Введение к работе
Актуальность темы. Проблема хронических болевых синдромов и обезболивания - одна из наиболее важных в современной медицине, фармакологии, физиологии и является предметом мультидисциплинарного исследования [Кукушкин М. Л., 2003; Павленко С. С, Дионесов В. Н. и др., 2004]. Длительная патологическая боль вызывает дезорганизацию деятельности ЦНС, психические расстройства, нарушения работы внутренних органов и интегративных систем организма (нервной, эндокринной, иммунной). По данным ВОЗ на 2001 год, болевые синдромы составляли одну из ведущих причин (до 40 %) обращений к врачу. Грань, отделяющая физиологическую боль от патологической, условна, и во многом определяется физическим и психическим состоянием человека [Кукушкин М.Л., Хитров Н.К., 2004].
Основными направлениями в решении проблемы купирования болевого синдрома являются: понимание механизмов патологической боли и поиск новых высокоэффективных фармакологических средств с наименьшим побочным действием. Для лечения боли слабой и средней интенсивности различной этиологии наиболее часто используемыми лекарственными средствами являются ненаркотические анальгетики. Считается, что ежедневно около 30 млн. людей принимают ненаркотические анальгетики, в том числе и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Все представители группы ненаркотических анальгетиков, согласно результатам большинства исследований, при назначении в эквивалентных дозах обладают сравнительно близкой эффективностью и отличаются, в основном, индивидуальной переносимостью и способностью вызывать побочные реакции: поражение ЖКТ, нарушение агрегации тромбоцитов, нарушение функции почек, негативное влияние на печень и систему кровообращения [Беляков В. А., Соловьев И. К., 2001].
В России из отечественных субстанций производят парацетамол, аспирин, анальгин и диклофенак натрия, из которых для парентерального введения используется лишь анальгин и диклофенак натрия. Существенный недостаток анальгина при длительном приеме - способность вызывать агранулоцитоз, что
5 явилось причиной запрещения его в большинстве стран [Лепахин В. К., Астахова А. В. и др., 2003]. Диклофенак натрия достаточно токсичен, обладает га-стро-и гепатотоксичностью [Мамлеев Р. Н., 2001]. В связи с этим представляется целесообразным поиск нового ненаркотического анальгетика, обладающего анальгетическим, жаропонижающим, противовоспалительным действием и проявляющего наименьшее число побочных эффектов. Среди производных пиперидина к настоящему времени выявлено множество препаратов, обладающих анальгетическим действием опиатного типа (промедол, просидол), анестезирующей активностью (казкаин) и антагонистов опиатных рецепторов (налор-фин, налоксон). Это позволяет предполагать, что фармакологическая активность этих препаратов обусловлена наличием в их молекуле пиперидинового цикла, а различная направленность их действия - отличиями в химическом строении радикалов и считать перспективным поиск ненаркотического анальгетика среди соединений, содержащих пиперидиновый цикл.
Цель исследования - поиск и изучение нового эффективного ненаркотического анальгетика с наименьшим побочным действием среди соединений, содержащих в своей структуре пиперидиновый цикл.
Задачи исследования:
Изучить болеутоляющую и противовоспалительную активность вновь синтезированных производных из ряда пиперидина, диазабициклононана и про-пиоамидоксима, содержащих в своей структуре пиперидиновое кольцо.
Исследовать у соединений неопиатного типа, проявивших высокий обезболивающий потенциал при первичном исследовании, способность оказывать анальгетическое действие при различных видах болевого раздражения, а также их влияние на функции ЦНС.
Провести подробное фармакологическое изучение наиболее перспективного соединения, исследовать его способность оказывать анальгетический, про-тивовосйалительный й жаропонижающий эффекты.
Изучить механизм действия наиболее активного соединения.
Изучить возможные побочные эффекты выбранного соединения.
б 6. Исследовать влияние соединения на организм при субхроническом введении.
Научная новизна. В работе впервые подробно изучена биологическая активность 20 соединений, содержащих в своей структуре пиперидиновый цикл, из ряда производных пиперидина, 3,7-диазобицикло [3.3.1]нонана и пропиоами-доксима. Исследована их анальгетическая, противовоспалительная активность, токсические свойства.
Показано, что диазобициклононаны, обладая выраженным анальгетиче-ским действием, являются достаточно токсичными соединениями и оказывают седативное действие на центральную нервную систему. Добавление в молекулу р-циклодекстрина значительно снижает токсичность, но при этом уменьшает обезболивающий потенциал соединений. Среди производных пропиоамидок-сима, содержащих в своей структуре пиперидиновый цикл, веществ, обладающих выраженной биологической активностью, не обнаружено. Показана перспективность поиска ненаркотических анальгетиков в группе производных пиперидина, содержащих в своей структуре третий атом азота, соединенный с тремя атомами углеводорода, так как эти соединения обладают анальгетиче-ской активностью неопиатного типа, противовоспалительным действием и низкой токсичностью.
Научно-практическая значимость. Выявлено высокоэффективное соединение (АН - 12), превосходящее по обезболивающей активности анальгин, равноэффективное либо незначительно уступающее диклофенаку натрия. Соединение АН - 12 оказывает незначительное побочное действие на функции печени, не влияет на выделительные способности почек, частоту дыхания, артериальное давление, частоту сердечных сокращений и показатели ЭКГ как в остром эксперименте, так и при субхроническом назначении, что позволяет рекомендовать его для дальнейшего изучения и создания на его основе лекарственных форм для орального и парентерального введения.
Апробация работы. Основные положения работы были представлены на: Международной конференции «Химия и применение природных и синте-
,-7. тических биологически активных соединений» (Алматы, 2004); III Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2004); XIII конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005); I съезде физиологов СНГ (Сочи, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Критические состояния у шахтеров при заболеваниях и техногенных .катастрофах» (Новокузнецк, 2005).
По материалам исследований опубликовано 10 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 119 стр., состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), результатов экспериментального исследования (глава 3), заключения, выводов и указателя литературы, содержащего 132 отечественных и 52 иностранных источника. Иллюстративный материал содержит 26 таблиц, 4 рисунка.
