Введение к работе
Актуальность проблемы. В результате бурного развития
биотиоорганической химии выявлено большое количество тиоорганических
соединений, обладающих широким спектром физиологического воздействия на
живой организм. В последние годы этим веществам были посвящены монографии и
ряд статей. Особое место среди серосодержащих соединений принадлежит
бициклическим серосодержащим производным, обладающим высокой
специфической активностью. Отечественными и зарубежными авторами показано, что одним из наиболее перспективных объектов для проведения физиологических исследований в вышеуказанных целях являются соединения, содержащие в своей структуре серу как гетероатом (Т.Ю.Илыоченок и соавт., 1974; М.Б.Богуславский, 1974, Усманов Р, 1998. Кадыров А.Х., 1998, Ходжибаев Ю.Х., 1999, Бобогарипов Б. М., 2001, Табаров А.С., 2003). Обусловлены эти представления тем, что серосодержащие соединения участвуют в разнообразных процессах жизнедеятельности (белковый метаболизм, гемопоэз, рост тканей, иммуногенез, передача нервного возбуждения, тканевое дыхание, окислительно-восстановительные реакции). Спектр лечебного действия серосодержащих бициклических веществ весьма широк. Среди них выявлены препараты, оказывающие противомикробный, фунгицидный, антидотный, радиозащитный и другие физиологические эффекты. В то же время введение серы и серосодержащих радикалов в различные лекарственные формы не только повышает активность некоторых сторон положительного действия препаратов, но и в значительной мере снижает их токсичность (Р.П.Симорот, 1965). Практическая медицина располагает достаточно широким набором лекарственных препаратов из разных химических классов соединений. Терапия многих заболеваний стала значительно эффективнее, однако, несмотря на большие её успехи, остаётся необходимость вести энергичный поиск новых активных и малотоксичных физиологически активных вешеств (Л. Нуллер, 1981, Р.Я. Вовин и др., 1982, А.В.Гулин, 1990, А.В.Вальдман, 1990, Н.Г.Лопухов и др., 1994, Д.А.Азонов, 1995, Саидов А.А., 1998, Ишанкулова БА, 1999, Юлдашева У.П., 2003, Мамадназаров Д., 2005). Проблема профилактики и лечения заболеваний имеет первостепенное значение и изыскание для её решения новых, более высокоэффективных и малотоксичных физиологически активных средств чрезвычайно актуально и своевременно (В.В.Закусов, 1983). Создание новых, более эффективных и безопасных лекарственных средств является не только научно-технической, но и экономической, социальной и этической проблемой. Синтез новых химических соединений и их изучение всегда были необходимы для выявления среди них новых физиологически активных веществ, перспективных в медицинском отношении как лекарственные препараты. Первичный поиск необходим и для вскрытия закономерностей между изменениями в структуре соединений, характером и силой физиологического действия в ряду синтезированных бициклических серосодержащих соединений.
Настоящая работа является итогом многолетних исследований бициклических серосодержащих соединений. Эти исследования, проводимые сотрудниками института химии им. В.И. Никитина АН Республики Таджикистан, включают в себя синтез, изучение физиологической активности, отбор наиболее активных соединений, раскрытие закономерностей «структура - действие» и на этой основе проведение целенаправленного синтеза новых соединений.
Работа выполнена в рамках блока научных проблем по направлению «Изыскание, изучение, внедрение новых лекарственных средств, синтетические и
фармакологические исследования в области серосодержащих насыщенных и ненасыщенных соединений». Номер госрегистрации 01.83.0.0811570.
Цель исследования. Целью работы являлось проведение первичного биофармакологического скрининга 5 бициклических серосодержащих соединений, экспериментальном выявлении среди них наиболее активного и наименее токсичного вещества с последующим составлением его разносторонней фармако-физиологической характеристики.
Основные задачи исследования. В соответствии с поставленной целью нами предусматривалось решение следующих задач:
впервые провести системный фармакологический скрининг бициклических серосодержащих соединений и исследовать их физиологические свойства;
определить среди них наиболее биологически активное и наименее токсичное вещество, составив его фармакологическую характеристику;
исследовать закономерности взаимосвязи «структура - действие», установить зависимость биологической активности от химического строения;
определить перспективность практического использования изученного соединения.
Научная новизна. Впервые проведен скрининг физиологической и фармакологической активности бициклических серосодержащих соединений; определена и дана разносторонняя характеристика наиболее активного соединения. Предложены и оценены новые методы физиологического скрининга химических веществ. Экспериментально обосновано новое направление поиска физиологически активных веществ среди бициклических серосодержащих производных. Впервые изучена взаимосвязь между химическим строением и соответствующими видами физиологической активности в ряду изученных производных. Проведенные исследования позволили впервые установить наличие местно-анестезирующей активности у ранее неописанного вещества (авторское свидетельство №3023-Р-238). Активность некоторых бициклических производных сопоставима с аналогичными эффектами лекарственных препаратов, широко применяемыми в клинической практике.
Теоретическая и практическая значимость работы. Впервые проведено изучение физиологической активности бициклических серосодержащих соединений. Впервые дана разносторонняя характеристика физиологической активности одному из них. Результаты исследований раскрывают пути целенаправленного синтеза новых менее токсичных с заведомо известными свойствами химических веществ. В процессе исследований выявлена некоторая зависимость между химическим строением и физиологической активностью соединений, а также установлено влияние определённых радикалов на токсичность соединений. Выявленная зависимость биологической активности от химического строения изучаемых веществ является необходимым условием для осуществления целенаправленного синтеза соединений, обладающих заданными физиологическими свойствами. Полученные данные расширяют знания о спектре биологической активности и механизме действия исследованных препаратов, что позволяет лучше оценить их терапевтические возможности и нежелательные эффекты для решения вопроса о полном доклиническом изучении и клиническом их испытании.
Положения, выносимые на защиту:
Впервые проведен фармакологический скрининг бициклических серосодержащих производных, один из которых получил разностороннюю характеристику физиологической активности.
Результаты исследований свидетельствуют об обоснованности поиска новых лекарственных препаратов среди бициклических серосодержащих органических соединений, которые обладают широким спектром физиологического действия.
Впервые получены данные об основных параметрах местно-анестезирующего и спазмолитического действий бициклического производного.
Концепция о различиях в местно-анестезирующем и спазмолитическом действиях, имеющая структурную специфичность.
Апробация работы. Материалы обсуждены на юбилейной Республиканской конференции, посвященной 50-летию образования института химии им. В.И.Микитина АН Таджикистана (Душанбе, 1996); на 1 конференции стран Центральной Азии «Экология, здоровье и болезни» (Хучанд, 1996); на юбилейной научной конференции, посвященной 95-летию со дня рождения академика АН Таджикистана В.И.Никитина (Душанбе, 1999); на 1 конгрессе работников здравоохранения Республики Таджикистан (Душанбе, 1997); на 46, 51, 53, 56 конференциях Таджикского государственного медицинского университета им. Абуали ибни Сино (Душанбе, 1998, 2003, 2005, 2008), национальной научно-практической конференции с международным участием "Семейная медицина и здоровье" (Душанбе, 14-15 декабря 2005), VI Нумановских чтениях (Душанбе, 2009 г.).
Реализация результатов исследований. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, получено 1 рационализаторское предложение.
Структура и объём работы. Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, главы, посвященной данным собственных экспериментальных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы, содержащего 161 источник, из которых 47 - в иностранных изданиях. Работа иллюстрирована 13 таблицами и 10 рисунками.
