масла облепихового на модели подострой гастропатии 88
Влияние на аспириновый ульцерогенез 88
Изучение гастропротекторной активности комбинированнных лекарственных форм на основе масла облепихового на модели ишемическои гастропатии 95
Влияние на адельфановый ульцерогенез 95
Влияние на лигирование привратника крыс 100
Определение интегрального показателя масштабов деструкции слизистой оболочки желудка 105
Определение индекса Паулса 105
Изучение дозозависимого влияния КЛФ на слизистую оболочку желудка 107
Заключение по главе 111
Выводы по главе 112
ГЛАВА 5. Влияние комбинированной лекарственной формы на основе облепихового масла на секреторную и моторно-эвакуаторную функцию ЖКТ изучение действия на моторику кишечника мышей 113
Определение методом «меток» 113
Изучение влияния комбинированных лекарственых форм на основе масла облепихового на секреторную функцию желудка крыс 124
Сбор и исследование содержимого желудка крыс 124
Общее заключение 129
Общие выводы 131
Резюме 132
Список литературы 133
- Побочные эффекты препаратов, применяемые при различных состояниях кислотности желудка
- Методы определения специфической гастропротекторной активности субстанций
- Изучение гастропротекторной активности комбинированных лекарственных форм на основе масла облепихового на модели подострой гастропатии
- Изучение влияния комбинированных лекарственых форм на основе масла облепихового на секреторную функцию желудка крыс
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
В'фармакотерапии гастропатий большое значение придается средствам, повышающим резистентность и регенеративную активность слизистой оболочки желудка и кишечника - гастропротекторам. Одной из разновидностью гастропатий является язвенно-эрозивное повреждение слизистой желудочно-кишечного тракта [96, 79]. Язвенная болезнь — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризуется образованием язвы в желудке или в двенадцатиперстной кишке. Это чрезвычайно распространенная» патология в большинстве развитых стран, где она встречается у 2-3% взрослого населения [32]. При этом начало заболевания в 30% случаев приходится на молодой и юношеский возраст [33]. Достаточно высокий уровень заболеваемости отмечается и в России (6,5 на 1 тысячу), а также в Украине, Белоруссии и Молдове (7,0, 5,0, 5,4 на 1 тысячу соответственно). Существенно ниже этот показатель в государствах Средней Азии (1,8 — 2,5 на 1 тысячу населения) [38].
Смертность при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, независимо от локализации язвы, не снижается и составляет от 0,6 до 7,1 на? 100000 населения [147]. Ежегодная стоимость лечения больных язвенной болезнью в мире составляет 1,3 — 2,6 млн. долларов [115].
Все вышеперечисленное обусловливает высокую социально-экономическую значимость и актуальность поиска эффективных лекарственных средств терапии язвенной болезни [153]. Вместе с тем, до сих пор нет универсального противоязвенного средства, способного воздействовать на все звенья патологии слизистой желудка и быть эффективным во всех случаях заболевания; ни одно лекарство не может считаться препаратом выбора [78]. В этом отношении перспективными являются препараты природного происхождения^ обладающие- широким спектром фармакологического действия и влияющие на различные стороны патогенеза язвенной болезни[85].
Этим требованиям отвечают многокомпонентные препараты с растительным ингредиентом поливалентного механизма действия.
Полиэтиологичность повреждения слизистой желудка диктует необходимость многогранной полимодальной фармакотерапии патологического процесса. Это могут обеспечить препараты из разных фармакологических групп с разными фармакодинамическими параметрами, но направленные на стимуляцию регенерации слизистой оболочки желудка и кишечника при нереальности нивелирования факторов агрессии [35, 63]. Условия жизни современного человека определяют повышающееся воздействие негативных обстоятельств: стрессовые нагрузки, нерегулярное и несбалансированное питание, ухудшающаяся экология, применение высокоактивных биотропных средств бытовой химии и лекарственных препаратов[35, 68, 70]. Длительная противоязвенная тройная или квадротерапия, как правило, направлена на изменение эндоэколо-гии желудочно-кишечного тракта, что приводит к атрофическим изменениям слизистой оболочки желудка, кампилобактерному гастроэнтериту, колонизации нехеликобактерных микроорганизмов, нарушениям микробиоценоза [69, 76]. Кроме того, возникают проблемы переносимости, взаимодействия, противопоказаний лекарственных препаратов.
Поражения слизистой оболочки ЖКТ сопровождаются воспалительными процессами, при которых имеет место тканевая витаминная недостаточность. Натуральные растительные биологические комплексы нивелируют этот дефицит, что способствует более быстрому восстановлению поврежденной тка-ни[10, 19]. В этой связи, назрела необходимость в создании комплексных лекарственных препаратов отечественного производства, которые затрагивали бы все звенья данного патологического процесса и при этом комфортных в применении и доступных экономически. С этой целью были разработаны субстанции на основе концентрата лиофилизированного облепихового масла в комбинации с синтетическими средствами, эффективность которых была проверена экспериментальным путем.
Особенность и фармакодинамический диапазон комплексного состава композиций объясняется сочетанием компонентов натурального происхождения и синтетическими соединениями. Состав разработан профессором Е.Н.
Вергейчиком (кафедра фармацевтической химии) и предназначен для профилактики и лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Биологически активные вещества, растительного происхождения играют важную роль в формировании эпителиальной ткани,, снижают проницаемость слизистой пищеварительного тракта для токсических веществ. Жирные-полиненасыщенные кислоты являются ловушкой свободных радикалові препятствуют развитию окислительного стресса в. тканях.. Флавоноидьъ — природные* антиоксиданты, ингибируют чрезмерно выраженные процессы ПОЛ, способствуют стабилизации мембран клеток, что предохраняет ее от преждевременного разрушения. Каротиноиды, дубильные вещества способствуют регенерации клеток слизистой оболочки ЖКТ [60]; Олигоэлементы являются кофер-ментами белковых молекул, принимают участие в сопряжении процессов возбуждения; и сокращения мышечных клеток, влияет на различные ферментные системы, что позволяет принимать их как лекарственный препарат. Липофиль-ность субстанции обеспечивает оптимальное:всасывание и усвоение фармакологически активных компонентов. Фармакологическое исследование композиции, содержащей указанные компоненты актуально и своевременно:
Актуальность исследований связана с необходимостьюtсоздания?отечественных лекарственных средств,.обладающих гастропротективной активностью природного происхождения комбинированного по составу с поливалентным: механизмом действия.
Цель работы
Изучение гастропротекторной активности комбинированной? лекарственной; формы* на основе масла\ облепихового на, экспериментальный^ ульцероге-нез,:секреторную и двигательную активностыжелудка;и кишечника. В>состав, комбинированной лекарственной = формы .входит: масло облепиховое; ранити-дищ метронидазол, магния оксид, метилметионина сульфоний.
Задачи исследования
1. Провести специфическое изучение: комбинированных лекарственных форм на основе масла облепихового в виде.30івариантов композиции с ингредиен-
тами синтетического и растительного происхождения для определения наиболее эффективного гастропротекторного средства. Определить безопасность применения (острая токсичность, раздражающее действие);
Изучить защитное действие наиболее эффективного гастропротекторного средства (комбинированная лекарственная форма на основе масла облепи-хового) на слизистую оболочку желудка животных и 12- перстной кишки крыс на различных моделях экспериментальных язв: стероидно-этаноловая, ишемическая, геморрагическая;
Оценить воздействие комбинированной лекарственной формы с лучшим фармакотерапевтическим эффектом на основе масла облепихового на секреторную функцию желудка;
Исследовать влияние изучаемой комбинированной лекарственной формы на основе масла облепихового на моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта.
Научная значимость и новизна работы
Впервые предложен состав комбинированной лекарственной формы на основе концентрата масла облепихи, обоснована возможность комбинирования в ней компонентов из разных фармакологических групп с разным механизмом действия для оптимизации гастропротекторного эффекта. Из 30 вариантов математически смоделированных и экспериментально обоснованных субстанций была выбрана и отправлена на патент одна комбинация.
Выявленное впервые противоязвенное действие комбинированной лекарственной формы на основе масла облепихового, установлено ее влияние на моторно-эвакуаторную активность желудочно-кишечного тракта.
Впервые экспериментально показано, что оригинальная комбинированная лекарственная форма на основе масла облепихового оказывает выраженное полимодальное защитное действие на слизистую оболочку желудка: уменьшает количество и общую площадь язвенных поражений, снижает отечность и воспаление слизистой оболочки желудка, вызванных различными повреждающими агентами.
Положения, выносимые на защиту:
1. Комбинированная лекарственная форма на основе масла облепихового оказы-
вает выраженное защитное действие на слизистую оболочку желудка животных на различных моделях язвенного поражения (стероидно-этаноловая, ре-зерпиновая, аспириновая язвы, пептическая язва у крыс с перевязанным привратником).
2. Комбинированная лекарственная форма на основе масла облепихового обеспе-
чивает полимодальный механизм гастропротекторного действия и затрагивает все звенья патологического процесса: регенеративный компонент действия, антимикробное и влияние на секреторную и двигательную активность ЖКТ.
3. Комбинированная лекарственная форма на основе масла облепихового устра-
няет нарушение тонуса гладкой мускулатуры, снижает агрессивные свойства желудочного сока.
Научно- практическое значение работы
Проведено специфическое изучение гастропротекторной активности комбинированной лекарственной формы, содержащей масло облепиховое в ком-бинации с лекарственными препаратами разных фармакологических групп: антацидами, антимикробными, средствами метаболической коррекции. Композиции проявили в разной степени выраженное гастропротекторное действие на слизистую оболочку желудка и 12-ти перстной кишки экспериментальных животных. Выявлены субстанции с максимальным гастропротекторным действием, со средним эффектом и со слабым фармакотерапевтическим влиянием на язвенно-эрозивное повреждение слизистой оболочки желудка и кишечника. Представлены субстанции с гастропротекторным действием, превосходящим по регенеративному эффекту показатель синтетического средства - метилура-цила и средства растительного происхождения - облепихового масла жидкого. Выявленное впервые противоязвенное действие комплексов на основе лиофи-лизата облепихового масла, установлено их влияние на моторно-эвакуаторную активность желудочно-кишечного тракта. Результаты диссертационного ис-
следования внедрены в учебный процесс кафедры клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии, фармакологии Пятигорской государственной фармацевтической академии, базового санаторно-клинического реабилитационного центра Виктория, г. Ессентуки, клиники НИИ курортологии и физиотерапии, г. Ессентуки.
Связь диссертационного исследования с научно-исследовательскими программами
Диссертационная работа выполнена в Пятигорской государственной фармацевтической академии в соответствии с планами научно-исследовательских работ. (№ госрегистрации 01.2001.12168).
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 150 стр. текста компьютерного набора, содержит 4 главы, соответствующие поставленным задачам, иллюстрирована: включает 33 таблицы, 25 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, общего заключения и выводов. Список цитируемой литературы содержит 93 источник отечественных авторов и 57 иностранных источников.
Апробация и публикация результатов исследования
Основные положения диссертационной работы доложены на XIV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", (г. Москва, 2007г.), на 63, 64 ежегодной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров (г. Пятигорск, 2007,2008гг), На XI Конгрессе иммунологии и аллергологии (г. Москва 2007г.). На конференции врачей Юга России (г.Ессентуки). По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, 1 патент РФ. Направлена в печать 1 работа.
Постановка проблемы
Особенности жизни современного человека диктуют необходимость разработки многокомпонентных лекарственных препаратов, комфортных и безопасных с одной стороны, и охватывающие все звенья патологического*процесса с другой. Современные представления о патогенезе язвенной болезни, как
следствия расстройства общих и местных механизмов нервной и гормональной регуляции основных функций гастродуоденальной системы, нарушения трофики и развития протеолиза слизистой оболочки, позволяют считать, что лечение этой патологии должно быть комплексным. Поэтому гас-тропротекторная терапия нуждается в комплексных препаратах. В этой связи перспективно обратить внимание на известные классические препараты, хорошо изученные и апробированные, «облагородив» их путем комбинирования с компонентами натурального происхождения, в данном случае - растительного - облепихового масла.
В настоящей диссертационной работе предлагается решить проблему гастропротекторной терапии с использованием комбинированной лекарственной формы, содержащей компоненты из разных фармакологических групп с разным механизмом действия. Из 30 вариантов математически смоделированных и экспериментально обоснованных субстанций на основе концентрата облепихового масла была выбрана и отправлена на патент одна комбинация с оптимальным защитным действием на слизистую оболочку желудка и дуоденума при различных повреждающих ульцерогенных факторах.
Проведена специфическая исследовательская работа по поиску наиболее активной комбинации. Данное обстоятельство позволяет более полно подойти к проблеме полноценной регенерации слизистой оболочки желудка и кишечника при эндогенном и экзогенном этиологическом факторе.
Побочные эффекты препаратов, применяемые при различных состояниях кислотности желудка
Патогенез язвенной гастропатии неоднозначен и содержит в себе немалое количество эндогенных и экзогенных этиологических факторов и патогенетических механизмов, роль которых до сих пор обсуждается [13, 59, 94]. Наиболее известной и признанной в настоящее время является теория по мнению таких авторов, как: В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин, НА. Агаджанян, О.Г. Степанов, Ю.В. Архипенко, Шанин В.Ю., согласно которой, процесс обусловлен нарушением равновесия между факторами "агрессии" и факторами "защиты" [43, 1, 101], слизистой оболочки гастродуоденальной, нашедшая наглядное отражение в знаменитых "весах ShayV, приведенных в 1963 г. в фундаментальном руководстве по гастроэнтерологии под редакцией H.Bockus [16, 81, 82, 83]. С точки зрения фармакологического воздействия к главным агрессивным факторам относятся кислотно-пептический и инфекционный (Helicobacter pylori) - своего рода «агрессивный тандем» [127, 62]. Важная роль придаётся усилению резистентности гастродуоденальных слизистых оболочек к агрессивным агентам [142, 75]. Образование соляной кислоты происходит в апикальной части обкладочных клеток из ионов НҐ, образующихся в клетке, и ионов СГ, поступающих из крови. Для транспорта этих ионов необходима энергия АТФ (АТФазная гипотеза Девиса). Поэтому нарушение кровотока, ишемия зоны повреждения является важным предрасполагающим этиологическим фактором в гастропатии [154, 132, 73, 74]. Основную роль в регуляции секреции НС1 играет ферментная система КГ/К+-АТФаза - электронейтральная протонная помпа, которая существует на апикальной мембране париетальных клеток и катализирует Н7к+-обмен за счёт энергии АТФ [145, 104]. Регуляторную функцию вторичного внутрикле-точного посредника выполняют ионы Са [130]. При развитии язвенных поражений СОЖ в стенке его уменьшается содержание Са +, растёт активность аденилатциклазы и содержание цАМФ [111].
В развитии дистрофических изменений стенки желудка большое значение имеет снижение физиологической резистентности слизистой оболочки [77]. В физиологических условиях слизистая оболочка желудка на протяжении всей жизни индивидуума способна противостоять агрессивным факторам, поскольку является динамической структурно-функциональной системой, деятельность которой определяется состоянием микроциркуляции, активностью метаболических систем, равновесием между пулом отторгающихся и пулом дифференцирующихся клеток эпителия [157, 12].
Важная роль в защите слизистой оболочки желудка от повреждающих агентов принадлежит пристеночной слизи - геля, основой которого является комплекс мукопротеинов двух типов: гликопротеинов и протеогликанов. В слизистый слой попадают бикарбонатные ионы (НСОз"), секретирующиеся поверхностными эпителиальными клетками. Гель и НСОз "-ионы создают барьер для проникновения ЬҐ-ионов и пепсина вглубь СОЖ, образуя эффективную защитную нейтрализующую систему. Нарушение слизисто-бикарбонатного барьера приводит к прорыву в толщу СОЖ НГ-ионов и усилению обратной диффузии. При этом отмечается снижение содержания серосодержащих мукопротеинов в желудочном содержимом, нарушаться выработка бикарбонатов, тучными клетками высвобождаются биологически активные вещества, вызывающие микроциркуляторные расстройства и очаги ишемии. Нарушается кислотно-основное состояние организма, у больных развивается метаболический ацидоз [31, 58]. Гемо динамические нарушения- при язвенной болезни реализуются через микроциркуляторные расстройства в слизистой оболочке. В условиях хронической ишемии наблюдается активация выработки и накопление эндогенного гистамина и серотонина;; дисбаланс энергетических ресурсов;, повышение: вьь броса в просвет желудка протеолитических ферментов и - снижение, кол ичества муцинозного геля; что снижает резистентность СОЖ [88]1 Кроме того; активируются? процессы перекисного- окисления? липидов;; изменяется состав и: свойства фосфолипидов; нарушается структура:клеточныхмембран [116;26];
В-противоязвенной терапии выделяюттри основных этапа 1) лечение обострения, до рубцеванияІЯЗВЄННОГО дефекта (1 -3 недели); 2) индукцию ремиссиш(от Г да Змее);: . 3) противорецидивную терапию (до года и более). После открытия в;начале 80-х годов пилорического геликобактера язвы; желудка и двенадцатиперстной кишки стали рассматриваться как разновидг ность "HP-ассоциируемой патологии", именно это радикальным образом; изменило: стратегию и тактику лечения этого, весьма распространенного заболевания [41, 52, 81, 93; 92]. Этапы развития-методов фармакотерапии гастродуо-денальных язв представлены в таблице. Єм. Таблица!: Известные отечественные гастроэнтерологи Ткаченко Е.Ш, Рысс Е.Є. считают,. что стратегия: лечения язвенной болезни с помощью эрадикации инфекции Helicobacter pylori? отличается?неоспоримыми; преимуществами перед всеми;традиционными схемами противоязвеннойгтерапии::эта;стратегияюбес-печивает длительную ремиссию заболевания; возможно и полное излечение: [81, 92, 100]L По мере накопления? сведений о результатах лечения НР-инфекции изменялись подходы к выбору препаратов и способов,. кратности и доз введения [46].
Методы определения специфической гастропротекторной активности субстанций
На сегодняшний день имеется достаточно широкий арсенал препаратов,-эффективно применяющихся при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки: Нг блокаторы, блокаторы протонной помпы, антигеликобактерные лекарственные средства и др. [107, 125, 108, 65].
Однако, хроническое течение язвенных заболеваний желудка и 12-перстной кишки обусловливает необходимость длительного применения лекарственных средств. Больные подвергаются три- и квадротерапии, что создаёт проблемы переносимости, взаимодействия, противопоказаний. Поэтому остаётся актуальной разработка и исследование лекарственных средств противоязвенной терапии, преимущественно растительного комбинированного состава во избежание побочных токсических эффектов [87].
В настоящее время на Российском фармацевтическом рынке преобладают лекарственные препараты зарубежного производства, которые отличаются высоким качеством и ценой, делающей их для многих граждан недоступными. Отечественных препаратов, сочетающих в себе антиульцерогенное свойство, противовоспалительные и регенеративные характеристики, явно не достаточно. Кроме того, большинство из них имеют ограничения, особенно в случае их длительного применения. Этим объясняется социальная значимость исследований в данной области. Облепиховое масло, издавна применяющееся при патологии желудочно-кишечного тракта в качестве регенеративного средства, весьма эффективно с одной стороны и совершенно некомфортно в применении с другой. Жидкое облепиховое масло как препарат трудно дозировать, масло обладает красящими и пачкающими одежду свойствами. Вследствие этого, длительная терапия облепиховым маслом представляет психологическую проблему и зависимость пациента от препарата, что отрицательно сказывается на качестве жизни и, в конечном счете, на эффективности терапии. Назрела необходимость создания на основе масляных экстрактов современных рациональных перспективных лекарственных форм [37,91]. Так, например, лиофилизат облепихового масла имеет большие перспективы в виду удобства капсулиро-вания и точного дозирования [87].
Витамин U на рынке России представлен только одним вариантом препарата - таблетками метилметионина сульфония, что мало для ассортимента. Магния оксид - составляющий многих препаратов, однако, его сочетания с облепиховым маслом в ассортименте лекарственных средств отсутствуют. Все перечисленные компоненты композиции по отдельности известны своими фармакологическими характеристиками, однако их комбинация ранее не была известна ни с точки зрения потребления лекарственных средств, ни с точки зрения фармакологического эффекта возможной комбинации. При сочетанном применении препаратов возможны различные типы фармакологического действия. Свойства аддитивного и потенцированного синергизма позволят получить более выраженный терапевтический эффект и снижение отрицательных характеристик каждого компонента в отдельности. Это и представляет особый интерес в плане настоящих исследований.
Остаётся актуальной разработка лекарственных средств противоязвенной терапии растительного и комбинированного состава во избежание побочных токсических эффектов. Назрела необходимость в создании рациональных оптимальных и комфортных лекарственных препаратов отечественного производства, затрагивающих все звенья данного патологического процесса и при этом комфортных в применении и доступных экономически [34].
В настоящей диссертационной работе предлагается решить проблему терапии воспалительного процесса слизистой оболочки желудка и кишечника с использованием комплексного отечественного фармакологического средства, содержащего компоненты из разных фармакологических групп с разным механизмом действия. Субстанция представляет собой композицию лиофилизата облепихового масла, магния оксид, ранитидин и метронидазол в разных количественных соотношениях.
В заключение обзора данных следует отметить, что фармакологическая регуляция язвенного процесса относится к числу наиболее сложных проблем современной фармакотерапии. Ассортимент противоязвенных препаратов представлен в основном импортными средствами, которые отличаются высокой ценой. Отечественные препараты этой группы представлены скромно. Кроме того, большинство из имеющихся препаратов имеют ограничения, особенно в случае их длительного применения. Этим объясняется социальная значимость исследований в данной области. Все это дает право считать актуальным проведение комплекса исследований, направленных на фармакологическое изучение перспективной комбинированной лекарственной формы, содержащей лиофилизат облепихового масла.
Следует еще раз подчеркнуть, что это соединения из разных фармакологических групп и с разным механизмом действия. Такой подход к гастропро-текторной фармакотерапии основан на проведенных теоретических и экспериментальных исследованиях в данной области.
Настоящая работа проводилась с 2004 по 2007 гг. в Пятигорской государственной фармацевтической академии. Проводилось специфическое изучение влияния моносоединений и комбинированных препаратов синтетического, биологического происхождения. В результате исследование было выявлена наибольшая активность изучаемой комбинированной лекарственной формы на основе масла облепихового. Вследствие этого было решено изучить гастропротекторное действие данной комбинированной формы более подробно на различных моделях гастропатий.
Опытные группы животных получали изучаемые соединения, а так же комбинированную лекарственную форму на основе масла облепихового (всего 30 вариантов).
Изучение гастропротекторной активности комбинированных лекарственных форм на основе масла облепихового на модели подострой гастропатии
Адельфан вводили мышам внутрибрюшинно, в дозе 2,5 мг/кг в водном растворе с последующим охлаждением животных до 7 С в течение -двух часов. Исследуемую комбинированную лекарственную форму на основе масла облепихового вводили при данном повреждении желудка через 3 часа после воздействия ульцерогена [23,50].
Брали таблетки Адельфан Эзидрекс производства Сандов прайвит Ли-митед, Компания группы новертис, Ворли, Мумбай, Индия (B.No.AE63K5D). (написать фирму, страна-производитель) в количестве 5 штук, растирали в ступке в 1 мл воды. Вводили животным в объеме 2,5 мг/кг. После введения охлаждали помещением в холодную камеру 7 С в течение 2х часов. Результаты эксперимента фиксировали цифровым фотографированием.
Модель адекватна клинической ситуации, когда человек вынужден длительное время (месяцы и годы) принимать антигипертензивные лекарственные препараты.
Влияние комбинированной лекарственной формы на основе масла облепихового на секреторную функцию желудка изучали на белых беспородных крысах с лигированным привратником. За 24 ч до операции животных лишали пищи при свободном доступе к воде. Исследуемые препараты вводили за 30 минут до операции. Забой животных проводили через 3 ч после начала эксперимента, содержимое желудка извлекали, центрифугировали, определяли объем желудочного сока, его кислотность (на рН-метре-340), количественное содержание пепсина оценивали по протеоли-тической активности [47].
Состояние моторной функции желудка и кишечника при введении изучаемой комбинированной лекарственной формы на основе масла облепи-хового изучено на беспородных белых мышах массой 20-24 г методом «меток» [24, 50]. В качестве метки в пищеварительный тракт вводили 10% взвесь активированного угля, приготовленного на 2% слизи картофельного крахмала, в количестве 0,5 мл. Исследуемые препараты вводили за 2 ч до введения активированного угля, однократно через зонд в желудок. Животных умерщвляли методом декапитации под эфирным наркозом через 10 мин после введения угля. Желудок с кишечником извлекали и расправляли последний на стеклянной пластине, затем сантиметровой лентой измеряли общую длину кишечника и «дистанцию» угля.
Отношение длины заполненной активированным углем части кишечника к общей длине выражали в процентах и таким образом определяли ускорение или замедление моторики. Результаты эксперимента фиксировали цифровым фотографированием. Статистическую обработку опытов проводили с использованием t-критерия Стьюдента для независимых рядов. Изменение исследуемых показателей считали статистически значимыми при р 0,05 [7]. Результаты опытов параметрически сравнивали с исходными показателями, с раствором физиологическим натрия хлорида и с зарегистрированными препаратами.
Расчёты результатов проводились в пакете компьютерной программы Microsoft Excel Ver 9, 2000 [57]. Для определения дозировки и кратности субстанции, для возможности длительного применения субстанций, предложенной для наполнения капсул, было необходимо сначала определить степень безопасности: раздражающее действие и токсичность.
Использовали модель ХЕТ КАМ тест. Целью исследования фармакологического вещества на модели хорион-аллантоисной оболочки куриного эмбриона явилось предварительное определение его возможного раздражающего действия на слизистые оболочки млекопитающих. Действие вещества оценивали в течение определенного периода времени по наличию или отсутствию воздействия на хорион-аллантоисную оболочку под нанесенной каплей раствора тестируемого вещества. Полученные результаты позволяли предположить, что тестируемые субстанции могут не обладать раздражающим действием на слизистые оболочки млекопитающих. См. Таблица 5.
При нанесении комбинированной лекарственной формы на основе масла облепихового №1 в разведении 1:1 в двух случаях из трех наблюдалось небольшое покраснение хорион-аллантоисной оболочки, замедление тока крови, что позволило согласно классификации веществ по степени раздражения отнести ко 2-му классу соединений. В трех случаях исследований в разведениях 1:2 не наблюдалось никаких изменений хорион-аллантоисной оболочки. Это соответствует 1 классу по степени раздражения.
В трех случаях исследований в разведениях 1:4 не наблюдалось никаких изменений хорион-аллантоисной оболочки. Это соответствует 1 классу по степени раздражения и свидетельствует о наименьшем раздражающем действии комплексного лекарственного средства.
Изучение влияния комбинированных лекарственых форм на основе масла облепихового на секреторную функцию желудка крыс
При нанесении комбинированной лекарственной формы №10 в разведении 1:1 в трех случаях из трех наблюдалось небольшое покраснение хорион-аллантоисной оболочки, что позволило согласно классификации веществ по степени раздражения отнести ко 2-му классу соединений. В трех случаях исследований в разведениях 1:2 не наблюдалось никаких изменений хорион-аллантоисной оболочки. Это соответствует 1 классу по степени раздражения. В трех случаях исследований в разведениях 1:4 не наблюдалось никаких изменений хорион-аллантоисной оболочки. Это соответствует 1 классу по степени раздражения.
При нанесении комбинированной лекарственной формы №11 в разведении 1:1 в одном случае из трех наблюдалось замедление тока крови в отдельных капиллярах хорион-аллантоисной оболочки, что позволило согласно классификации веществ по степени раздражения отнести ко 2-му классу соединений. В трех случаях исследований в разведениях 1:2 не наблюдалось никаких изменений хорион-аллантоисной оболочки. Это соответствует 1 классу по степени раздражения. В трех случаях исследований в разведениях 1:4 не наблюдалось никаких изменений хорион-аллантоисной оболочки. Это соответствует 1 классу по степени раздражения.
При нанесении комбинированной лекарственной формы №12 в разведении 1:1 в двух случаях из трех наблюдалось небольшое покраснение хорион-аллантоисной оболочки, что позволило согласно классификации веществ по степени раздражения отнести ко 2-му классу соединений. В трех случаях исследований в разведениях 1:2 не наблюдалось никаких изменений хорион-аллантоисной оболочки. Это соответствует 1 классу по степени раздражения. В трех случаях исследований в разведениях 1:4 не наблюдалось никаких изменений хорион-аллантоисной оболочки. Это соответствует 1 классу по степени раздражения.
При нанесении комбинированной лекарственной формы №13 в разведении 1:1 в трех случаях из трех наблюдалось небольшое покраснение хорион-аллантоисной оболочки, замедление тока крови в отдельных капиллярах, что позволило согласно классификации веществ по степени раздражения отнести ко 2-му классу соединений. В двух случаях из трех исследований в разведениях 1:2 не наблюдалось никаких изменений хорион-аллантоисной оболочки. Это соответствует 1 классу по степени раздражения. В трех случаях исследований в разведениях 1:4 не наблюдалось никаких изменений хорион-аллантоисной оболочки. Это соответствует 1 классу по степени раздражения.
При нанесении комбинированной лекарственной формы №14 в разведении 1:1 в трех случаях из трех наблюдалось небольшое покраснение хорион-аллантоисной оболочки, замедление тока крови и тромбоз в отдельных капиллярах, что позволило согласно классификации веществ по степени раздражения отнести к 3-му классу соединений. В двух случаях исследований из трех в разведениях 1:2 не наблюдалось никаких изменений хорион-аллантоисной оболочки. Это соответствует 1 классу по степени раздражения. В трех случаях исследований в разведениях 1:4 не наблюдалось никаких изменений хорион-аллантоисной оболочки. Это соответствует 1 классу по степени раздражения.
При нанесении комбинированной лекарственной формы №15 в разведении 1:1 в двух случаях из трех наблюдалось небольшое покраснение хорион-аллантоисной оболочки, что позволило согласно классификации веществ по степени раздражения отнести ко 2-му классу соединений. В трех случаях исследований в разведениях 1:2 не наблюдалось никаких изменений хорион-аллантоисной оболочки. Это соответствует 1 классу по степени раздражения. В трех случаях исследований в разведениях 1:4 не наблюдалось никаких изменений хорион-аллантоисной оболочки. Это соответствует 1 классу по степени раздражения.
При нанесении комбинированной лекарственной формы №16 в разведении 1:1 в одном случае из трех наблюдалось легкое покраснение хорион-аллантоисной оболочки, что позволило согласно классификации веществ по степени раздражения отнести ко 2-му классу соединений. В трех случаях исследований в разведениях 1:2 не наблюдалось никаких изменений хорион-аллантоисной оболочки. Это соответствует 1 классу по степени раздражения. В трех случаях исследований в разведениях 1:4 не наблюдалось никаких изменений хорион-аллантоисной оболочки. Это соответствует 1 классу по степени раздражения.
При нанесении комбинированной лекарственной формы №17 в разведении 1:1 в двух случаях из трех наблюдалось небольшое покраснение хорион-аллантоисной оболочки, что позволило согласно классификации веществ по степени раздражения отнести ко 2-му классу соединений. В трех случаях исследований в разведениях 1:2 не наблюдалось никаких изменений хорион-аллантоисной оболочки. Это соответствует 1 классу по степени раздражения. В трех случаях исследований в разведениях 1:4 не наблюдалось никаких изменений хорион-аллантоисной оболочки. Это соответствует 1 классу по степени раздражения.
При нанесении комбинированной лекарственной формы №18 в разведении 1:1 в одном случае из трех наблюдалось небольшое покраснение хорион-аллантоисной оболочки, что позволило согласно классификации веществ по степени раздражения отнести ко 2-му классу соединений. В трех случаях исследований в разведениях 1:2 не наблюдалось никаких изменений хорион-аллантоисной оболочки. Это соответствует 1 классу по степени раздражения. В трех случаях исследований в разведениях 1:4 не наблюдалось никаких изменений хорион-аллантоисной оболочки. Это соответствует 1 классу по степени раздражения.
При нанесении комбинированной лекарственной формы №19 в разведении 1:1 в одном случае из трех наблюдалось небольшое покраснение хорион-аллантоисной оболочки, что позволило согласно классификации веществ по степени раздражения отнести ко 2-му классу соединений. В трех случаях исследований в разведениях 1:2 не наблюдалось никаких изменений хорион-аллантоисной оболочки. Это соответствует 1 классу по степени раздражения. В трех случаях исследований в разведениях 1:4 не наблюдалось никаких изменений хорион-аллантоисной оболочки. Это соответствует 1 классу по степени раздражения.
Похожие диссертации на Экспериментальное изучение гастропротекторной активности комбинированной лекарственной формы на основе масла облепихового
![Фармакологическое изучение комплексного препарата облепихового масла, витамина U и магния оксида на моделях язвенного поражения желудка [Электронный ресурс]](/i/i/4475/179531.png "Фармакологическое изучение комплексного препарата облепихового масла, витамина U и магния оксида на моделях язвенного поражения желудка [Электронный ресурс] Алиева Мадина Усамовна")
![Изучение нейротропной активности производных пиразоло[C]пиридина и родственных соединений](/i/i/4375/171088.png "Изучение нейротропной активности производных пиразоло[C]пиридина и родственных соединений Мелетова Ольга Константиновна")
