Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 13
1.1. Тяжелая бронхиальная астма 15
1.2. Терапевтически - резистентная астма 18
1.3. Общие принципы фармакотерапии бронхиальной астмы 26
1.4. Фармакотерапия тяжелой астмы 31
1.4.1. Ингаляционные кортикостероиды 32
1.4.2. (32 адреномиметики 35
1.4.3. Теофиллины 44
1.4.4. Комбинированная терапия 46
Глава II. Объект и методы исследования 51
Глава III. Клинико-функщюнальная характеристика пациентов, включенных в исследование 61
3.1. Клиническая характеристика взрослых пациентов с тяжелой бронхиальной астмой 61
3.2. Клиническая характеристика детей и подростков 6-17 лет с тяжелой бронхиальной астмой 76
Глава IV. Результаты 88
4.1. Терапия тяжелой бронхиальной астмы у взрослых 90
4.1.1. Фармакотерапия тяжелой бронхиальной астмы у взрослых на этапе оказания скорой помощи 90
4.1.2. Фармакотерапия тяжелой бронхиальной астмы у взрослых на стационарном этапе 91
4.1.3. Фармакотерапия тяжелой бронхиальной астмы у взрослых на момент проведения исследования 94
4.1.4. Фармакотерапия тяжелой бронхиальной астмы у взрослых регулярно на протяжении года перед проведением исследования 110
4.1.5. Удовлетворенность получаемым лечением 117
4.1.6. Выполнение отдельных составляющих ведения пациентов с тяжелой бронхиальной астмой (посещение астмашколы, мониторирование течения астмы и наличие плана действий). 119
4.2. Терапия тяжелой бронхиальной астмы у детей 126
4.2.1. Фармакотерапия тяжелой бронхиальной астмы у детей на этапе оказания скорой помощи 126
4.2.2. Фармакотерапия тяжелой бронхиальной астмы у детей на стационарном этапе 127
4.2.3. Фармакотерапия тяжелой бронхиальной астмы у детей на момент проведения исследования 129
4.2.4. Фармакотерапия тяжелой бронхиальной астмы у детей на протяжении года перед проведением исследования 139
4.2.5. Удовлетворенность родителей лечением, получаемым их детьми 150
4.2.6. Выполнение отдельных составляющих ведения пациентов с бронхиальной астмой (посещение астмашколы, мониторирование течения астмы и наличие плана действий) 152
Глава V. Обсуждение результатов 165
5.1. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование 166
5.2. Базисная терапия тяжелой бронхиальной астмы 171
5.3. Симптоматическая терапия тяжелой бронхиальной астмы 180
5.4. Удовлетворенность получаемым лечением при тяжелой астме 183
5.5. Фармакотерапия тяжелой бронхиальной астмы. Резюме 185
5.6. Роль письменного плана действий, образования, регулярного мониторирования течения астмы 192
5.7. Резюме главы «Обсуждение» 194
Выводы 198
Практические рекомендации 201
Список литературы 202
Приложение 1 234
- Общие принципы фармакотерапии бронхиальной астмы
- Клиническая характеристика детей и подростков 6-17 лет с тяжелой бронхиальной астмой
- Терапия тяжелой бронхиальной астмы у детей
- Удовлетворенность получаемым лечением при тяжелой астме
Введение к работе
Актуальность работы. Бронхиальная астма является одной из наиболее актуальных медицинских проблем, характеризуется значительной смертностью, социальным и экономическим ущербом. В настоящее время число больных составляет около 300 миллионов, и предполагается, что в течение следующих двух десятилетий распространенность астмы существенно возрастет [166, 280]. Большая часть социального и экономического ущерба, приносимого заболеванием, приходится на его тяжелое течение [280, 281]. Известно, что тяжелая астма, составляя в структуре заболевания не более 5 - 20%, определяет большую часть расходов, тяжелых и жизнеугрожающих обострений и смертности [280, 281].
Несмотря на высокую актуальность проблемы, тяжелая бронхиальная астма редко становится объектом контролированных исследований. Руководства по терапии, разрабатываемые профессиональными обществами, рекомендуют варианты лечения тяжелой бронхиальной астмы на основании мнения группы экспертов и экстраполяции данных исследований, проведенных среди пациентов с более легкими вариантами заболевания [165]. Поиск в базах данных (апрель 2005 г., базы данных: OVID, MEDLINE, Cochrane Database) позволил найти только 20 публикаций, описывающих исследования эффективности фармакотерапии при тяжелой астме у взрослых [32, 34, 46, 48, 71, 85, 106, 108, 112, 134, 146, 161, 178, 212, 223, 235, 241, 242, 243, 267], из которых тринадцать исследований были проведены в смешанной популяции среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы. Среди 7 исследований, проведенных у пациентов с тяжелой астмой, четыре были посвящены эффективности дополнительного введения ДДБА в терапию ИКС, в двух проведена сравнительная оценка эффективности ИКС в разных дозах и в одном - эффективности ТЕО медленного высвобождения в сравнении с плацебо при стероид -зависимой астме. В отечественной литературе опубликованы данные об эффективности различных фармакотерапевтических режимов при brittle астме итяжелой КС - зависимой астме [5, 12, 16, 27, 30]. В детской популяции исследований сравнительной эффективности различных фармакотерапевтических режимов при тяжелой бронхиальной астме не проводилось.
Известно, что препараты скорой помощи могут оказать существенное влияние на течение астмы в целом [266]. В данный момент полные (Зг- агонисты короткого действия не зарегистрированы во многих странах в связи со значительным количеством сообщений о взаимосвязи их приема с ухудшением течения астмы [72]. Кроме того, в большинстве развитых стран ТЕО немедленного высвобождения также практически не используются на амбулаторном этапе (применяются только для терапии тяжелых обострений в парентеральных формах) [165]. Исследований влияния ТЕО немедленного высвобождения и полных (32- агонистов на течение тяжелой астмы никогда не проводилось, при этом в России, как полные Р" агонисты (фенотерол и орципреналин), так и эуфиллин активно применяются пациентами для купирования симптомов.
Значительная часть пациентов с тяжелой бронхиальной астмой имеет низкую чувствительность к терапии ИКС, что позволяет относить таких больных к группе имеющих терапевтически резистентное течение заболевания. Внутри терапевтически резистентной астмы выделяют несколько клинически отличных (а, возможно, и патофизиологически не одинаковых) фенотипов [274]. Несмотря на существующие доказательства преимущества комбинированной терапии ИКС + ДДБА при brittle астме (в сравнении с монотерапией ИКС и комбинацией ИКС и ТЕО) и стероидзависимой астме (в сравнении с монотерапией ИКС) [5, 12, 16, 27, 30], в настоящее время отсутствуют данные о сравнительной эффективности рекомендуемых режимов терапии при терапевтически - резистентной астме без определенного клинического фенотипа.
Таким образом, в настоящее время представляется актуальным изучение эффективности различных фармакотерапевтических режимов базисной терапии и отдельных препаратов для купирования симптомов заболевания при тяжелой бронхиальной астме. В условиях отсутствия результатов адекватно спланированных и проведенных контролированных исследований, основным источником знаний становятся ретроспективные исследования, которые в ряде случаев позволяют получить уникальные данные об эффективности и безопасности фармакотерапии.
Цель исследования. На основании комплексного анализа клинико-эпидемиологических и фармако-эпидемиологических данных изучить особенности клинического течения и фармакотерапии тяжелой бронхиальной астмы и ее отдельных фенотипов, дать сравнительную оценку эффективности различных фармакотерапевтических подходов и разработать пути оптимизации фармакотерапии тяжелой бронхиальной астмы.
Задачи исследования
Изучить клинико-эпидемиологическую характеристику тяжелой и терапевтически - резистентной бронхиальной астмы у детей и взрослых в России путем проведения ретроспективного многоцентрового исследования.
Установить распространенность и структуру фенотипов тяжелой терапевтически-резистентной астмы в России, дать сравнительную характеристику клинического течения и терапии терапевтически-резистентной астмы в зависимости от фенотипов у детей и взрослых.
Изучить фармакоэпидемиологию тяжелой бронхиальной астмы на разных этапах медицинской помощи, в разных возрастных группах и в зависимости от фенотипов терапевтической резистентности.
Провести сравнительный анализ эффективности различных фармакотерапевтических режимов базисной терапии тяжелой бронхиальной астмы у детей и взрослых, а также оценить влияние на течение заболевания различных препаратов симптоматической терапии.
Оценить влияние образования пациента, мониторирования течения астмы и наличия плана действий на клиническое течение' тяжелой бронхиальной астмы, комплаентность больных и выбор фармакотерапии у детей и взрослых.
Разработать на основании полученных данных клинические рекомендации по фармакотерапии тяжелой бронхиальной астмы.
Научная новизна. Впервые проведено многоцентровое фармакоэпидемиологическое исследование тяжелой бронхиальной астмы в различных регионах Российской Федерации. Получены новые данные о распространенности терапевтически резистентной астмы, ее отдельных фенотипов, а также кортикостероидной резистентности при бронхиальной астме у детей и взрослых. Дана клиническая и функциональная характеристика тяжелой бронхиальной астмы в России с учетом терапевтической резистентности и отдельных фенотипов течения заболевания. Установлено, что низкая чувствительность к терапии отличается худшими клиническими и функциональными показателями, при этом наблюдаются существенные различия между отдельными фенотипами терапевтически резистентной астмы у детей и взрослых. Проанализированы половозрастная характеристика тяжелой бронхиальной астмы, особенности атопического статуса у детей и взрослых. Получены данные о качестве диагностики, а также о структуре сопутствующих заболеваний, потенциально способных повлиять на течение тяжелой бронхиальной астмы. Показана взаимосвязь терапевтической резистентности с рядом сопутствующих заболеваний у детей и взрослых.
Впервые описана структура фармакотерапии тяжелой бронхиальной астмы и получены фармакоэпидемиологические данные при отдельных фенотипах терапевтически резистентного течения заболевания у детей и взрослых. Охарактеризованы использующиеся подходы к лечению при оказании скорой помощи, на амбулаторном и стационарном этапах. Установлено, что фармакотерапия тяжелой бронхиальной астмы не соответствует рекомендованным международными согласительными документами стандартам. Сочетанное применение нескольких антиастматических базисных препаратов, включая системные кортикостероиды, гораздо более распространено при терапевтически — резистентной астме. Впервые проведено сравнение клинического течения заболевания в зависимости от базисной фармакотерапии и используемых быстродействующих бронхолитиков при тяжелой астме и отдельных фенотипах терапевтически резистентного течения заболевания. Получены новые данные о сравнительной эффективности использующихся подходов базисной терапии при тяжелой бронхиальной астме у детей и взрослых. Впервые охарактеризовано влияние препаратов симптоматической терапии, таких как эуфиллин, полные и частичные (32- агонисты на течение заболевания и его отдельных фенотипов.
Практическая значимость
Обоснована необходимость верификации , пациентов с низкой чувствительностью к терапии и отдельных фенотипов терапевтически резистентного течения заболевания для оптимизации лечения тяжелой бронхиальной астмы.
Установлено, что при терапевтически резистентной астме комбинированная терапия ИКС и ТЕО медленного высвобождения не обладает большей клинической эффективностью в сравнении с монотерапией ИКС и значительно уступает сочетанному применению ИКС и ДДБА.
Показано, что в детской популяции больных тяжелой бронхиальной астмой различные подходы к фармакотерапии обладают схожей клинической эффективностью, при этом комбинированная терапия ИКС и ДДБА при терапевтически - резистентной астме сопровождается использованием меньших доз ИКС.
Получены данные о негативном влиянии эуфиллина на клиническое течение тяжелой астмы у взрослых.
Показано, что применение полных (32- агонистов для симптоматической терапии сопровождается худшей клинико-функциональной характеристикой тяжелой астмы у детей и взрослых.
Обоснована необходимость выполнения частей лечения астмы, связанных с фармакотерапией - образование пациентов, ведение дневника самоконтроля, разработка индивидуального плана действий в случае развития обострения, а также эффективной терапии сопутствующих заболеваний - аллергического ринита, хронического синусита и гастроэзофагеального рефлюкса.
Проведенная оценка эффективности используемых вариантов терапии при различных фенотипах тяжелой астмы позволила сформулировать соответствующие рекомендации по дифференцированному использованию препаратов базисной терапии у детей и взрослых.
Положения, выносимые на защиту
Значительная часть больных тяжелой бронхиальной астмой имеет терапевтически резистентное течение заболевания. Структура фенотипов терапевтической резистентности различается во взрослой и детской популяциях. Терапевтически резистентная астма имеет значительно худшую клиническую и функциональную характеристику в сравнении с терапевтически чувствительным вариантом заболевания.
Фармакотерапия тяжелой бронхиальной астмы на различных этапах оказания медицинской помощи не соответствует рекомендованным стандартам, при этом наиболее эффективные средства длительной профилактической терапии применяются при терапевтически резистентном течении заболевания.
3. Сочетанное применение ингаляционных кортикостероидов и теофиллинов медленного высвобождения не имеет преимуществ перед монотерапией ингаляционными кортикостероидами при терапевтически резистентной астме. Наиболее эффективным вариантом базисной терапии тяжелой бронхиальной астмы является комбинированное применение ингаляционных кортикостероидов и длительнодействующих р2- агонистов. При симптоматической терапии тяжелой бронхиальной астмы на амбулаторном этапе предпочтение должно отдаваться частичным р2- агонистам.
Внедрение в практику. Комплекс мероприятий по ведению пациентов с тяжелой бронхиальной астмой используется в практике специалистов-пульмонологов ГУЗ «Томская областная клиническая больница», ГУЗ «Областная детская больница г. Томска», МЛПМУ «Городская больница №1 г. Смоленска», Областной клинической больницы г. Саратова.
Результаты работы применяются в учебном процессе кафедры факультетской терапии СГМА (Смоленск), кафедры аллергологии и пульмонологии Иркутского ГИУВа, кафедры госпитальной терапии Саратовского государственного медицинского университета. Изданы пособия для врачей «Ингаляционные системы доставки препаратов, применяемых в терапии бронхиальной астмы» (Томск, 2001), «Применение р2- агонистов в терапии бронхиальной астмы» (Томск, 2001), «Клиническая фармакология ингаляционных кортикостероидов» (Томск, 2001) с грифом учебно-научно-методического центра по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию, опубликована монография под редакцией А.Г. Чучалина «Клиническая фармакология бронхиальной астмы» (Москва 2002 г.) с грифом учебно-методического объединения по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, глава «Бронхиальная астма» в клинических рекомендациях Союза педиатров России «Педиатрия» под редакцией А.А. Баранова (Москва 2005 г.).
Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на XI и XII Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (г. Москва, 2004, 2005 г.), ежегодных конгрессах Европейского Респираторного Общества (г. Глазго, 2004 г., г. Копенгаген, 2005 г.), XIV и XV Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (г. Москва, 2004, 2005 г.), VI Национальном конгрессе РААКИ (г. Екатеринбург, 2004 г.), X съезде педиатров России (г. Москва, 2005 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 29 печатных работ, из них 17 статей в центральной печати, монография под редакцией А.Г. Чучалина «Клиническая фармакология бронхиальной астмы» (Москва 2002 г.), глава «Бронхиальная астма» в клинических рекомендациях Союза педиатров России «Педиатрия» под редакцией А.А. Баранова (Москва 2005 г.).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 282 страницах машинописного текста, содержит 54 таблицы, иллюстрирована 35 рисунками и состоит из введения, обзора литературы (глава I), описания материалов и методов (глава II), клинической характеристики включенных в исследование пациентов (глава III), результатов исследования (глава IV), обсуждения (глава V), выводов, практических рекомендаций, списка литературы, двух приложений. Библиографический указатель содержит 281 источник литературы, из которых 30 на русском и 251 на иностранном языках.
Общие принципы фармакотерапии бронхиальной астмы
Бронхиальная астма является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей [165]. Симптомы астмы и их выраженность зависят от степени бронхиальной обструкции, являющейся следствием текущего или остро развившегося воспаления в слизистой бронхиального дерева, а также бронхиальной гиперреактивности, поэтому препараты, применяемые для терапии астмы, направлены на: обеспечение проходимости дыхательных путей (препараты, облегчающие симптомы или «средства скорой помощи»), а также на угнетение воспаления и контроль заболевания (препараты базисной терапии). Средства базисной терапии принимаются ежедневно в течение длительного времени и обеспечивают контроль заболевания, который может быть достигнут у большинства пациентов и определяется как [165]: 1. Минимальное количество хронических симптомов, включая ночные (в идеале симптомов нет) 2. Минимальное количество обострений (или обострения нечастые) 3. Отсутствие необходимости в скорой помощи 4. Минимальная потребность в 3-агонистах и др. «препаратах скорой помощи» (в идеале не применяются) 5. Отсутствие ограничений активности, включая физическую нагрузку 6. Циркадные вариации пиковой скорости выдоха (ПСВ) менее 20% 7. Нормальная (близкая к нормальной) ПСВ 8. Отсутствие нежелательных лекарственных явлений или их минимальные проявления К средствам базисной терапии относятся препараты с противовоспалительным и/или профилактическим эффектом (КС, кромоны, антилейкотриеновые препараты, анти IgE, антицитокиновые) и длительнодействующие бронходилататоры (ДДБА, препараты ТЕО с медленным высвобождением). Из всех препаратов (за исключением системных КС) наиболее эффективными средствами базисной терапии в настоящее время являются ИКС [6, 25, 28, 66, 67, 165]. К средствам, облегчающим симптомы, относятся ингаляционные короткодействующие р-агонисты (наиболее эффективные бронходилататоры), антихолинэргические препараты, препараты ТЕО с немедленным высвобождением и пероральные короткодействующие Р-агонисты. Выбор терапии должен быть основан на тяжести астмы, доступности антиастматических препаратов, особенностях системы здравоохранения, соотношении риск/польза применения препарата, культуре, личных обстоятельствах пациента и его семьи (табл. 1 и табл. 2) [165]. При интермиттирующей астме применение средств базисной терапии не рекомендуется [165]. Лечение обострений зависит от их тяжести. Короткодействующие р-агонисты используются по потребности для облегчения симптомов. Однако в некоторых ситуациях терапии р-агонистами «по потребности» бывает недостаточно (например, у детей с высокой физической активностью). В таких случаях стоит рассмотреть возможность назначения ИКС. При интермиттирующей астме в случае тяжелых обострений следует назначать терапию, соответствующую среднетяжелои персистирующеи астме [165]. При легкой персистирущей астме необходимо назначение базисной противовоспалительной терапии [165]. Предпочтение отдается ИКС. Препараты ТЕО с медленным высвобождением, кромоны или антилейкотриеновые препараты являются средствами второго ряда, поскольку применяемые в качестве монотерапии они не обеспечивают достаточного контроля воспалительного процесса. При среднетяжелои персистирующеи астме базисная терапия заключается в комбинации ИКС и ДДБА с 2 кратным режимом дозирования (монотерапия ИКС у детей младше 5 лет) [165]. Альтернативой ДДБА в составе комбинации с ИКС являются ТЕО с медленным высвобождением и антилейкотриеновые препараты. Вместо комбинированной терапии можно применять более высокие дозы ИКС. Терапией первого ряда при тяжелой персистирующей астме является комбинация высоких доз ИКС и ДДБА [165]. Альтернативой ДДБА в составе комбинации с ИКС являются препараты ТЕО с медленным высвобождением, антилейкотриеновые препараты и пероральные (3-агонисты. При необходимости эти препараты могут быть введены дополнительно в комбинацию высоких доз ИКС и ДДБА. Также могут применяться системные КС. Неэффективность назначенного лечения (при исключении других причин) требует пересмотра степени тяжести заболевания и перехода на терапию, соответствующую более тяжелому течению астмы. Этот подход называется ступенчатым (табл 1. и табл 2.) [165]. Не существует адекватных исследований, которые бы обеспечили научную основу для рекомендаций по лечению астмы у детей раннего и дошкольного возраста, несмотря на это, рабочей группой экспертов GINA 2002 рекомендуется применение алгоритма, разработанного для детей 5 лет и старше, за исключением среднетяжелой астмы, при которой у детей младше 5 лет рекомендуется использование монотерапии средними дозами ИКС (табл. 2) [165].
Клиническая характеристика детей и подростков 6-17 лет с тяжелой бронхиальной астмой
В исследование было включено 304 детей, больных тяжёлой бронхиальной астмой в возрасте от 6 до 17 лет, средний возраст составил 12,8±0,16 лет, продолжительность болезни к моменту включения в исследование — 7,7±0,18 лет. Среди обследованных преобладали мальчики — 209 человек (68,8%; при предполагаемом популяционном отношении мужчины/женщины = 50/50, р 0,001), что характерно для бронхиальной астмы в этой возрастной группе. В отличие от девочек, мальчики имели большую частоту ночных симптомов (2,36±0,35 и 2,95±0,25 ночных симптомов в неделю соответственно, р = 0,042), в отношении других показателей статистически значимой разницы обнаружено не было. Средние значения показателей, характеризующих течение заболевания в общей группе включенных пациентов, представлены в таблице 13. Несмотря на то, что в среднем дозы применяемых ИКС в исследуемой группе соответствовали степени тяжести заболевания [165], у пациентов сохранялись постоянные дневные и частые ночные симптомы БА. При этом использование средств скорой помощи (быстродействующие 32-агонисты и эуфиллин) было ежедневным (1,37 ингаляции в день). Эти данные подтверждают диагноз тяжелой БА у детей, включённых в исследование, а также то, что, по крайней мере, у большинства пациентов контроль астмы отсутствовал. Все пациенты имели, по меньшей мере, 1 госпитализацию в течение года перед проведением исследования, при этом только у 2% детей требовалось лечение в отделении интенсивной терапии. Посещение врача в плановом порядке в среднем составило 1 раз в два месяца, помимо этого пациенты посещали клинику по поводу ухудшения течения БА и в случае развития нежелательных явлений от используемой терапии. Таким образом, в среднем в течение года больные тяжелой БА обращались к врачу 13 раз. Значение Большинство родителей (46%) оценили выраженность симптомов у своих детей как среднюю (по шкале легкие симптомы - среднетяжелые - тяжелые, рис. 7). Анализ различий в Зх группах, сформированных в зависимости от выраженности симптомов, показал, что с увеличением тяжести симптомов снижается ОФВ1 (средние значения: 82,1 - 80,7 - 71,2 в % от должного значения в группах с легкими, среднетяжелыми и тяжелыми симптомами соответственно, р 0,001), увеличивается количество дневных (средние значения: 2,61 - 4,90 - 6,45 симптомов в неделю в группах с легкими, среднетяжелыми и тяжелыми симптомами соответственно, р 0,001) и ночных симптомов (средние значения: 1,79 - 2,56 - 4,07 симптомов в неделю в группах с легкими, среднетяжелыми и тяжелыми симптомами соответственно, р 0,001), а также количество обращений к врачу по поводу ухудшения течения астмы (средние значения: 2,00 - 3,46 - 4,77 обращений в течение предшествовавшего года в группах с легкими, среднетяжелыми и тяжелыми симптомами соответственно, р 0,001). При сравнительном анализе проявлений астмы в различных возрастных группах (от 6 до 11 лет включительно и от 12 до 17 лет включительно) отмечено достоверное отличие по нескольким изучавшимся показателям: продолжительности заболевания, ФЖЕЛ%, АОФВ1 в тесте с бронхолитиком, и частоте ночных симптомов. Пациенты старшей группы имели больший стаж астмы, больший показатель ФЖЕЛ% от должного, относительно меньшую обратимость обструкции, что косвенно свидетельствует об исходно лучших показателях ОФВ1, однако при этом большую частоту ночных симптомов (табл. 14).
Терапия тяжелой бронхиальной астмы у детей
Данные о терапии при последнем обращении за неотложной помощью были доступны у 51 пациента. Наиболее часто применявшимся бронходилататором был эуфиллин, который использовался у 73% пациентов. Необходимо отметить, что более эффективные средства назначались не так часто: Р2- агонисты — сальбутамол ДАИ с использованием спейсера в 24% случаев и комбинированный препарат фенотерол/ипратропиум через небулайзер в 18%. У 55% пациентов применялось парентеральное введение преднизолона. Другие препараты и способы введения/ингаляционной доставки использовались значительно реже У 220 пациентов на момент проведения исследования имелись выписки из истории болезни при последней госпитализации. В качестве средств для купирования бронхоспазма на этом этапе оказания помощи чаще всего использовались препараты сальбутамола (55%). Препараты фенотерола и эуфиллина применялись несколько реже (31% и 13%, соответственно, рис. 23). Почти каждому третьему пациенту назначались комбинированные бронходилалаторы (фенотерол и ипратропиум бромид, 29%). Основным средством доставки в стационаре у детей был ДАЙ, у 19% больных бронхолитическая терапия проводилась при помощи небулайзера. На этапе оказания стационарной помощи большинство детей получали самый эффективный из существующих на Российском рынке ИКС - флутиказона пропионат (рис. 24). Реже остальных использовался флунизолид, препарат с наименьшей кортикостероидной активностью. Использовавшиеся в стационаре дозы ИКС соответствовали высоким, при этом большинство пациентов (49%) получали монотерапию этими 128 препаратами, а 45% - их комбинацию с ДДБА и всего 6% применяли комбинацию ИКС с ТЕО. Средние дозы отдельных ИКС при монотерапии и при комбинации с другими препаратами базисной терапии представлены на рисунке 25. При последней госпитализации 12% пациентов получали системные КС, при этом чаще всего в стационаре врачи назначали преднизолон (89% случаев). Большинство пациентов (84%) на момент проведения исследования применяли для купирования симптомов препараты сальбутамола (рис. 26). Обращает на себя внимание высокая распространенность использования комбинации фенотерола и кромогликата (препарат Дитек, 20% пациентов), что не является целесообразным и увеличивает стоимость терапии. Проведенная оценка техники ингаляции показала, что почти каждый 20-й пациент (4,9%) не может продемонстрировать правильное использование ингалятора. Больные, имевшие неверную технику ингаляций, были младше, имели худшую клиническую характеристику, однако при этом получали меньшие дозы ИКС на момент проведения исследования и регулярно в течение года (табл. 35).
Удовлетворенность получаемым лечением при тяжелой астме
Взрослые пациенты, получавшие комбинацию ИКС + ДДБА на протяжении последнего года, а также во время исследования, были в гораздо большем количестве случаев (более, чем в 2 раза) удовлетворены лечением (на момент заполнения регистрационной карты), чем больные, использовавшие иные варианты терапии. Вероятно, это связано с более высокой клинической эффективностью данной комбинации и более пристальным вниманием со стороны врачей, косвенным признаком которого может быть количество совершенных запланированных визитов. Необходимо отметить, что пациенты, удовлетворенные лечением, получали меньшие дозы ИКС на момент включения в исследование и регулярно на протяжении последнего года по сравнению с пациентами, неудовлетворенными получаемой терапией, что также может быть следствием более частого использования ИКС + ДДБА среди «удовлетворенных» пациентов, а этот вариант терапии отличался несколько меньшими средними дозами ИКС.
Невысокая частота использования комбинации ИКС + ДДБА может быть следствием низких ожиданий врачей и пациентов от терапии тяжелой астмы. И врачи, и пациенты могут расценивать изменения течения заболевания на фоне монотерапии ИКС как значительные и достаточные и не стремиться к улучшению контроля и выбору более адекватной терапии. Из 515 включенных пациентов ни у одного не было контролируемой астмы, средняя частота использования средств скорой помощи составила 5 раз в сутки при почти ежедневных ночных пробуждениях из-за болезни, при этом большинство пациентов (287) указали, что удовлетворены получаемой терапией. Хотя в настоящее время неизвестно, может ли быть достигнут при тяжелой астме полный или хороший контроль, такое большое количество симптомов не должно представляться удовлетворительным, необходимо стремиться к наилучшим возможным результатам, используя при этом максимально эффективные подходы.
Наименее привлекательным с точки зрения удовлетворенности получаемым лечением выглядит совместное применение ИКС + ТЕО: примерно в 2 раза меньше пациентов были удовлетворены этим вариантом терапии по сравнению с монотерапией ИКС и более чем в 4 раза меньше - по сравнению с комбинацией ИКС + ДДБА.
Большинство (62%) родителей были удовлетворены терапией, которую получали их дети, несмотря на сохраняющиеся симптомы и частые обострения. Эти данные также отражают низкий уровень ожиданий от проводимой терапии и склонность пациентов/родителей пациентов переоценивать результаты лечения. Удовлетворенность лечением была ассоциирована с правильной техникой ингаляций, регулярным исследованием функции легких, мониторированием ПСВ, наличием письменного плана действий и дневника наблюдения. При этом не было установлено взаимосвязи между удовлетворенностью лечением и фармакотерапевтическими режимами монотерапия ИКС vs комбинированная терапия ИКС + ДДБА на момент проведения исследования, при регулярном использовании в течение последних 12 мес. и во время последней госпитализации. Это в целом свидетельствует о том, что удовлетворенность родителей от проводимой терапии во многом зависит от общего качества ведения пациента (выполнение 6 частей лечения астмы согласно рекомендациям GIN А).
В качестве терапии первого ряда при тяжелой персистирующей астме руководство GINA рекомендует комбинацию ИКС и ДДБА, а, при необходимости, и другие препараты [165]. Как показало данное исследование, терапия тяжелой астмы в России, как на стационарном, так и на амбулаторном этапах, не соответствует рекомендованным стандартам. Несмотря на убедительные и многочисленные доказательства преимущества совместного применения ИКС и ДДБА, большинство пациентов используют монотерапию ИКС.
Высокая эффективность совместного применения ИКС и ДДБА основана на синергичном действии этих препаратов [65, 237]. Возможно, самым важным аспектом этого синергизма является способность обоих лекарственных средств приводить к активации/усилению событий, происходящих с их рецепторами. Ген Р2- рецептора имеет участок связывания КС рецептора и при воздействии стероид - рецепторного комплекса начинает активно экспрессироваться, что приводит к наработке белка (32- адренорецептора, с последующим его встраиванием в мембрану [65, 237]. Сальметерол, связываясь с 02-адренорецептором, стимулирует цепь внутриклеточных реакций, включая активацию митоген - активированной протеинкиназы, которая фосфорилирует неактивный КС рецептор [65, 237]. Фосфорилированный КС рецептор отличается от нефосфорилированного тем, что для его перехода в активный стероид - рецепторный комплекс требуется существенно меньше стероида [65, 237]. Вопреки тому, что согласно ряду исследований комбинация ИКС + ТЕО отличается несколько большей эффективностью в сравнении с монотерапией ИКС [36, 105, ПО], в данной работе установлено, что дополнительное применение ТЕО на момент исследования и регулярно на протяжении последнего года характеризуется худшими показателями ОФВ1, а также значительно меньшим количеством пациентов, удовлетворенных терапией, в сравнении с монотерапией ИКС или их комбинацией с ДДБА. Полученные данные нельзя объяснить только тем, что такие пациенты чаще имеют терапевтически - резистентную астму (в сравнении с использовавшими монотерапию ИКС) или чаще применяют системные КС на регулярной основе (в сравнении с теми, кто получал ИКС + ДДБА). При терапевтически -резистентной астме со сходной частотой назначалась комбинация ИКС + ДДБА, а пациенты, использовавшие монотерапию ИКС, также часто получали системные КС регулярно. Единственным и весьма условным объяснением может быть то, что пациенты, получающие ИКС + ТЕО, имеют более низкий социальный статус или наблюдаются у менее квалифицированных специалистов, не выполняющих все рекомендованные компоненты терапии заболевания (в ходе исследования НАБАТ не собирались данные о социальном статусе, доходах пациентов, а также о специалистах, назначивших терапию). Возможно также, что комбинация ИКС + ТЕО, в силу каких-либо причин, может быть неприемлема при тяжелой астме.
Данные исследования НАБАТ еще раз подтверждают высокую эффективность применения комбинации ИКС + ДДБА. Этот вид терапии оказался предпочтительнее других вариантов в отношении симптомов, функции легких, частоты госпитализаций и их длительности. Кроме того, пациенты, совместно получавшие ИКС и ДДБА, были в гораздо большем количестве случаев удовлетворены лечением. Результаты исследования GOAL показывают, что дополнительное применение ДДБА позволяет достичь хорошо контролируемой астмы у подавляющего большинства пациентов [171].
![Оптимизация фармакотерапии бронхиальной астмы у больных, получающих системные кортикостероидные препараты [Электронный ресурс]](/i/i/4325/197422.png "Оптимизация фармакотерапии бронхиальной астмы у больных, получающих системные кортикостероидные препараты [Электронный ресурс] Левина Яна Владимировна")
