Введение к работе
Актуальность темы. В настоящее время недостаточная эффективность и безопасность применения лекарственных средств (ЛС) остается одной из важнейших проблем клинической фармакологии [Кукес В.Г., 2004]. У 10-40% пациентов ЛС оказываются не эффективными. По данным Evans W.E. (2003) в США ежегодно умирает около 100000 человек и более 2 миллионов госпитализируются по поводу нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Чаще всего причинами подобных неблагоприятных фармакологических ответов являются межиндивидуальные особенности фармакокинетики и фармакодинамики ЛС, которые зависят от пола, возраста, функционального состояния органов и систем (прежде всего, ЖКТ, печени, почек, крови), характера течения заболевания и его этиологии [Rang Н.Р., 2003, Evans W.E., 2003]. Однако главными причинами межиндивидуальных различий фармакологического ответа являются генетические особенности пациента и совместно применяемые ЛС [Levy L.H., 2001, Середенин СБ., 2003]. Особенно подвержены влиянию этих факторов фармакокинетические процессы [Каркищенко Н.Н., 2001]. При этом, основными точками приложения для подобных воздействий являются ферменты биотрансформации и транспортеры ЛС [Tucker G.T., 2001, Кукес В.Г., 2004]. И если генетический полиморфизм ферментов биотрансформации ЛС и взаимодействие ЛС на их уровне изучены хорошо, то исследований, посвященных клиническому значению транспортеров ЛС, проведено недостаточно.
К основным транспортерам ЛС относятся транспортеры органических анионов и катионов, осуществляющие активную секрецию гидрофильных ЛС и метаболитов в желчь и в мочу, а также гликопротеин-Р [Sweet D.H., 2001]. Основными функциями гликопротеина-Р являются: препятствие всасыванию ЛС в кишечнике; при их попадании в организм -предотвращение проникновения через гистогематические барьеры, а также скорейшее выведение печенью в желчь и почками в мочу [Kim R.B., 2002]. Субстратами гликопротеина-Р являются ряд широко применяемых ЛС: сердечные гликозиды, блокаторы Hi-гистаминовых рецепторов (фексофенадин), а также блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), макролиды, некоторые цитостатики, противоретровирусные препараты и др. [Kim R.B., 2002, Кукес В.Г., 2004]
Хорошо известно, что генетические факторы могут существенно влиять на систему биотрансформации [Levy L.H., 1999, Кукес В.Г., 2001]. Генетический полиморфизм характерен и для генов транспортеров ЛС, в т.ч. и для гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р. Показано, что у носителей полиморфного маркера С3435Т повышены концентрации ЛС, являющихся его субстратами [Marzolini С, 2004, Середенин СБ., 2004,
Сычев Д.А., 2006] Однако, клиническое значение полиморфизма гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р, на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС остается мало изученным.
Ряд ЛС являются ингибиторами гликопротеина-Р (верапамил, спиронолактон, карведилол, хинидин, противогрибковые ЛС) [Marzolini С, 2004]. При этом отмечается увеличение концентрации ЛС-субстратов гликопротеина-Р (за счет более полного всасывания и замедления выведения), а, следовательно, увеличивается и риск развития НЛР [Mizuno N., 2003]. У гликопротеина-Р имеются и индукторы (экстракт зверобоя, рифампицин и др), повышающие его активность, при этом отмечается снижение концентрации ЛС-субстратов гликопротеина-Р в плазме крови (за счет угнетения всасывания и ускорения выведения), а, следовательно, и недостаточная эффективность ЛС [Sadeque J.M., 2000]. Очевидно, что все новые ЛС, в том числе и растительного происхождения, должны быть изучены в плане их индуцирующего или ингибирующего влияния на гликопротеин-Р. Однако не решен вопрос о том, на каких моделях животных проводить подобные исследования. Очевидно, что для решения этой проблемы необходимо провести исследования по сопоставлению процессов индукции и ингибирования гликопротеина-Р у животных и человека.
Цель исследования: оценить клиническое значение изучения гликопротеина-Р по результатам генотипирования и фенотипирования для повышения эффективности и безопасности фармакотерапии ЛС, являющимися его субстратами, индукторами и ингибиторами.
Задачи исследования:
Изучить влияние носительства генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR], кодирующего гликопротеин-Р, на фармакокинетику фексофенадина и возникновение его нежелательных лекарственных реакций у здоровых добровольцев.
Изучить влияние носительства генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDRI, кодирующего гликопротеин-Р, на развитие симптомов дигиталисной интоксикации и концентрацию дигоксина в плазме крови пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии.
Сопоставить ингибирующее влияние верапамила на активность гликопротеина-Р, оцененной по фармакокинетике фексофенадина, у больных артериальной гипертензией и у кроликов.
Сопоставить индуцирующее влияние экстракта зверобоя на активность гликопротеина-Р, оцененной по фармакокинетике фексофенадина, у больных депрессией и у кроликов.
Научная новизна. Впервые установлено, что у лиц, являющихся гомозиготами по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 (генотип 77) чаще наблюдалась сонливость при приеме фексофенадина в дозе 180 мг, по сравнению с лицами с генотипами СС и СТ. Впервые рассчитаны чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов выявления генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 для прогнозирования возникновения сонливости при применении фексофенадина.
Впервые было показано, что у больных, являющихся гомозиготами по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 (генотип 77) чаще выявляются симптомы гликозидной интоксикации, кроме того именно у этой группы пациентов регистрировались более высокие концентрации дигоксина в плазме крови, по сравнению с пациентами с генотипами СС и СТ.
Впервые сопоставлено влияние верапамила и экстракта зверобоя на активность гликопротеина-Р, оцененной по фармакокинетике фексофенадина, у людей и кроликов.
Научно-практическая значимость. Показана необходимость выявления полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 у пациентов, которым необходимо назначение ЛС-субстратов гликопротеина-Р, характеризующихся узкой терапевтической широтой (дигоксин, циклоспорин и др.) или нежелательными лекарственными реакциями, связанными с проникновением через гистогематические барьеры (фексофенадин, лоперамид, домперидон и др.).
На основании полученных результатов рекомендовано применять кроликов в качестве модели для изучения фармакокинетического взаимодействия ЛС на уровне гликопротеина-Р.
Полученные результаты вошли в методические указания «Подбор индивидуальных схем фармакотерапии на основе изучения полиморфизма гена гликопротеина-Р (MDR1)».
Внедрение результатов в практику. Методика оценки активности гликопротеина-Р по фармакокинетике фексофенадина, выявление полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 внедрены в Проблемной лаборатории по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН, Институте клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Министерства здравоохранения и социального обеспечения РФ, кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.
Личный вклад соискателя: автором лично проведено обследование и лечение участников исследования, осуществлен отбор проб крови для определения концентраций фексофенадина. Выполнена статистическая обработка и анализ полученных результатов.
Апробация работы. Основные результаты доложены и обсуждены на научно-практической конференции филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН, IV и V Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств»
(Москва, октябрь 2004 г, ноябрь 2005 г.), XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2005 г.), VI Ежегодной конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2005» (Москва, декабрь 2005 г.).
Связь задач исследований с проблемным планом. Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН по открытому плану «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредствам разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер гос. регистрации 01.206.110468) на базе ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы.
Публикации по работе. По результатам выполнения исследований опубликовано 7 печатных работ.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов и практических рекомендаций.
![Оптимизация фармакотерапии бронхиальной астмы у больных, получающих системные кортикостероидные препараты [Электронный ресурс]](/i/i/4325/197422.png "Оптимизация фармакотерапии бронхиальной астмы у больных, получающих системные кортикостероидные препараты [Электронный ресурс] Левина Яна Владимировна")