Введение к работе
Актуальность темы.Патология сердечно-сосудистой системы является важнейшей медицинской и социальной проблемой XX века. Заболевания сердца и сосудов устойчиво закипают первое место среди причин инвалидности и смертности населения. 3 структуре указанных выпе заболеваний ведущее место обычно отводят гипертонической болезни .\ . . ' .
Однако, не менее актуальное значение приобретает и проблема гипотонических состояний,которые характеризуются острым сни-кением артериального давления и возникают при многих патологических состояниях: при больвих кровопотерях, инфаркте миокарда, аллергических состояниях, отравлениях, острых инфекционных заболеваниях, различных видах шока, травмах, ожогах, а такке при инсульте, анешш, возрастной гипотензии, язвенной болезни келудка, заболеваниях печени, лучевой болезни, после оперативных вмешательств (Е.А.Мухин, 1988). При этом количество применяемых з клинической практике препаратов для лечения хронической гипотонии совсем невелико " ' .
Применяемые з настоящее время прессоркые (гппертензнзные) препарата не отвечают в полкой мере требования;'.! практической медицины: одни малоэффективны, другие имеют существенные недостатки (кратковременность действия, ухудшение кровотока з :::кз-некноза;ккых органах, способность вызывать тахикардию, нарушать метаболические процессы и др.} (Е.АЛухин, I9S3).
Поэтому весьма актуальной остается проблема поиска, изучения, отбора и знедренпя новых эффективных, длительно действующих гипертензнвных средств для лечения одного из самых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний- гипотензии.
Другая часть представленной работы посвящена проблеме поиска эффективных пероральных антидиабетических средств.
Заболеваемость сахарным диабетом в стране и за рубеком характеризуется устойчивой тенденцией роста, составляя в структуре эндокринной патологии 70-80/ь, и занимает Щ место после сердечко-сосудистых и онкологических заболеваний по распространенности, частоте инвалидности и смертности. В медицинской практике применяется очень ограниченный набор (не более 10) пероральных антидиабетиков, причем все они по химической структуре относятся к ряду сульфокилыочсБкн или к бнгуанидам.
В результате длительного применения некоторые препараты теряют свою эффективность. Поэтому поиск нових менее ТОКСИЧНЫХ И более эффективных пероральных антидиабетических средств также является одной из важнейших проблем медицины.
Постановлением Правительства Российской Федерации от 01.06.96 № 6^7 "О мерах государственной поддержки лиц, страдающих сахарным диабетом", образована Межведомственная комиссия и разработана целевая программа "Сахарный диабет" для поддержки производства российских сахароснижаюїдих препаратов.
Б последнее время внимание фармакологов и химиков все более привлекают естественные метаболиты с широким фармакологическим спектром действия или соединения, близкие к ним по структуре.
Особый интерес представляют малотоксичныз природные вещества, которые могут служить исходными компонентами для получения новых лекарственных препаратов.
Основные компоненты должны такне иметь активные функциональные группы для синтеза многообразных веществ различной химической структуры. Этим требованиям удовлетворяют У-аминомасляная и оро-товая кислоты и гуанидин, которые выбраны нами в качестве исход-
ных соединений для поиска новых биологически активных веществ сердечно-сосудистого и антидиабетического действия.
Цель исследования. Целью данной работы является попек нозь'х эфйекгивных биологически активных веществ в рядах и)-аминокислот, диримидияоз и гуанидина.
Задачи исследования
-
Разработать методи получения биологически активных веществ на основе со -аминокислот, оротоЕой кислоты и гуанидина.
-
Провести поиск новых химических соединении сердечно-сосудистого действия в ряду производных и) -аминокислот. Изучить зависимость менду химической структурой и биологической активностью веществ сердечно-сосудистого действия. Выявить наиболее эффективные соединения и на их основе разработать потенциальное пшертензивное средство и изучать его специфическую фармакологическую активності
-
Провести поиск новых химических соединений антидиабетического действия среди производных гуанидина. Изучить зависимость мекду химической структурой и биологической активностью веществ гипо-гликемического действия.Выявить наибояее эффективные соединения и на их основе разработать потенциальное антидиабетическое средство и изучить его специфическую фармакологическую активность.
-
Провести поиск новых химических соединений для выявления веществ с фармакологическими свойствами среди производных ГАГИ, оротовой кислоты и гуанидина.
Научная новизна. Зпервые выявлены оригинальные производные ГАГ.К и оротоЕой кислоты, обладающие гипертензивнык действием; установлена зависимость мекду химической структурой и фармакологическое активностью выявленных биологически активных веществ. Впервые обнаружено выраженное гипертензизное действие производного ГАЫК и оротовой кислоты.
На экспериментальных моделях гипотензий подтверждены выражении?! фармакологический э^екг и положительные гемодинамические свойства, превосходящие в несколько раз препараты эфедрин и изотурон по терапевтической широте и продолжительности эффекта.
Впервые выявлены оригинальные производные гуанидина и ароматических сульфонатоз с гипогликемяческим действием; обнаружено высокоэффективное соединение с антидиабетические действием,
Ка основе ГАІ.К, оротозой кислоти я гуанидина выявлены перспективные биологически актизже вещества с гепатозагдптным, антпаллер-гическш и антигипоксическим эффектами.
Научно-практическая значимость.
-
Разработан новый антидиабетический препарат "Гуакарбен" с оригинальной химической структурой, получен приказ на его медицинское применение (JJSC4 от 03.08.1999г). Препарат выпускается в промышленном маснтабе.
-
Заявлено оригинальное гштертензивное и кардпотоначеское зецест-во продолжительного действия - "Корбутан", полученное на основе природных метаболитов (ГАШ{ п оротовой кислоты). По многим Фармакологическим показателям (продолжительность действия, низкая токсичность и др.) корбутан превосходит известные препарати аналогичного деГіствия. Проведено доклиническое изучение препарата
в полном объеме и документация передана в 5ар.<кокитет.
-
Выявлены вещества о другими фармакологическими свойствами (ге-патозащитнши, антиаллергпческими и антигипоксическими), которые находятся на стадии доклинического изучения.
-
Разработаны методы получения корбутана и гуакарбена , а такне методы получения и) -аминокислот, гуанидина и ах производных.
5. Ценность полученных новых биологически активных соединений, в
том числе сердечно-сосудистого, антидиабетического и гепато-
защитного действия, защищена: 30 авторских свидетельств и па
тентов РЗ на применение и способы иге получения.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на: I съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995); Мендународной конференции "Кейрофармакология на рубеке двух тысячелетий" (С.-Петербург, 1992); її Международной конференции "Гипоксия в медицине" (Ыосква, I9S5); Европейском Симпозиуме по термическому анализу и калориметрии (лена, 1937); Всесоюзном симпозиуме "Фекибуг и замещенные у-аминол:асляноД кислоты и альфа-пирролидона (клиника, фармакология и химия производств)" (Рига, 1381); I "ооновской конференции по органической химии и технологии (Москва, I37S); П Московской конференции по органической хакия. и технологии (Москва, 1979); Всесоюзной учредительной конференции по токсикологии (Москва, 1980); Всесоюзной научно-технической конференции "Актуальные проблемы производства кровезаменителей, консервантов крови, гормональных и органотерапевгаческих препаратов" (Москва, 1982)^:Лев:республиканской научно-практической конференции: "Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ" (Волгоград, 1939); У Московское конференции но органической химии и технологии 3X0 иг/. Д.И. Менделеева (Москва, 1939); Всесоюзной научной конференции "Оценка фармакологической активности химических соедішений: принципи и подхода" (Москва, 195?); Конференции: "Технология ключевых соединений, используемых в синтезе биологически активных веществ" (Пенза, 1991); Республиканской конференции: "Естественные пауки з решении экологических проблем народного хозяйства" (Пермь, І99Ї); Российской научной конференции: "Создание лекарственных средств" (Москва, 1992); Симпозиуме: "Средства влияющие на сердечно-сосудистую систему" (Волгоград, 1995); S-ом Национальном
конгрессе по болезням органов дыхания (Ыосдва, 19S9); П,ГЇ,І7,Г, УІ.УП Российской национальном конгрессе: "Человек п лекарство" (Москва, I995,IS95,IS97,1998,1999,20СЭ).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 79 работ, з том числе 27 авторских свидетельств и 4 патента.
Объем к структура диссертации. Диссертация изложена на <29~ страницах машинописного текста, включает -2$. таблиц, ?~ ш-сунка п состоит пз введения, обзора литературы, о глав собственных исследований, заключения и 9 выводов. Библиография включает Чі2 ссылок на отечественных п иностранных авторов.
