Изучение нейротропной активности производных пиразоло[C]пиридина и родственных соединений Мелетова Ольга Константиновна

Введение к работе

Актуальность Тревожно-депрессивные расстройства - одна из наиболее распространенных форм психической патологии По данным Всемирной организации здравоохранения, заболеваемость дегрессиями на сегодняшний день приближаете? к 3 %, то есть ежегодно около 180 миллионов жителей нашей планеты обнаруживают признаки депрессии и нуждаются в адекватной медицинской помощи Однако депрессия служит поводом к обращению за медицинской помощью не чаще, чем в 35-50 % случаев Около 40% всех депрессий протекает со стертыми проявлениями, причем 60-80 % больных лечатся у врачей общей практики Тревожно-фобические расстройства среди населения составляют 5%, а в общемедицинской сети показатель их распространенности достигает 11,9 % При сочетании (коморбидности) тревожных и депрессивных расстройств отмечается уменьшение эффективности лечения, ухудшение прогноза заболевания (Brundtland GH, 2000)

Среди соматически больных (сердечно-сосудистые, онкологические заболевания, диабет и др ) частота депрессий составляет 22-33 % Депрессии могут ухудшать течение соматического заболевания, провоцировать соматическое заболевание (например, гипертоническую болезнь, заболевания кожи и т д), и быть реакцией на него (Дороженок И Ю , 2003) Наблюдающееся во многих случаях затяжное течение либо частые рецидивы депрессии повышают риск самоубийств Депрессия серьезно влияет на качество жизни и адаптационные возможности пациента, поскольку может привести к снижению профессионального статуса с вынужденной сменой работы, распаду семьи и, наконец, полной инвалидизации (Дороженок И Ю , 2003)

Широкая распространенность депрессивных состояний, увеличение числа рецидивов и недостаточная эффективность терапии - все это определяет актуальность и научно-практическую значимость разработки новых антидепрессивных лекарственных средств Необходимым условием для решения указанных проблем является комплексное исследование патогенетических и фармакологических закономерностей депрессивных состояний

Исследованию патогенетических механизмов, лежащих в основе эндогенных депрессий, посвящено много работ Это и моделирование патологических состояний, и изучение биохимического метаболизма, и исследование гормонов, нейропептидов и т д Многочисленные исследования посвящены изучению обмена катехоламинов и индоламинов, которые, как считается, играют важную роль в механизмах действия антидепрессантов Однако многолетние интенсивные биохимические исследования, проведенные в разных странах, не смогли подтвердить или опровергнуть гипотезу о недостаточности моноаминовои неиромедиации как основной причине депрессивных проявлений (Коган Б М, Дроздов А 3 , 1998)

Внедрение в клиническую практику большого количества различных антидепрессантов не привело к существенному повышению эффективности терапии эндогенных депрессий До настоящего времени остаются неясными причины недостаточной эффективности современных

4 антидепрессантов Исходя из этого, повышение эффективности ангидепрессивной терапии является одной из наиболее актуальных задач современной психиатрии (Мосолов СН, 1995, Смулевич А Б, 2000)

Цель н задачи исследования

Целью настоящей работы явилось изучение нейротропной активности ряда соединений -производных пиразоло[с]пиридина и родственных соединений

В соответствии с этим были поставлены следующие задачи

1. Оценить антидепрессивную активность производных пиразоло[с]пиридина по сравнению с классическими и современными антидепрессантами в экспериментах на животных

2. Оценить анксиолитический эффект производных пиразоло[с]пиридина по сравнению с классическими анксиолитиками в экспериментах на животных

3. Оценить выраженность побочных миорелаксантного и седативного эффектов по сравнению с классическими анксиолитиками, определить широту терапевтического действия наиболее эффективного соединения

4. Оценить общую тревожность животных и сохранение анксиолитического эффекта наиболее эффективного соединения после его хронического введения

5. Оценить острую токсичность соединений, определить LD50 для наиболее эффективного соединения

6. Оценить с помощью электрофизиологических методик влияние наиболее эффективного соединения, а также классических и современных антидепрессантов, на амплитуду транскаллозального ответа

7. Провести биохимический анализ содержания основных моноаминов и их метаболитов в структурах мозга после введения наиболее эффек^чЕчсо соединения в сравнении с современным антидепрессантом флуоксетином

Научная новизна исследования В данной работе впервые обнаружен антидепрессивный эффект у производных пиразоло[с]пиридина При этом выраженность антидепрессивного эффекта наиболее эффективного соединения превышает эффект современных антиденрессантов флуоксетина и тианептина и сопоставима с силой антидепрессивного эффекта классического трициклического антидепрессанта амитриптилина. Эти исследования демонстрируют высокую активность новых соединений

Всесторонне исследован анксиолитический эффект наиболее эффективного соединения, превышающий эффект диазепама. В отличие от бензодиазепиновых производных у производных пиразоло[с]пиридина отсутствуют такие побочные эффекты, как миорелаксантный и седативный

Изученные соединения обладают низкой токсичностью

Таким образом, обнаружены низкотоксичные соединения, сочетающие выраженный антидепрессивный и анксиолитический эффекты, что особенно актуально при лечении тревожно-депрессивных расстройств

Научно-практическая значимость работы Полученные в работе данные представляют интерес для психофармакологии с точки зрения разработки нового антидепрессанта, оказывающего также анксиолитическое действие

Апробация работы Основные положения работы представлены на 2-м Съезде Российского Научного Общества фармакологов, Москва, 2003 г, на 10-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2003 г , на 8-й Международной конференции ECNP, Москва, 2005

Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в десяти печатных работах Список работ приведен в конце реферата

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы из 217 наименований (из них 125 на английском языке), изложена на 158 страницах, содержит 23 таблицы и иллюстрирована 41 рисунком

Похожие диссертации на Изучение нейротропной активности производных пиразоло[C]пиридина и родственных соединений

Поиск соединений, обладающих противогистаминной активностью, среди конденсированных производных бензимидазола и изучение их фармакологических свойствЧерников, Максим Валентинович

Изучение антимутагенной активности комбинаций аспартама и бета-каротина в эксперименте Белоголовская Елена Геннадьевна

Сравнительное изучение влияния соединения ЛБК-149 и глютабианца на некоторые показатели гомеостаза при дислипидемиях в экспериментеИвлиева Елена Николаевна

Изучение влияния соединений индия с органическими кислотами (парааминобензойной, глутаминовой, никотиновой и аминоуксусной) на параметры системной и центральной гемодинамики в норме и при патологииПужалин Андрей Николаевич

Изучение влияния селенсодержащих соединений на системную гемодинамику и мозговой кровотокМатершов Сергей Викторович

Фармакологическое изучение бициклических серосодержащих соединений (экспериментальное исследование)Саидова Наргис Алижановна

Изучение антигипоксических свойств комплексных соединений меди с антиоксидантами при острой экзогенной гипоксииЯснецов Сергей Александрович

Поиск и изучение противосудорожных свойств в ряду соединений производных дибензодиазепинаТрегубов, Александр Леонидович

Клиническое значение изучения активности транспортера лекарственных средств гликопротеина-Р для оптимизации фармакотерапииКолхир Павел Владимирович

Изучение гепатопротекторной активности мексидола при острых и хронических повреждениях печениКелейникова, Тамара Трофимовна