Оптимизация фармакотерапии бронхиальной астмы у больных, получающих системные кортикостероидные препараты [Электронный ресурс] Левина Яна Владимировна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы 14

1.1. Особенности аллергического воспаления при тяжелой бронхиальной астме. Механизмы противовоспалительного действия и фармакодинамика глюкокортикостероидных гормонов в лечении больных тяжелой бронхиальной астмой.. 14

1.2. Фармакокинетика системных и ингаляционных глюкокортикостероидов у больных тяжелой бронхиальной астмой. Обоснованность и безопасность долговременной терапии высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов у больных тяжелой бронхиальной астмой 40

1.3. Принципы комбинированной терапии тяжелой бронхиальной астмы 53

Глава 2. Материалы и методы исследования 59

2.1. Характеристика исследования. Критерии отбора пациентов... 59

2.2. Дизайн исследования. Стандартизация терапии 62

2.3. Объективные методы оценки фармакодинамических эффектов противовоспалительных средств при тяжелой бронхиальной астме 63

2.4. Методы оценки качества жизни у больных бронхиальной астмой 67

2.5. Статистическая обработка результатов исследования 69

Глава 3. Сравнительная оценка клинической эффективности лечения флутиказона пропионатом и его сочетания с противоастматическими средствами у больных тяжелой бронхиальной астмой, получающих в качестве базисной терапии системные кортикостероидные препараты 70

3.1. Клиническая эффективность флутиказона пропионата у больных тяжелой бронхиальной астмой, получающих системные кортикостероидные препараты. 72

3.2. Клиническая эффективность комбинированной терапии флутиказона пропионата с р2-агонистами длительного действия у больных тяжелой бронхиальной астмой, получающих системные кортикостероидные препараты 79

3.3. Клиническая эффективность комбинированной терапии флутиказона пропионата с пролонгированными теофиллинами у больных тяжелой бронхиальной астмой, получающих системные кортикостероидные препараты 87

3.4. Клиническая эффективность комбинированной терапии флутиказона пропионата с антагонистами лейкотриеновых рецепторов у больных тяжелой бронхиальной астмой, получающих системные кортикостероидные препараты 94

3.5. Сравнительная оценка различных схем терапии при переводе больных с системных на ингаляционные кортикостероидные препараты 102

Глава 4. Качество жизни больных тяжелой бронхиальной астмой ... 108

4.1. Качество жизни больных с тяжелой бронхиальной астмой и факторы, определяющие его нарушение 111

4.2. Влияние различных схем терапии на динамику показателей качества жизни при оптимизации фармакотерапии бронхиальной астмы у больных, получающих системные кортикостероидные препараты 119

Обсуждение результатов 130

Выводы 138

Практические рекомендации 140

Список литературы 141

• Фармакокинетика системных и ингаляционных глюкокортикостероидов у больных тяжелой бронхиальной астмой. Обоснованность и безопасность долговременной терапии высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов у больных тяжелой бронхиальной астмой
• Дизайн исследования. Стандартизация терапии
• Клиническая эффективность комбинированной терапии флутиказона пропионата с р2-агонистами длительного действия у больных тяжелой бронхиальной астмой, получающих системные кортикостероидные препараты
• Влияние различных схем терапии на динамику показателей качества жизни при оптимизации фармакотерапии бронхиальной астмы у больных, получающих системные кортикостероидные препараты

Введение к работе

Актуальность проблемы.

Основываясь на данных о распространенности бронхиальной астмы (БА) в России (Лященко И.В., 1999; Биличенко Т.Н. и др., 1997; Черняк Б.А., 1999), можно считать, что общее число больных БА в стране приближается к 7 млн. человек (Фассахов Р.С. и др., 2002; Княжеская Н.П., 2002; Чучалин А.Г., 2000), большая часть из которых нуждается в приеме глюкокортикостероидов.

Приблизительно 50-60% больных бронхиальной астмой или постоянно принимают, или же им проводят продолжительные курсы лечения системными глюкокортикостероидами (СГК; Шмушкович Б.И., 1997; Чучалин А.Г., 2002).

В последнее десятилетие, с появлением на фармацевтическом рынке препаратов группы ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГК), показания к назначению СГК больным БА значительно ограничились. Однако, широкое применение, «модность» системных глюкокортикостероидов в период до появления на рынке ИГК обусловило массовое назначение пероральных стероидов больным БА, у которых симптомы астмы могут контролироваться приемом ИГК.

Необоснованное неназначение ингаляционных стероидов пациентам с тяжелой БА, отсутствие адекватного взаимодействия между врачом и больным и ошибочное мнение многих врачей в отсутствии показаний к назначению ингаляционных ГК пациентам, получающим системные ГК, являются основными вариантами формирования стероидозависимости у пациентов (Чучалин А.Г. и др., 2000).

В исследованиях с высокой степенью доказательности показано, что ингаляционные и системные ГК равноценны по своей клинической эффективности (Lee-Wong M., 2002; Leone F.T. et al., 2003; Allen D.B. et al., 1994; Barnes P.J., 1995, 1998).

Однако высокая клиническая эффективность системных кортикостероидов сопряжена с высоким риском развития тяжелых, инвалидизирующих побочных эффектов.

Ингаляционные глюкокортикостероиды являются самыми эффективными препаратами в терапии тяжелой бронхиальной астмы и имеют более безопасный клинический профиль в сравнении с оральными ГК, т.е. обладают значительно меньшим потенциалом вызывать побочные эффекты (Шмушкович Б.И., 1997; Авдеев С.Н. и др., 2001; Barnes P.J. et al., 1998; Broder I. et al., 1987).

Эффективность ИГК показана у больных бронхиальной астмой, которая контролируется только приемом системных стероидов. ИГК по своей клинической эффективности могут быть даже более эффективны, чем системные препараты (Nelson H.S. et al., 1998). До 78% больных с гормонозависимой бронхиальной астмой способны прекратить либо уменьшить дозу системных стероидов на фоне терапии ИГК (Broder I. et al., 1987).

Использование ингаляционных ГК способствует уменьшению числа стероидозависимых больных БА (Ruhl R. Et al., 1993), а также снижению поддерживающих доз СГК у больных, длительно получающих системные гормоны (Ilangovan P. et al., 1993).

В настоящее время достаточно четко определены показания, режимы дозирования ИГК стартовой терапии тяжелой БА (Цой А.Н. и др., 2003; Шмушкович Б.И., 1997). В то же время, практически отсутствуют практические рекомендации перевода больных уже принимающих системные глюкокортикостероиды на ИГК.

Среди ИГК наибольшие перспективы в настоящее время связывают с флутиказона пропионатом. Этот препарат обладает высокой селективностью и сродством к глюкокортикоидным рецепторам, быстрым и полным системным клиренсом, наименьшей пероральной биодоступностью (Цой А.Н., 1999; DerendorfH., 1998; Barnes N., 1999).

По данным метаанализов заболеваний дыхательных путей Cochrane Library (Вознесенский Н.А., Чучалин А.Г., 2002) выявлено, что высокие дозы ФП (1000-1500 мкг/сут) позволяют отменить оральные стероиды у части стероидозависимых больных. Доза 2000 мкг/сут позволяет отменить СГК или снизить его дозировку у большего числа стероидозависимых больных; чем дозы 1000-1500 мкг/сут.

Однако увеличение дозы флутиказона пропионата (ФП) в условиях параллельного приема пациентами СГК сопряжено с повышением риска развития местных и системных побочных эффектов глюкокортикостероидов (Шмушкович Б.И., 1997; Авдеев С.Н. и др., 2001).

В последние годы существенно возрос интерес к комбинированной терапии стероидозависимой, БА как альтернативе применения высоких доз ИГК (Чучалин А.Г. и др., 1998; Chapman R.R. et al., 1999). В качестве препаратов комбинированной (спарринг) терапии в настоящее время рассматриваются р -агонисты длительного действия ( Wiegand L. et al., 1999; Kemp J.P. et al., 1998; Аликова O.A., 2000), пролонгированные теофиллины (Wiegand L. et al., 1999; Szefler S.J. et al., 1998) и антагонисты лейкотриеновых рецепторов (Vaquerizo M.J. et al., 2003; Price D.B. et al., 2003; Leff J.A. et al., 1998; Markham A. et al., 1998; Barnes N.C., 2000; Thomson N.C. et al., 2003; Смирнов H.A., 1999). Наиболее перспективной комбинацией, по мнению большинства авторов, является сочетание ИГК с длительно действующими р2-агонистами (Айсанов З.Р., 1998; Чучалин А.Г. и др., 1998; Геппе Н.А. и др., 1999; Chapman K.R., et al. 1999; Wiegand L. et al., 1999; Kemp J.P. et al., 1998; Lee-Wong M., 2002; Leone F.T. et al., 2003). Однако, наибольший опыт применения комбинированной терапии накоплен у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, изначально принимавших ИГК, тогда как эффективность подобной терапии у стероидозависимых пациентов остается мало изученной.

Целью исследования является улучшение результатов лечения и повышение безопасности терапии больных тяжелой стероидозависимой бронхиальной астмой путем сравнительного изучения эффективности различных режимов перевода больных на комбинированную терапию, включающую ингаляционные кортикостероиды.

Основные задачи исследования.

1. Изучить фармакодинамические эффекты и клиническую эффективность ингаляционного кортикостероида флутиказона пропионата в суточной дозе 1000 мкг/сут у больных тяжелой бронхиальной астмой, принимающих системные кортикостероидные препараты.

2. Провести сравнительную оценку клинической эффективности пролонгированных теофиллинов, Рг-агонистов длительного действия и антагонистов лейкотриеновых рецепторов в качестве препаратов комбинированной терапии с флутиказона пропионатом в период снижения дозы системных кортикостероидных препаратов.

3. Изучить качество жизни больных тяжелой бронхиальной астмой, принимающих системные кортикостероидные препараты, и изменение параметров качества жизни при назначении флутиказона пропионата 1000 мкг/сут с целью редуцирования дозы системных стероидов.

4. Изучить влияние на качество жизни больных тяжелой бронхиальной астмой пролонгированных теофиллинов, (32-агонистов длительного действия и антагонистов лейкотриеновых рецепторов в качестве препаратов комбинированной терапии с флутиказона пропионатом в период снижения дозы системных кортикостероидных препаратов.

5. Выявить факторы-предикторы эффективности ингаляционных кортикостероидов у больных тяжелой стероидзависимой бронхиальной астмой.

6. Разработать алгоритмы перевода больных тяжелой бронхиальной астмой с системных на ингаляционные кортикостероидные препараты.

Научная новизна.

1. Впервые оценены фармакодинамические эффекты и безопасность применения флутиказона пропионата в высокой терапевтической дозе (1000 мкг/сут) у больных тяжелой бронхиальной астмой в условиях редуцирования дозы системных кортикостероидных препаратов.

2. Впервые проведен сравнительный анализ клинической эффективности пролонгированных теофиллинов, р2-агонистов длительного действия и антагонистов лейкотриеновых рецепторов в качестве препаратов комбинированной терапии с флутиказона пропионатом в период снижения дозы системных кортикостероидных препаратов у больных тяжелой бронхиальной астмой.

3. Впервые изучено качество жизни больных тяжелой бронхиальной астмой в условиях перевода с системных на ингаляционные кортикостероидные препараты.

4. Впервые проведена сравнительная оценка влияния на качество жизни пролонгированных теофиллинов, р2-агонистов длительного действия и антагонистов лейкотриеновых рецепторов, как препаратов комбинированной терапии с флутиказона пропионатом, в условиях редуцирования дозы СГК у больных тяжелой бронхиальной астмой.

5. Разработаны новые рекомендации по оптимизации лечения больных тяжелой бронхиальной астмой, принимающих системные кортикостероидные препараты.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования.

1. Представлены практические рекомендации по использованию у больных тяжелой бронхиальной астмой флутиказона пропионата 1000 мкг/сут с целью редуцирования доз системных кортикостероидных препаратов.

2. Представлены практические рекомендации по использованию комбинированной терапии (ИГК + р2-агонисты длительного действия) у больных тяжелой бронхиальной астмой в условиях перевода с системных на ингаляционные кортикостероидные препараты больных с тяжелым течением бронхиальной астмы.

3. Разработан алгоритм перевода больных тяжелой бронхиальной астмой с системных на ингаляционные кортикостероидные препараты или комбинированную терапию ИГК в сочетании с (32-агонистами длительного действия.

4. Представлены практические рекомендации по использованию методов оценки качества жизни больных тяжелой бронхиальной астмой при редуцировании доз СГК.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах клинической фармакологии, педиатрии, семейной медицины Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для слушателей факультета усовершенствования врачей, включены в практические рекомендации и руководства.

Положения, выносимые на защиту.

1. Назначение ингаляционного кортикостероидного препарата флутиказона пропионата в дозе 1000 мкг в сутки больным тяжелой бронхиальной астмой, принимающим СГК, приводит к значительному улучшению контроля над симптомами астмы, возрастанию показателей функции внешнего дыхания, снижению степени бронхиальной гиперреактивности и позволяет снизить (или полностью отменить) дозу СГК, что снижает риск развития нежелательных инвалидизирующих системных эффектов от стероидотерапии.

2. Применение в качестве спарринг-терапии р2-агонистов длительного действия, пролонгированных теофиллинов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов у больных тяжелой бронхиальной астмой, у которых снижение дозы СГК проводится на фоне приема флутиказона пропионата 1000 мкг/сут, обеспечивает лучший контроль над симптомами заболевания и позволяет быстрее снизить дозу системных стероидных препаратов.

3. Снижение дозы системных кортикостероидных препаратов на фоне приема флутиказона пропионата в суточной дозе 1000 мкг приводит к значительному улучшению качества жизни больных ; тяжелой бронхиальной астмой.

4. Назначение комбинированной терапии флутиказона пропионата 1000 мкг/сут в сочетании с рг-агонистами длительного действия, пролонгированными теофиллинами и антагонистами лейкотриеновых рецепторов у больных тяжелой бронхиальной астмой в период снижение: дозы СГК является более предпочтительным в отношении улучшения профиля качества жизни аналогично монотерапии флутиказона пропионатом 1000 мкг/сут.

Апробация работы.

По результатам исследования опубликовано 7 работ. Полученные результаты были включены в методические рекомендации для студентов и слушателей факультета усовершенствования врачей.

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на VI и VII Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1999, 2000). Результаты исследования были сообщены на заседаниях Волгоградского общества аллергологов и клинических иммунологов в период с 1999 по 2000 год.

Объем и структура работы.

Материалы диссертации изложены на 173 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, две главы собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 71 отечественных и 227 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 8 таблицами и 18 рисунками.

Фармакокинетика системных и ингаляционных глюкокортикостероидов у больных тяжелой бронхиальной астмой. Обоснованность и безопасность долговременной терапии высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов у больных тяжелой бронхиальной астмой

Более сорока лет системные препараты ГК используются в лечении бронхиальной астмы. Многочисленные свидетельства терапевтической эффективности использования СГК в лечении БА обусловлены фармакокинетическими характеристиками, присущими этой группе лекарственных средств. Имеются убедительные свидетельства положительных влияний внутривенной (MorellF. et al., 1992), пероральной (Loren M.L. et al., 1980), a также последовательно внутривенной и пероральной (Bowler S.D. et al., 1992) стероидной терапии на улучшение функции легких и купирование обострения заболевания у больных БА. При приеме внутрь СГК всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 часа. Пища несколько замедляет скорость их всасывания, но не уменьшает его степень. Инъекционные формы СГК являются солями фосфорной, янтарной и уксусной кислот, что делает их водорастворимыми. Абсорбция фосфатов и гемосукцинатов происходит быстрее, чем ацетатов. В крови ГК циркулируют в свободном и связанном с белками плазмы (транскортином и альбумином) состояниях. Природные ГК связываются с белком на 90%, полусинтетические ГК - на 40-60%. Биологически активной является только свободная фракция ГК. При дефиците белка или использовании высокой дозы СГК свободная, биологически активная часть ГК в крови повышается, что способствует более быстрому развитию системных побочных эффектов СГК (Шимбах X. И др., 1988). FK метаболизируются микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкоронидов и сульфатов). Экскреция метаболитов осуществляется почками. В настоящее время в качестве препаратов системной терапии применяются следующие ГК, которые в зависимости от вызываемого ими гипоталямо-гипофизарного торможения подразделяют на: - быстродействующие кортикостероиды: гидрокортизон и кортизол, относящиеся к природным ГК, период биологической полужизни (Ті/г) -от 8 до 12 часов, отличительной чертой которых является нахождение в плазме большей части введенного препарата в связанном (неактивном) состоянии, и как следствие, более быстрое развитие побочных эффектов; - кортикостероидами средней продолжительности действия являются

Несмотря на появление большого количества новых СГК, до настоящего времени не удалось получить лекарственного средства с сохраненной противовоспалительной активностью, но без сопутствующего влияния на углеводный, белковый, жировой, водно-электролитный, минеральный обмены, эндокринную и сердечно-сосудистую системы. Разобщить положительное противовоспалительное антиастматическое действие и нежелательные системные эффекты СГК практически не представляется возможным. В исследованиях было доказано, что на начало действия ГК, продолжительность эффекта и наличие побочных явлений в значительной степени влияют доза, частота и путь введения (Kozower М. et al., 1974; Wilson A.M.etal, 1999). В этой ситуации альтернативой пероральному и парентеральному пути введению ГК является ингаляционный путь введения ГК. В этой связи была синтезирована группа жирорастворимых ГК для местного применения аэрозольным путем, клиническая эффективность которых как препаратов, обладающих высокой местной противовоспалительной активностью и низким системным действием или его отсутствием в пределах терапевтической концентрации была доказана в многочисленных исследованиях (O Byrne P. et al., 1997; Sharma Р.К. et al., 2003; Wong C.A. et al, 2000). Высокая клиническая эффективность ИГК при лечении БА обусловлена широким спектром фармакодинамических эффектов, характерных для всех ГК (Цой А.Н, 1996; Barth J. et al, 1996; Гущин И.С, 1998; Hirst S.J. et al, 1998; Sherrnigton C.A, 1999; Aksoy M.O. et al, 1999 ). Ингаляционный путь введения ГК быстро создает высокую концентрацию лекарственного средства непосредственно в трахеобронхиальном дереве (Agertoft L. et al, 1993). В исследованиях было показано, что СГК и ИГК равноценны по своей клинической эффективности, однако прием ИГК значительно снижает риск развития системных побочных эффектов (5 и 30% в группах ИГК и СГК соответственно) (Barnes P.J. et al, 1998). В настоящее время наибольшее применении в клинике имеют следующие ИГК: триамцинолона ацетонид, флунисолид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат.

Не существует значительных различий в выраженности фармакодинамических эффектов у разных ИГК (флутиказона пропионата, будесонида, флунисолида, беклометазона дипропионата, триамсинолона ацетонид) при их назначении в эквивалентных дозах (Кахновский И.М. и др., 1995).

Различия между препаратами касаются главным образом фармакокинетических характеристик и, соответственно, профиля их безопасности (Цой А.Н. и др., 1996; Konig Р., 1993).

В условиях, когда больным тяжелой бронхиальной астмой, принимающим СГК, назначаются высокие дозы ИГК с целью снижения системных стероидов важно, чтобы препарат выбора из ИГК отвечал следующим требованиям: с одной стороны, имел высокое сродство к глюкокортикоидным рецепторам и, с другой, крайне низкую биодоступность, снижение которой может быть достигнуто уменьшением степени всасывания ГК, а также повышением активной биотрансформации препарата при первом прохождении в печени.

Учитывая выраженность противовоспалительного действия, высокую липофильность, низкую системную биодоступность, большинство авторов считают препаратом выбора у больных с тяжелой бронхиальной астмой -флутиказона пропионат (ФП) (Чучалин А.Г., 1997; Суточникова О.А., 1997; Williams J., 1998; Derendorf Н., 1997; Pedersen S., 1998; et al.).

Дизайн исследования. Стандартизация терапии

Работа выполнена в дизайне простого слепого рандомизированного исследования в параллельных группах. Согласно протоколу исследования тяжесть течения астмы оценивалась исходно за 2 недели до начала лечения ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГК). В этот период больным с тяжелой бронхиальной астмой по необходимости проводилась коррекция дозы СГК до уровня минимально необходимой. С целью сравнительной оценки клинической эффективности различных режимов комбинированной терапии при переводе больных с системных на ингаляционные кортикостероиды пациенты были рандомизированы на 4 группы по 15 человек. Исходно все пациенты в течении 4-х недель принимали в качестве базисной терапии системные и ингаляционный кортикостероиды флутиказона пропионат («Фликсотид 500 мкг. Ротадиски в комплекте с дискхайлером», Glaxo Wellcome) в суточной дозе 1000 мкг. Далее согласно протоколу рандомизации больным назначались: 1-я группа - теофиллин безводный пролонгированная форма («Theo-dur» 300 мг, Searle) в суточной дозе 600 мг - по 1 таблетке 2 раза в день; 2-я группа - сальметерол (в виде ксинафоата) («Serevent», Glaxo Wellcome) в суточной дозе 100 мкг - по 2 ингаляции 2 раза в день; 3-я группа - монтелукаст («Singular», MSD) в суточной дозе 10 мг - по 1 таблетке перед сном; 4-я группа - продолжали прием СГК и ФП 1000 мкг/сут. В период исследования больные имели возможность дополнительно применять симптоматическую терапию: короткодействующие бронхолитические препараты группы р2-адреномиметиков - при появлении приступов удушья, затрудненного дыхания (потребность в ингаляциях р2 агонистов учитывалась), муколитические отхаркивающие препараты, при наличии показаний - антибиотики, антациды, препараты кальция.

Протокол исследования включал в себя оценку клинических показателей тяжести бронхиальной астмы, исследование ФВД с проведением бронходилатационных проб с р2-агонистом короткого действия фенотеролом, проведение суточной пикфлоуметрии, оценку общих анализов крови и мочи, регистрацию количества обострений, оценку качества жизни больных и регистрацию принимаемой дозы СГК.

Курс лечения во всех группах составлял 24 недели. На протяжении исследования пациенты осуществляли семь визитов с интервалом 4 недели: 1-й - исходный, 2-й - рандомизационный, последующие - рабочие. Каждые 4 недели в соответствии с протоколом исследования проводилась оценка состояния больных, коррекция проводимого лечения и давались рекомендации по дальнейшему лечению. Уменьшение дозы СГК проводилось в условиях стабильного состояния больных, отсутствия обострения. Режим снижения дозы СГК подбирался индивидуально в зависимости от эффекта проводимой терапии по данным клинического и функционального обследования больных. Во время исследования все пациенты имели возможность при необходимости круглосуточно связаться с врачом. Программа и протокол исследования рассмотрены и одобрены Этическим Комитетом Волгоградского государственного медицинского университета. 2.3. Объективные методы оценки фармакодинамических эффектов противовоспалительных средств при тяжелой бронхиальной астме. Для оценки клинической эффективности проводимой терапии, каждые 4 недели анализировались дневники самонаблюдений, которые включали в себя: ? число типичных приступов бронхиальной астмы (т.е. эпизодов экспираторной одышки, тяжелого, свистящего дыхания, чувства сдавления, заложенности в груди или приступообразного кашля); ? количество ночных пробуждений вследствие развития типичного приступа одышки или приступообразного кашля; ? частота утренних пробуждений вследствие приступа (оценивалась по числу пробуждений из-за симптомов астмы с 6 до 9 часов утра); ? потребность в средствах для купирования приступов - оценивалась по количеству ингаляций {32-агонистов короткого действия за четыре недели; число бессимптомных дней - количество дней, в течение которых у больного не отмечалось симптомов бронхиальной астмы и больной не использовал короткодействующие р2-агонисты.

Кроме того, проводилась оценка тяжести симптомов БА с использованием формализованных шкал (Геппе Н.А., 1997).

Шкала дневных симптомов: .0— отсутствие симптомов в течение дня; 1 — единичный кратковременный эпизод в течение дня; 2 — два- и более кратковременных эпизодов в течение дня; 3 - симптомы отмечаются большую часть дня, но не изменяют нормальную повседневную активность; 4 - симптомы отмечаются большую часть дня и влияют на повседневную активность; 5 - симптомы настолько тяжелы, что не позволяют заниматься повседневной деятельностью.

Шкала ночных симптомов: 0 — отсутствие симптомов в течение ночи или при утреннем пробуждении; 1 - отсутствие симптомов в течение ночи, но симптомы появляются при пробуждении утром в обычное время; 2 — отмечаются ночные симптомы, которые не приводят к пробуждению (пробуждение в обычное время); 3 — отмечаются ночные симптомы, вызывающие пробуждение (включая раннее вставание); 4 - отмечаются ночные симптомы, приводящие к бодрствованию большую часть ночи; 5 -симптомы настолько тяжелы, что не позволяют заснуть вообще.

Мониторинг функции внешнего дыхания отражает степень нарушения вентиляционной способности легких и обструкции бронхов, и является одним из главных компонентов оценки эффективности лечения бронхиальной астмы («Бронхиальная астма. Глобальная стратегия», 1996).

Показатели ФВД регистрировались с использованием компьютерного спироанализатора «Flowscreen», фирмы «Erich Jaeger». Исследование ФВД проводилось в утренние часы, натощак, после 20-минутного периода стабилизации. Исследования проводились на фоне плановой терапии, короткодействующие бронхолитические средства отменялись за 6 часов до исследования. Обязательным условием считалось правильное выполнение пациентом дыхательного маневра и получение воспроизводимых (разброс -не более 8%) результатов («Стандартизация тестов исследования легочной функции», 1993).

Регистрировались показатели спирометрии, кривой «поток-объем», максимальной вентиляции легких, бронхиального сопротивления. Эти параметры, по мнению большинства авторов (Чучалин А.Г., 1997; Freedman S. et al., 1975), наиболее полно отражают состояние дыхательных путей у больных бронхиальной астмой. Оценивались: жизненная емкость легких -ЖЕЛ; форсированная жизненная емкость легких - ФЖЕЛ; объем форсированного выдоха за 1 секунду - ОФВь индекс Вотчала-Тиффно -ОФВі/ЖЕЛ; пиковая объемная скорость — ПОС; мгновенная объемная скорость при выдохе 25 и 50% ЖЕЛ — МОС25 и МОС50; максимальная вентиляция легких - МВЛ; бронхиальное сопротивление - БС.

Клиническая эффективность комбинированной терапии флутиказона пропионата с р2-агонистами длительного действия у больных тяжелой бронхиальной астмой, получающих системные кортикостероидные препараты

В группу пациентов, которым спустя 4 недели после назначения флутиказона пропионата в суточной дозе 1000 мкг, терапия была дополнена Рг-адреномиметиком длительного действия сальметеролом (в виде ксинафоата) в суточной дозе 100 мг (группа ФП+СМ), было включено 15 больных тяжелой бронхиальной астмой в возрасте от 23 до 58 лет (средний возраст - 43,3 года). Все пациенты группы постоянно принимали СГК в суточной дозе от 4 до 30 мг в эквиваленте преднизолона (среднее значение 15,4±2,67 мг). Проводимая терапия в течение 24 недель была эффективна у 13 больных (86,6%) этой группы, из которых 8 пациентов (53,3%) прекратили прием пероральных стероидов.

Исходно и каждые 4 недели на протяжении всего лечения оценивалась динамика клинических, инструментальных и лабораторных показателей. Назначение комбинированной терапии ФП 1000 мкг/сут с сальметеролом 100 мг/сут больным, у которых проводилось планомерное снижение дозы СГК, отмечалось значительное улучшение клинических показателей к 8-й недели терапии: наблюдалось снижение общего числа приступов удушья и затрудненного дыхания на 58,1% (р 0,001), уменьшение ночных симптомов астмы, приводящих к пробуждению на 62,5% (р 0,01). Тенденция к снижению этих показателей сохранялась на протяжении последующих 16 недель лечения на 80,6% (р 0,001) и 77,4% (р 0,001), соответственно (рис.2). Положительная динамика в изменениях показателей субъективной оценки по шкалам симптомов астмы наблюдалась на протяжении всего периода исследования. К 8-й недели лечения выраженность симптомов астмы по шкале дневных симптомов уменьшились на 57,9% (р 0,01), а по шкале ночных на 59,5%) (р 0,001). К 24-й недели лечения снижение этих показателей было продемонстрировано на 68,5% (р 0,01) и 69,7% (р 0,001) соответственно.

На фоне комбинированной терапия ФП 1000мкг/сут с СМ ЮОмг/сут значительно увеличилось число бессимптомных дней с 2,0±1,3 до 15,1±3,78 (р 0,01) и 21,7±3,65 (р 0,001), через 8 и 24 недели после начала лечения, соответственно.

Идентичная динамика выявлялась в количестве утренних пробуждений, которые после назначения ФП 1000 мкг/сут совместно СМ ЮОмг/сут уменьшились на 64,7% (р 0,01) и 81,6% (р 0,01) к 8-й и 24-й неделям, соответственно. Назначение больным, принимающим CFK, комбинированной терапии ФП+СМ значительно уменьшило потребность в симптоматических бронхолитиках в течение 8-й на 56,2% (р 0.001), а к 24-й неделе на 65,7% (р 0,001;рис.4).

Использование в качестве комбинированной терапии флутиказона пропионата и Р-агониста длительного действия позволило добиться выраженного улучшения объективных показателей функции бронхо-легочной системы. Уже к 8-й недели терапии в показателях функции внешнего дыхания выявилась выраженная тенденция увеличения: ЖЕ Л на 15,6% (р 0,05), ФЖЕЛ на 17,3% (р 0,05), ОФВг на 32,4% (р 0,001), которая сохранялась на протяжении всего периода лечения и к 24-й неделе лечения составила: на 19,1%(р 0,01), 28,9% (р 0,001) и 39,0% (р 0,001), соответственно (рис. 5, 5а).

В показателях функции внешнего дыхания, характеризующих проходимость бронхов разного уровня выявлено улучшение показателей на 8-й недели после начала терапии: ПОС на 37,1% (р 0,001), МОС50 на 60,9% (р 0,001) и МОС25 - 47,0%) (р 0,001), что, вероятно, связано с увеличением не только суммарной дозы принимаемых глюкокортикостероидов, а и проявлением терапевтической эффективности пролонгированных 3-агонистов. В динамике этих показателей отмечалось максимальное, "пиковое" улучшение к 16 недели терапии: ПОС на 40,1% (р 0,001), МОС5о на 73,7% (р 0,01), МОС25 - 63,8% (р 0,01). К 20-й и 24-й недели терапии выявлялась тенденция стабилизации этих показателей с несколько сниженным процентом прироста в сравнении с 16-й неделей: ПОС на 38,7% (р 0,001) и 36,6% (р 0,001), МОС50 на 60,5% (р 0,001) и 63,5% (р 0,01), МОС25 - 49,6% (р 0,01) и 46,7%) (р 0,01), соответственно, что объясняется проводившимся снижением дозы системных ГК.

Максимальная вентиляция легких, индекс Тиффно и показатели бронхиального сопротивления на протяжении всего периода исследования изменялись недостоверно. На фоне комбинированного назначения флутиказона пропионата и сальметерола больным, принимающим СГК, прирост ОФВі при поведении бронходилатационной пробы с фенотеролом снизился к 8-й недели терапии на 45%) (р 0,001). На протяжении всего периода лечения сохранялась тенденция снижения показателя бронхиальной гиперреактивности, который максимального снижения достиг к 24-й недели - на 52,3% (р 0,001).

Незначительное ухудшение в показателях функции внешнего дыхания, вероятно, связано с постепенным снижением дозы СГК на фоне приема флутиказона пропионата, и, как следствие, возникающей временной дезадаптацией.

Изменения в показателях суточной лабильности бронхов и суточной проходимости бронхов достоверно улучшились к 8-й недели терапии. К этому периоду суточная проходимость бронхов увеличилась на 8,7% (р 0,05), а суточная лабильность бронхов снизилась на 36,9% (р 0,01). На протяжении всего периода лечения сохранялась тенденции улучшения этих показателей. К окончанию курса терапии показатель суточной проходимости бронхов максимально увеличился на 12,9% (р 0,05), а суточная лабильность бронхов снизилась на 54,9% (р 0,001).

Сокращение зоны риска возникновения приступа на фоне комбинированного назначения ФП и сальметерола больным, принимающим системные стероидные препараты выявлено к 16-й недели терапии; на 46,7% (р 0,01), а к концу лечения улучшение этого показателя - на 56,7% (р 0,01) (рис. 5, 5а). Назначение больным тяжелой бронхиальной астмой флутиказона пропионата в суточной дозе 1000 мкг/сут в комбинации с сальметеролом ксйнафоатом ЮОмг/сут позволило снизить суточную дозу СГК уже через 8 недель лечения на 44,9% (р 0,01), а к 24-й недели - на 64,7%(р 0,001) (рис.6). Показатель числа дней, в которые больные принимали СГК к 16-й недели комбинированного лечения снизился на 54,3% (р 0,01) и на 73,2% (р 0,001) к 24-й недели терапии (рис. 6). Изменения показателей общего анализа крови больных тяжелой БА, получавших комбинированную терапию ФП с 3-агонистом длительного действия, коснулись только СОЭ, которая снизилась на 52,9% (р 0,01) и 70,3% (р 0,001) к 8-й и 24-й неделям лечения, соответственно.

Влияние различных схем терапии на динамику показателей качества жизни при оптимизации фармакотерапии бронхиальной астмы у больных, получающих системные кортикостероидные препараты

Качество жизни может быть использован как радикальный показатель при сравнении достоинств различных методов ведения заболевания и при определении оптимальных лечебных программ в свете их эффективности (Аллергология, приложение 1, 1999).

В исследованиях последних лет было показано, что длительная терапия высокими дозами ИГК и их сочетанием с СГК приводит к достоверному улучшению ЮК пациентов с тяжелой БА, в отличие от монотерапии СГК, которая ухудшает КЖ (Ларина B.C. и др., 2003). Однако остается открытым вопрос влияния на КЖ препаратов «спарринг»-терапии (пролонгированных теофиллинов, р2-агонистов длительного действия и антагонистов лейкотриеновых рецепторов) в условиях параллельного приема высоких доз ИГК и СГК при снижения дозы последних.

При изучении влияния различных фармакотерапевтических режимов комбинированной терапии с ИГК при редуцировании дозы СГК было выявлено, что к 8-й неделе исследования по шкалам физического и психического здоровья общего КЖ показатели в группах комбинированной терапии во многом уступали таковым группы приема только ИГК, что, можно объяснить, применением пациентами большего количества лекарственных препаратов, что, по мнению пациентов, психологически воспринималось как усложнение схемы лечения, отнимало больше времени и требовало больше внимания за соблюдением схемы терапии. Динамика показателей представлена на рисунках 16, 17, 18. Однако следует обратить внимание на тот факт, что к этому сроку лишь в группе терапии ФП и комбинированной терапии ФП+М отсутствовала достоверная динамика по шкале боли, что, вероятно, характеризует более медленную физическую адаптацию пациентов к снижению дозы СГК при данных фармакотерапевтических режимах.

К 8-й неделе терапии из групп комбинированной терапии только в группе ФП+СМ по шкале физического функционирования была выявлена выраженная положительная динамика на 69,7% (р 0,01) от исходных значений в сравнении с группой, в которой снижение дозы СГК проводилось только при параллельном приеме ИГК на 49,3%(р 0,01). В остальных группах увеличение было еще меньшим: в группе ФП+Т на 24,8%(р 0,05), а в группе ФП+М на 24,1%(р 0,05). К 16-й неделе терапии выраженная положительная динамика с преобладанием показателей физического и психического здоровья общего КЖ отмечалась в группе ФП+СМ в сравнении с остальными. Прирост по шкалам физического здоровья в группах ФП+М и ФП+Т был значительно меньше, чем в группе снижения дозы СГК только при приеме ФП. При этом в группе ФП+Т к этому сроку исчезла достоверность увеличения показателя боли в сравнении с таковым на момент 8-й недель. К 24-й неделе терапии по-прежнему наиболее выраженная положительная динамика с лидерством по абсолютным оценкам выявлялась в группе комбинированной терапии ФП+СМ. Следует отметить, что при этом показатель физической активности достиг 95,2% (р 0,001), роли физических проблем в ограничении жизнедеятельности - 89,6% (р 0,01), боли — 71% (р 0,01), общего здоровья - 80,9% (р 0,01), от среднепопуляционных значений соответственно. Обращают на себя внимание, показатели психического здоровья общего качества жизни к 24-й неделе исследования: показатель жизнеспособности составил 123,4% (р 0,001), социальной активности - 100,7% (р 0,001), роли эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности - 98,1% (р 0,001) и психического здоровья - 106,4% (р 0,05), от среднепопуляционных значений, соответственно. Положительная динамика показателей в этой группе больных коррелировала с положительной динамикой функциональных показателей к этому периоду времени. Выраженность приростов в оценках по шкалам, отражающим психическое здоровье, возможно, связана с регрессией побочных психических эффектов СГК на фоне снижения их дозы, появлением оптимизма в отношении своего здоровья.

В остальных группах к окончанию исследования (24 недели) выявлялось следующее. По шкале ФА лидировали оценки пациентов группы ФП, увеличение которых в сравнении с исходными составили на 59%(р 0,001), в отличие от 32,4% (р 0,05) и 12,4% (р 0,001) в группах ФП+Т и ФП+М, соответственно.

По шкале роли физических проблем в ограничении жизнедеятельности в группах ФП и ФП+М, а также по шкале боли в группе ФП+М - изменения в оценках были недостоверными. Из этих трех групп к концу лечения наиболее высоко оценили улучшение общего здоровья, жизнеспособности и социальной активности пациенты группы ФП+Т - на 130,7% (р 0,001), на 54% (р 0,05) и на 54,2% (р 0,05), соответственно. По шкале роли эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности в группах ФП+Т и ФП+М, а также по шкале психического здоровья в группе ФП+Т достоверных изменений в оценках в сравнении с исходными значениями не выявлено. К окончанию лечения у пациентов группы ФП меньше беспокоили эмоциональные проблемы и они испытывали лучшее настроение, чем пациенты группы ФП+М. По шкалам специфического опросника AQLQ выявлялась идентичная динамика (рисунки 16, 17, 18). По шкалам ограничения активности, симптомов, эмоций и контакта с факторами окружающей среды уже к 8-й неделе терапии наиболее положительные изменения отмечались в группе пациентов комбинированной терапии ФП+СМ на 42,2% (р 0,01), на 74,5% (р 0,01), на 38,4% (р 0,01) и на 51%(р 0,001), соответственно. Тенденция к увеличению этих показателей и лидирующая позиция в сравнении с другими группами пациентов сохранялась на протяжении всего периода наблюдения: к 16-й неделе лечения - на 61,2% (р 0,001), на 90,4% (р 0,001), на 74,3% (р 0,01) и на 57,6% (р 0,001), а к 24-й неделе лечения - на 63,2% (р 0,001), на 100% (р 0,001), на 85% (р 0,01) и на 60,5% (р 0,001), соответственно по шкалам.

К 24-й неделе лечения дополнение терапии ФП монтелукастом выявляло тенденцию значительного улучшения по показателям КЖ, что выражалось в расширении объема выполняемой работы на 49% (р 0,001), уменьшения обеспокоенности симптомами астмы на 53,8% (р 0,001), улучшение настроения на 45% (р 0,001) (р 0,05) и контакт с факторами окружающей среды стал вызывать у пациентов меньше беспокойства на 40,6% (р 0,001).

Таким образом, дополнение лечения препаратами спарринг-терапии (сальметеролом, теофиллином длительного действия и монтелукастом) больных тяжелой БА в условиях снижения дозы СГК выявило более высокие оценки КЖ в сравнении с пациентами, у которых титрование дозы СГК проводилось на фоне приема только флутиказона пропионата 1000 мкг/сут. При этом дополнение терапии (32-агонистами длительного действия привело к воспроизведению больными тяжелой БА наиболее лучшего профиля КЖ в сравнении с пациентами, у которых редуцирование доз СГК проводилось на фоне назначения ФП и сочетания его с пролонгированными теофиллинами и антагонистами лейкотриеновых рецепторов. Высокие оценки пациентов, принимавших в качестве спарринг-терапии сальметерол, вероятно, обусловлены не только улучшением состояния больных и наибольшим контролирующим эффектом (32-агонистов над симптомами астмы, но и тем, что сальметерол пациенты принимали в ингаляционной форме, так как прием таблетированных форм препаратов, по мнению пациентов, больше угнетает психику, намекая на более плохое состояние здоровья (www.rusmg.ru, 2004).

Похожие диссертации на Оптимизация фармакотерапии бронхиальной астмы у больных, получающих системные кортикостероидные препараты [Электронный ресурс]

Оптимизация фармакотерапии бронхиальной астмы у детей на основании фармакоэпидемиологических и лабораторно-клинических исследованийКораблева Анна Александровна

Пути оптимизации фармакотерапии тяжелой бронхиальной астмыПетровский Федор Игоревич

Оптимизация потребления противомикробных препаратов при инфекционных заболеваниях респираторного тракта (клинико-фармакологические и организационные аспекты)Щетинин Евгений Вячеславович

Роль фармакокинетических исследований в оптимизации лекарственных форм препаратов с анксиолитическим действиемКолыванов Геннадий Борисович

Региональные особенности фармакоэпидемиологии нестероидных противоспалительных препаратов и возможности оптимизации их потребления (на примере Правобережного р-на Республики Северная Осетия - Алания)Хуцишвили Марина Шалвовна

Использование особенностей фармакокинетики противотуберкулезных препаратов с целью оптимизации комбинированной терапии больных туберкулезом легкихЧубарян Вартан Тарасович

Оптимизация использования антимикробных препаратов в отделениях многопрофильного стационара на основе данных клинико-экономического анализа и фармакоэпидемиологического мониторингаШаповалова Юлия Сергеевна

Роль препаратов-регуляторов энергетического обмена в оптимизации адаптивных реакций у учащихся первых классов в условиях Среднего ПриобьяПоборский, Александр Николаевич

Оптимизация лечения артериальной гипертензии метопрололом, пропранолом и нифедипином по фармакологическим параметрам тест-препарата пиридинолонабаматаЛисовой, Дмитрий Григорьевич

Оптимизация фармакотерапии артериальной гипертензии у лиц пожилого возраста с сенсоневральной тугоухостью.Ирхина Елена Алексеевна