Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Особенности развития и прогрессирования микроангиопатии и нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа 13
1.1.1 Диабетическая нефропатия 14
1.1.2. Диабетическая ретинопатия 19
1.1.3. Диабетическая периферическая сенсомоторная нейропатия 23
1.2. Антигипоксанты и антиоксиданты в лечении диабетических микроангиопатии и нейропатии 26
Глава 2. Материалы и методы исследования 37
Глава 3. Состояние антиоксидантного статуса, показателей перекисного окисления липидов и тканевого обмена кислорода у больных сахарным диабетом 2 типа с микроангиопатией и нейропатией 54
Глава 4. Состояние липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа с микроангиопатией и нейропатией 68
Глава 5. Влияние милдроната в составе комплексной терапии на состояние антиоксидантного статуса, показатели перекисного окисления липидов, тканевой обмен кислорода и липидный обмен 77
Глава 6. Влияние милдроната в составе комплексной терапии на клинические симптомы нейропатии, микроангиопатии и качество жизни больных сд 2 типа 94
6.1. Влияние милдроната на симптомы диабетической периферической сенсомоторной нейропатии 94
6.2 Влияние милдроната на проявления диабетической нефропатии 98
6.3. Влияние милдроната на проявления диабетической ретинопатии 99
6.4. Влияние милдроната на качество жизни 102
Глава 7. Обсуждение результатов собственных исследований 106
Выводы 114
Практические рекомендации 116
Список литературы 117
Приложение.. 145
- Антигипоксанты и антиоксиданты в лечении диабетических микроангиопатии и нейропатии
- Состояние антиоксидантного статуса, показателей перекисного окисления липидов и тканевого обмена кислорода у больных сахарным диабетом 2 типа с микроангиопатией и нейропатией
- Влияние милдроната в составе комплексной терапии на состояние антиоксидантного статуса, показатели перекисного окисления липидов, тканевой обмен кислорода и липидный обмен
- Влияние милдроната на симптомы диабетической периферической сенсомоторной нейропатии
Введение к работе
Сахарный диабет (СД) 2 типа относится к числу наиболее распространенных заболеваний. Данное патологическое состояние не поддается полному излечению и ежегодно уносит жизни от одного до трех миллионов человек на нашей планете. Россия входит в пятёрку стран с наибольшей заболеваемостью этой патологией [9], где в настоящее время СД болеют около 8 млн. человек [46]. Вследствие быстрого роста заболеваемости, высокой смертности, ранней инвалидизации лиц молодого, трудоспособного возраста, снижения у них качества жизни, СД представляет важную не только медицинскую, но и социальную проблему [15, 157, 152, 77].
Одной из ведущих причин инвалидизации и летальности при СД 2 типа является диабетическая микроангиопатия (ДМА), к основным клиническим проявлениям которой относятся диабетическая нефропатия (ДН), диабетическая ретинопатия (ДР), а также диабетическая полинейропатия (ДПН), в развитии которой значительное место отводится первичному поражению сосудов, участвующих в кровоснабжении периферических нервов [14]. В основе профилактики и лечения осложнений СД лежит, прежде всего, надежная компенсация углеводного обмена. Но даже соблюдение этого условия не предотвращает развития диабетических поражений нервной системы при длительном течении заболевания [35, 235], что вызывает необходимость изучения всех модифицируемых факторов, способствующих развитию и прогрессированию ДМА и поиску новых лекарственных средств воздействия на них.
В настоящее время в развитии СД и прогрессировании его осложнений большое значение придается активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и нарушениям в системе антиоксидантной защиты [14, 46]. Основными патогенетически обоснованными препаратами, используемыми для лечения ДПН, являются антиоксиданты [4, 8]. В последние годы в литературе встречается много публикаций об их позитивном влиянии на структурно-функциональные показатели нервной ткани при СД [5, 96, 19]. Однако проблема выбора конкретного препарата для терапии ДМА и нейропатии до сих пор остаётся нерешённой. Во многом это обусловлено отсутствием сравнительных исследований по их эффективности при лечении ДМА и недостатком сведений о полиорганном действии таких препаратов, т.к. большинство работ сосредоточено на отдельных проявлениях ДМА или ДПН. Также не изучены вопросы о взаимосвязи между состоянием ПОЛ и системой антиоксидантной защиты, тканевого обмена кислорода и выраженностью ДМА и диабетической периферической сенсомоторной нейропатией (ДПСН).
В настоящее время милдронат, в качестве препарата улучшающего метаболизм, рекомендован к применению для терапии сосудистой патологии глаз и дистрофических заболеваний сетчатки, в том числе ДР, однако сведений о его влиянии на течение ДПСН в сочетании с ДН до сих пор нет. Использование в нашей работе милдроната для лечения ДМА и ДПСН продиктовано результатами исследований, авторы которых показали наличие у него свойств антиоксиданта и антигипоксанта [66, 134, 153, 42].
Таким образом, на сегодняшний день практически отсутствуют сведения по комплексной оценке эффективности лекарственных средств, влияющих на основные звенья патогенеза ДМА и ДПСН. Это обосновывает необходимость разработки путей оптимизации фармакотерапии микроангиопатии и нейропатии у больных СД 2 типа.
Цель исследования: изучить особенности нарушений антиоксидантного статуса (АОС), ПОЛ, липидного обмена и тканевого обмена кислорода у больных СД 2 типа с микроангиопатией и периферической сенсомоторной нейропатией и разработать пути оптимизации их фармакотерапии с использованием милдроната в составе комплексного лечения.
Задачи исследования
1. Оценить состояние АОС и ПОЛ, тканевого обмена кислорода в дерме, липидного обмена у больных СД 2 типа с микроангиопатией и периферической сенсомоторной нейропатией в стадии компенсации и субкомпенсации углеводного обмена.
2. Провести комплексную оценку взаимосвязей изученных параметров АОС, ПОЛ и тканевого обмена кислорода с основными проявлениями ДМА (нефропатией, непролиферативной ретинопатией) и периферической сенсомоторной нейропатией.
3. Изучить характер влияния милдроната в составе базисной терапии СД 2 типа на состояние АОС, основные показатели ПОЛ, тканевой обмен кислорода в дерме, а также углеводный и липидный обмен.
4. Оценить эффективность и безопасность 12-ти недельного применения милдроната в дозе 1000 мг в сутки в составе базисной терапии СД 2 типа, с учётом его влияния: на АОС и ПОЛ, углеводный и липидный обмен, тканевой обмен кислорода в дерме, функциональное состояние почек, течение непролиферативной ретинопатии, выраженность проявлений периферической сенсомоторной нейропатии.
5. Оценить влияние 12-ти недельной терапии милдронатом в дозе 1000 мг в сутки на качество жизни пациентов с СД 2 типа в стадии компенсации и субкомпенсации углеводного обмена и установить наличие корреляционных взаимосвязей между показателями качества жизни и клиническими проявлениями ДМА и ДПСН.
6. Провести сравнительную оценку влияния 12-ти недельной базисной терапии с включением милдроната и без него на динамику клинических проявлений ДМА и ДПСН с целью оптимизации лечения СД 2 типа.
Научная новизна
1. Впервые проведена комплексная оценка АОС, процессов ПОЛ, углеводного и липидного обменов, кислородного баланса тканей у больных СД 2 типа в стадии компенсации или субкомпенсации углеводного обмена с клиническими проявлениями микроангиопатии и периферической сенсомоторной нейропатией, а также качеством жизни пациентов.
2. Впервые проведено сравнительное исследование влияния милдроната в составе комплексной терапии СД 2 типа с ДМА и ДПСН на АОС, показатели ПОЛ, тканевой обмен кислорода в дерме, а также углеводный и липидныи обмен.
3. Впервые комплексно изучено влияние милдроната в составе базисной терапии СД 2 типа на течение диабетической нефропатии, непролиферативной ретинопатии, периферической сенсомоторной нейропатии и качество жизни пациентов во взаимосвязи с показателями АОС, ПОЛ, углеводного и липидного обменов, а также тканевого обмена кислорода в дерме.
4. Впервые разработаны критерии дифференцированного назначения милдроната в комплексной терапии больных СД 2 типа с микроангиопатией и нейропатией.
Практическая значимость результатов исследования и внедрение в практику
В исследовании доказана клиническая целесообразность включения милдроната в состав комплексной терапии больных СД 2 типа с ДМА и ДПСН.
Проведенное исследование позволяет оптимизировать лечение больных СД 2 типа с микроангиопатией и периферической сенсомоторной нейропатией за счёт добавления к базисной терапии милдроната в дозе 1000 мг в сутки.
Выявленные у милдроната свойства нефропротектора, ретинопротектора и нейропротектора дают возможность позиционировать назначение милдроната в составе базисной терапии больным СД 2 типа с целью снижения темпов прогрессирования как микроангиопатии, так и периферической сенсомоторнои нейропатии. Это приводит к снижению риска сосудистых осложнений у больных СД 2 типа и способствует повышению качества медицинской помощи у данной категории пациентов.
Полученные результаты внедрены в клиническую практику лечения больных СД 2 типа в терапевтических отделениях КБ №3 ФГУ «Южный окружной медицинский центр Росздрава» и МУЗ ГКБ № 3 г. Волгограда. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ВолГМУ для обучения студентов педиатрического, стоматологического, медико-биологического факультетов, а также врачей-интернов и клинических ординаторов.
Положения, выносимые на защиту
1. Пациенты с СД 2 типа с наличием ДМА и ДПСН в стадии компенсации или субкомпенсации углеводного обмена имеют нарушения АОС (снижение содержания каталазы (КТ), общей антиоксидантной активности (ОАА), повышение СОД) и ПОЛ (увеличение ДК и МДА).
2. Пациенты с СД 2 типа с наличием ДМА и ДПСН в стадии компенсации или субкомпенсации углеводного обмена имеют нарушения липидного обмена (повышение общего холестерина (ОХС), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов (ТГ), индекса атерогенности (ИА), низкие показатели липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)) и тканевого обмена кислорода в дерме (повышение интенсивности тканевого потребления и снижение скорости восстановления кислорода).
3. Применение милдроната в дозе 1000 мг/сут в составе комплексной терапии больных СД 2 типа с ДМА и ДПСН достоверно повышает активность ферментов антиоксидантной защиты, уменьшает выраженность процессов ПОЛ, улучшает снабжение тканей кислородом.
4. У больных СД 2 типа в стадии компенсации или субкомпенсации углеводного обмена с проявлениями микроангиопатии и нейропатией, целесообразно применение милдроната в дозе 1000 мг/сут, с учетом его способности замедлять прогрессирование основных проявлений ДМА и нейропатии, а также безопасности 12-ти недельного приёма в изученной дозировке.
5. Применение милдроната в составе базисной терапии СД 2-го типа наиболее эффективно у пациентов с выраженными симптомами периферической сенсомоторной нейропатии в сочетании с начальными проявлениями диабетической нефропатии.
6. Включение милдроната в состав комбинированной терапии СД 2 типа является наиболее предпочтительным у пациентов с преобладанием начальных и умеренно выраженных проявлений непролиферативной ретинопатии.
Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ и клинической аллергологии ФУВ, фармакологии и биофармации ФУВ, теоретической фармакологии, факультетской терапии, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Волгоградского государственного медицинского университета 21 апреля 2009 года. Основные положения диссертации опубликованы в - 16 работах, в том числе 5 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на: VI съезде кардиологов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2007), 65-й, 66-й юбилейной открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием (2007, 2008), XII, XIII Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (2007, 2008), 55-ой юбилейной региональной научной конференции профессорско - преподавательского коллектива Волгоградского государственного медицинского университета (2008), III национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008), XV, XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2009).
Объём и структура работы
Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 4 главы собственных исследований и их обсуждение, выводы, научно-практические рекомендации и указатель цитированной литературы, включающий 253 (159 отечественных и 94 зарубежных) источника, и приложение. Работа иллюстрирована 4 рисунками и 25 таблицами.
Антигипоксанты и антиоксиданты в лечении диабетических микроангиопатии и нейропатии
До сих пор одним из малоизученных вопросов диабетологии остается поражение почек у больных СД 2 типа и факторы, определяющие темпы протрессирования данного осложнения. Известно, что при первичной диагностике заболевания часто выявляется почечная патология [156]. Длительно СД 2 типа, по сравнению с СД 1 типа, при вовлечении в патологический процесс почек, рассматривался как заболевание с относительно доброкачественным прогнозом. Считалось, что более значимого снижения почечной функции, чем при прогнозируемом процессе возрастных почечных изменений, ожидать не следует. В последние годы определяется усиленный рост числа больных СД 2 типа с ХПН, нуждающихся в аппаратных методах, способных заместить функцию почек. Это привело к лидерству СД, как основной причины развития терминальной ХПН, в западных странах [188]. В ежегодном отчете US Renal Data System (USRDS) (Объединенной системы данных о донорских почках США) за 2000 г. отмечено, что распространенность терминальной ХПН в США нарастает за счет больных СД 2 типа [177]. Количество пациентов, нуждающихся в диализе, увеличилось с 50 тыс. в 1984 г. до 281355 - в 2000-м. Прогнозируется рост числа этих пациентов до 520240 в 2010 г., и 50 % от этого количества будут составлять больные СД 2 типа [164, 191]. Сопоставимые данные получены в европейских странах [156].
В настоящее время достаточно убедительных свидетельств, что базовые патофизиологические механизмы, ведущие к развитию ДН, одинаковы при обоих типах диабета. Гипергликемия индуцирует неферментное гликирование белков, окислительный стресс, активирует протеинкиназу С, митоген-активирующую протеинкиназу, действие факторов роста, вазоактивных факторов, цитокинов, вызывающих повреждение почек на уровне клетки [244]. Это ведет к развитию почечной гипертрофии и аккумуляции экстрацеллюлярного матрикса, предшествующих таким необратимым изменениям, как гломерулосклероз и тубулоинтерстициальный фиброз. Интенсивные исследования последних лет показали ключевую роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе развития и прогрессирования ДН. При СД 2 типа эти гемодинамические и ультраструктурные изменения наслаиваются на предсуществующие дополнительные факторы повреждения почек, такие как артериальная гипертония (АГ), дислипидемия, гиперурикемия и другие, ответственные за комплексную почечную патологию [166]. Однако до сих пор мало изучены вопросы взаимосвязи функционального состояния почек с липидным, углеводным обменами, состоянием антиоксидантного статуса и ПОЛ. Учитывая то, что гипергликемия и окислительный стресс [162] являются основными компонентами патогенеза ДН, изучение вышеуказанных взаимодействий поможет предупредить появление этого осложнения или предотвратить дальнейшее его прогрессирование. Кроме того, нет данных о корреляционной связи между показателями, отражающими функцию почек и степенью выраженности диабетических нейропатии и ретинопатии, что могло бы сыграть важную роль в прогнозе.
Наиболее удобной в клинической практике является классификация ДН, приведенная в «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» [48]. Стадия микроальбуминурии Стадия протеинурии с сохранной азотовыделительной функцией почек Стадия хронической почечной недостаточности Так, исследование А.С. Аметова и соавт. (2005) показало, что у больных СД 2 типа с диагностированной микроальбуминурией (МАУ) имели место: более длительное течение СД, более выраженные нарушения липидного обмена, повышенная активность процессов ПОЛ, грубые нарушения NO 16 продуцирующей функции эндотелия, что обусловливает более серьёзный прогноз в отношении микро - и макрососудистых осложнений по сравнению с больными СД без МАУ. Частота обнаружения МАУ в дебюте СД 2 типа, по данным различных авторов, колеблется от 17 до 35% [188]. В последние годы получено много убедительных доказательств того, что МАУ у больных СД 2 типа ассоциируется не только с развитием ДН, но и с высоким риском сердечнососудистой смертности [34, 238, 185; 49, 209]. Известно, что 55-60% больных СД 2 с МАУ погибают от инфаркта миокарда или инсульта и лишь 3-5-% — от уремии. МАУ является не только и не столько предиктором почечных заболеваний [220], сколько важным маркером атеросклероза и преждевременной смерти [176]. Повышенная кардиоваскулярная летальность может быть следствием более тяжелой, генерализованной, предрасполагающей к атеросклерозу дисфункции эндотелия, признаком которой является МАУ. Развитие МАУ у пациентов с СД 2 типа тесно связано с отклонением в системе гемостаза, коагуляции, а также метаболизмом глюкозы и липидов [154]. Кроме того, при уровне МАУ, превышающем 30 мг/сут, вероятность дальнейшего прогрессирования нефропатии составляет около 40%, а при уровне более 100 мг/сут ДН прогрессирует практически в 100% случаев [50]. Неоднократно показано, что терапия, начатая на стадии МАУ, позволяет предупредить прогрессирование ДН [157, 248]. Однако до настоящего времени, неизученными вопросами являются корреляционные взаимосвязи нефропатии с ретинопатией и нейропатией.
Основным инициирующим метаболическим фактором в развитии диабетической нефропатии является гипергликемия. Кроме того, в литературе обсуждаются несколько тесно взаимосвязанных теорий возникновения диабетического поражения почек: метаболическая, гемодинамическая и генетическая теории. Известно, что только у 40-50% пациентов с СД как первого, так и второго типов в последующем развивается нефропатия [176]. Все три механизма развития ДН тесно взаимосвязаны друг с другом. Кроме того особенности поражения почек при СД 2 обусловлены морфологическими изменениями возрастного характера. Благоприятным фоном кроме возрастных нарушений почечной гемодинамики служат снижение иммунной реактивности, нарушение уродинамики (гипокинезия мочеточников, мочевого пузыря и аденома предстательной железы у мужчин), гипертоническая болезнь, гиперлипидемия с установленным «нефротоксическим» действием липидов. Поэтому, даже умеренно выраженные метаболические нарушения, имеющие место при СД, могут декомпенсировать почку у лиц пожилого возраста. Средний интервал между постановкой диагноза диабета и развитием ХПН при СД 2 типа колеблется от 2 до 35 лет. Однако в литературе встречается очень мало работ посвященных определению предикторов развития и прогрессирования ХПН при ДН у больных СД 2 [156].
Состояние антиоксидантного статуса, показателей перекисного окисления липидов и тканевого обмена кислорода у больных сахарным диабетом 2 типа с микроангиопатией и нейропатией
Диабетическая периферическая сенсомоторная нейропатия (ДПСН) (дистальное симметричное поражение нервных волокон, преимущественно в нижних конечностях) - самая частая форма диабетической нейропатии [36]. К моменту постановки диагноза у 25% больных СД 2 типа уже выявляются клинические проявления ДПСН, что объясняется длительной доклинической фазой [29]. Распространенность СД, высокая инвалидизация пациентов, снижение их качества жизни и социальной активности, а также большие материальные затраты на лечение и социальное обеспечение, свидетельствуют о значимости проблемы ДПСН [14]. В отличие от других проявлений СД (ретинопатии и нефропатии), ДПСН может сопровождаться активной клинической симптоматикой, нередко выраженным развитием болевого синдрома, что определяет значительное снижение работоспособности и ухудшение качества жизни больных [9, 175]. Доказанным является и тот факт, что ДПСН лежит в основе развития 65-75% случаев синдрома диабетической стопы, его нейропатической формы, создавая угрозу ампутации [35, 241].
Известно, что частота поражений нервной системы при СД коррелирует с длительностью заболевания, степенью тяжести и возрастом больных, хотя у 20% детей и 70% подростков также определяются проявления нейропатии [5, 166].
В патогенезе ДПСН значительное место отводится поражению эндоневральных сосудов, участвующих в кровоснабжении периферических отделов нервной системы. Микроангиопатия сосудов, снабжающих кровью периферические нервы (vasa nervorum), проявляется уменьшением просвета эпиневральных артериол, расширением вен, наличием выраженных артериовепозных анастомозов, нарушением проницаемости капилляров интраневральных сосудов, подавлением синтеза простациклина, обладающего антиагрегантным и сосудорасширяющим действием, и приводит к гипоксии аксонов.
Компенсация углеводного обмена является ведущим фактором профилактики и лечения развития ДПСН, т. к. в основе этого осложнения лежит нарушение углеводного обмена.
В исследовании DCCT (1984-1993) было показано, что интенсивная терапия СД с поддержанием уровня гликемии близким к нормальным показателям, способна задержать развитие и прогрессирование ДПСН при СД 1 типа (5% против 13% при традиционном ведении больных). Однако обследование больных СД 2 типа в исследованиях Kumamoto Study (1987-1994), и UKPDS (1976-1997) не подтвердило роль контроля СД в предотвращении развития ДПСН. Кроме того, не было получено убедительных данных о том, что сама по себе интенсивная терапия СД может рассматриваться в качестве основного метода лечения ДПСН [129, 51]. Следовательно, имеется необходимость применения других методов терапии, способных оказывать профилактический или лечебный эффект в комплексной терапии осложнений СД.
По мнению ряда авторов [237, 217, 218, 173, 170], стратегия профилактики и лечения ДПСН должна заключаться в раннем применении препаратов, уменьшающих оксидантный стресс улучшающих микроциркуляцию и предотвращающих гибель аксонов. Однако на сегодняшний день остается неизученным вопрос, при какой степени выраженности клинических проявлений ДПСН необходимо назначать антиоксиданты и как долго продолжать терапию этими средствами, необходимо ли учитывать при их назначении клинические проявления имеющихся у пациента других осложнений СД (нефропатию, ретинопатию).
Таким образом, в настоящее время остаются актуальными вопросы изучения механизмов развития и факторов, приводящих к дальнейшему прогрессированию периферической сенсомоторной нейропатии у больных СД 2 типа, взаимосвязи клинических проявлений ДПСН, ДН и ДР между собой, а также с различными видами обменов (углеводным, липидным, тканевым обменом кислорода). Кроме того, достаточно интересной проблемой представляется исследование состояния АОС и ПОЛ в зависимости от степени тяжести ДПСН и анализ корреляционных зависимостей между ними, а важная роль основных компонентов патогенеза в возникновении и прогрессировании этого осложнения объясняет актуальность их комплексного изучения во взаимосвязи с клиническими проявлениями. Значимость выбора того или иного препарата с целью коррекции ДПСН, ДР и ДН, в зависимости от выраженности клинических проявлений этих осложнений СД, продолжает оставаться темой новых исследований. 1.2. Антигипоксанты и аптиоксиданты в лечении диабетических микроангиопатии и нейропатии.
Согласно разработанным в настоящее время стандартам ведения пациентов с СД [73], помощь больным с наличием ДН заключается в оптимальной компенсации углеводного обмена, применении ингибиторов АПФ или АРА, гликозаминогликанов (сулодексид) и коррекции дислипидемии. Лечение ДР также включает компенсацию углеводного обмена, лазерную фотокоагуляцию и криокоагуляцию, витрэктомию с эндолазеркоагуляцией. Компенсация СД стоит и на первом месте в лечении ДПН. Затем рекомендуется применение препаратов тиоктовой кислоты, антиконвульсантов, витаминов группы В, трициклических антидепрессантов, а также симптоматическая терапия болевого синдрома и судорог (НПВС, анальгетики).
Влияние милдроната в составе комплексной терапии на состояние антиоксидантного статуса, показатели перекисного окисления липидов, тканевой обмен кислорода и липидный обмен
Согласно полученным данным, у обследованных пациентов при нарастании степени выраженности диабетической нейропатии и увеличении экскреции альбумина отмечалось ухудшение состояния липидного обмена: повышение содержания ОХС, ЛПНП, ЛПОНП, увеличение количества ТГ и ИА, уменьшение ЛПВП. Полученные результаты могут объясняться развитием, при возникающей дислипидемии, нарушений микроциркуляции не только в почках, но и в нервных волокнах, которые приводят к гипоксии этих органов и тканей с последующим изменением их функционирования. В свою очередь, при вовлечении почечных артерий в генерализованный атерогенез, увеличивается распространенность ишемической нефропатии [156], т.е. поражение почек при СД поддерживается порочным кругом этих патологических изменений.
Для подтверждения взаимосвязи выявленных нарушений с диабетическими нейропатией и нефропатией, нами был проведен корреляционный анализ между показателями, отражающими состояние липидного обмена и клиническими проявлениями периферической нейропатии и нефропатией.
По результатам оценки корреляционных взаимодействий выявлена достоверная прямая связь умеренной силы у больных СД 2 типа между содержанием ТГ и выраженными симптомами сенсомоторной нейропатии (г=0,40, при р 0,05). Анализ полученных данных также установил наличие достоверной прямой связи умеренной силы между содержанием ТГ и умеренно выраженными симптомами сенсомоторной нейропатии (г=0,32, при р 0,05). Помимо этого, между количеством ТГ и МАУ 100 мг/сут выявлена достоверная прямая корреляционная связь умеренной силы (г=0,42, при р 0,05). Также достоверная связь умеренной силы замечена между показателем ЛПВП и МАУ 100 мг/сут (г=0,34, при р 0,05). Вероятно, изменение содержания ТГ и ЛПВП значимы именно при данной степени выраженности нейропатии и нефропатии, т.е. при большей степени выраженности нейропатии и нефропатии отмечается более тесная взаимосвязь с показателями липидного обмена. Это подтверждает участие ТГ и ЛПВП, в патогенезе нейропатии и микроангиопатии при СД 2 типа. Известно, что при данных осложнениях возникает порочный круг, в котором расстройство эндоневрального кровообращения сопровождается образованием свободных радикалов, а они, в свою очередь, повреждают сосудистый эндотелий, с последующим нарушением кровотока по сосудам [158].
Нами было изучено также состояние липидного обмена в зависимости от степени выраженности ретинопатии по шкале ПИС. Исследование липидного обмена в зависимости от степени выраженности клинических проявлений ретинопатии у больных с СД 2 типа выполнено в нашей работе впервые. Результаты, полученные в исследовании, представлены в таблице 4.3.
Согласно полученным результатам, при ухудшении состояния липидного обмена, увеличения содержания триглицеридов, Р-ЛП и нарастании ИА отмечались более выраженные изменения глазного дна, что проявлялось возрастанием баллов по шкале ПИС. Эти данные подтверждают сведения о нарастании клинически значимого отека макулы и выраженности экссудата (увеличение степени тяжести ретинопатии) при повышении показателей ОХС [207, 247]. При изучении нами корреляционных взаимодействий отмечена обратная корреляционная связь средней силы между ПИС и ЛПНП (г= - 0,32, при р 0,05). Оценка состояния липидного обмена у пациентов с СД 2 типа с наличием периферической нейропатии в зависимости от изменений на глазном дне и корреляционные взаимодействия между ними выполнены в нашей работе впервые.
Таким образом, в ходе проведённого исследования у больных СД 2 типа с микроангиопатией и нейропатией наблюдалось изменение показателей липидного обмена, а именно, увеличение концентрации ОХС, ЛГШП, ЛПОНП, триглицеридов и 3-липопротеинов. Кроме того, нами был продемонстрирован системный характер взаимосвязанных нарушений липидного обмена у больных СД 2 типа с клиническими проявлениями микроангиопатии и нейропатии. Обращает на себя внимание факт наличия достоверной корреляционной зависимости между уровнем ТГ и симптомами нейропатии и МАУ 100 мг/сут. Впервые в нашей работе выполнен анализ встречаемости типов ГЛП в зависимости от степени выраженности клинических проявлений нейропатии и микроангиопатии у больных СД 2 типа. Кроме того, произведена комплексная оценка состояния липидного обмена у больных СД 2 типа с наличием микроангиопатии и нейропатией и исследование липидного обмена в зависимости от степени выраженности клинических проявлений периферической нейропатии и нефропатии у больных с СД 2 типа. Нами выполнен анализ корреляционных взаимодействий между показателями, отражающими состояние липидного обмена и клиническими проявлениями периферической нейропатии и нефропатией, оценено состояние липидного обмена у пациентов с СД 2 типа с наличием периферической нейропатии в зависимости от изменений на глазном дне, а также корреляционные взаимодействия между ними. Результаты исследования показали, что у данной категории больных, несмотря на удовлетворительную или полную компенсацию углеводного обмена, сохраняются нарушения показателей, отражающих состояние липидного обмена, что может способствовать дальнейшему прогрессированию микроангиопатии и нейропатии.
Влияние милдроната на симптомы диабетической периферической сенсомоторной нейропатии
На момент включения в исследование у всех 70 пациентов было диагностировано наличие периферической (сенсомоторной) нейропатии. Отмечено, что в основной и контрольной группах больных среди характерных жалоб наиболее частыми были парестезии в стопах (64,7%) и боли в икроножных мышцах и стопах (82,3%). Жалобы носили постоянный характер у 66,2% больных, кроме этого отмечалось нарастание болевого синдрома в ночные часы, что ухудшало качество жизни пациентов. Через 12 недель исследования в обеих группах выявлено статистически значимое улучшение показателей, отражающих степень тяжести периферической нейропатии. Однако более выраженные положительные изменения в состоянии пациентов зафиксированы у больных, получавших в дополнение к базисной терапии милдронат.
По результатам исследования в основной группе больных, получавших милдронат в составе комплексной терапии, показатели шкалы НСС достоверно снизились на 28,36 % (р 0,001), а в контрольной группе - на 18,64% (р 0,001), что свидетельствует об уменьшении таких симптомов периферической нейропатии, как покалывание, жжение, онемение, ноющая боль, судороги, гиперестезии. Разница между двумя группами была недостоверна (р 0,05). По шкале НДС, оценивающей уровень коленных и ахилловых рефлексов, болевую, температурную и вибрационную чувствительность в основной группе больных в конце лечения отмечено снижение общего балльного показателя на 25,39% в контрольной - на 14,14% (р 0,05). Однако при сравнении результатов между группами достоверности не выявлено. Динамика изучаемых показателей в обеих группах до и после лечения отражена в таблице 6.1.1.
Согласно полученным результатам исследования, терапия с добавлением милдроната оказалась эффективной как при выраженных (НДС 14 баллов), так и при умеренных проявлениях (НДС 8-13 баллов) ДПСН. Это проявилось в достоверном снижении субъективных симптомов нейропатии и уменьшении степени выраженности объективной неврологической симптоматики, по сравнению с исходными значениями. Однако при анализе показателей в основной и контрольной группах различия оказались с тенденцией к достоверности лишь при НДС 14 баллов, следовательно, больший положительный эффект при лечении милдронатом, в составе комплексной терапии, отмечался у больных с выраженными проявлениями ДПСН. Таким образом, можно сделать вывод, что особенно целесообразно назначение милдроната, в составе базисной терапии периферической нейропатии у больных СД 2 типа при наличии суммы баллов по шкале НДС больше 14.
Полученные результаты были подтверждены электронейромиографическим исследованием, которое показало, что через 12 недель лечения в обеих группах увеличилась скорость распространения возбуждения, как по моторным, так и по сенсорным волокнам, однако в большей степени при дополнительном назначении милдроната. Так, в основной группе скорость проведения возбуждения по моторному волокну достоверно увеличилась на 37,3% (р 0,05), а в контрольной - на 18,4% (р 0,05). Скорость распространения возбуждения по сенсорному волокну в основной группе высоко достоверно увеличилась на 388,9%, а в контрольной - на 142,9% (р 0,001). Сравнение результатов между группами оказалось достоверным при ртмф=0,037 и рТМф = 0,008 соответственно. Абсолютные значения показателей приведены в таблице 6.1.2. Большую положительную динамику в основной группе можно объяснить тем, что под воздействием милдроната произошло увеличение устойчивости клеток нервных волокон к гипоксии за счет уменьшения потребления кислорода для синтеза АТФ. Это подтверждают данные исследований о снижении и оптимизации расхода кислорода во всем организме при применении милдроната [109, 236, 20].
