Введение к работе
Актуальность исследования. Охрана здоровья трудящихся - одна из наиболее важных государственных задач, решение которой во многом зависит от возможности правильно определить уровень загрязнения производственной среды вредными веществами, а также установить характер и степень его влияния на здоровье человека (Измеров Н.Ф., 2003; Кудаева И.В., 2008).
В производстве лекарственных средств первостепенное значение для гигиенистов и профпатологов имеют показатели, характеризующие состояние производственной среды на химико-фармацевтических предприятиях, гигиенические нормативы, обеспечивающие безопасность труда работающих в условиях производства потенциально опасных химических веществ и соединений.
В рамках стратегии повышения конкурентоспособности отечественной фармацевтики и безопасности медпрепаратов, особое внимание уделено действиям, направленным на стимулирование производства лекарственных средств. Особенно актуальна для России проблема дженерических препаратов, поскольку на фармацевтическом рынке РФ они составляют самую большую долю (78-95%) (Белоусов Ю.Б., 2003; Мешковский А.П., 2003; Шубик Ю.В., 2009). Исходя из президентской программы развития фармацевтики, планируется значительное расширение производства субстанций, особенно из перечня жизненно необходимых препаратов.
Амиодарон (кордарон) - один из наиболее эффективных имеющихся антиаритмических препаратов, несмотря на наличие серьезных побочных эффектов (Гиляров М.Ю., 2006; Сулимов В.А., 2008; Savelieva I., 2008). Широкому использованию способствовали уникальные свойства амиодарона, выделяющие его среди других антиаритмических средств, что нашло свое отражение в частоте применения препарата. В России амиодарон рекомендован ФК МЗ РФ (Протокол № 4 от 19.05.1990) и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (Приложение к приказу Минздрава России 3 17 от 23.01.98).
В Новокузнецком научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте был разработан регламент получения амиодарона по оригинальной
'/
схеме, в процессе которой синтезируется ряд полупродуктов - производных бензофурана. Одно из основных условий попадания дженериков на фармацевтический рынок - это проведение обязательной доклинической оценки токсических свойств и опасности препарата для здоровья в процессе его синтеза и производства (Frank R., 2007). Вместе с тем, гигиеническая характеристика производства, безопасные нормативы содержания производных бензофурана, в том числе и амиодарона, в объектах окружающей среды, в частности в воздухе рабочей зоны, и сведения об их токсических свойствах отсутствуют. В этой связи актуальным представляется гигиеническое регламентирование в воздухе рабочей зоны полупродуктов синтеза и готовой субстанции амиодарона в целях обеспечения безопасности работающих при возможном контакте с соединениями бензофуранового ряда, что и определило цель настоящего исследования.
Цель работы: комплексная токсико-гигиеническая оценка воздействия амиодарона и полупродуктов его синтеза на организм с обоснованием гигиенических нормативов в воздухе рабочей зоны и оценкой риска для здоровья работающих.
Для достижения указанной цели были определены следующие задачи:
-
Дать гигиеническую характеристику условий труда в опытном производстве антиаритмического лекарственного средства - амиодарона.
-
Установить токсикометрические параметры амиодарона и получаемых в процессе его синтеза производных бензофурана.
-
Определить особенности ответной реакции организма экспериментальных животных на воздействие амиодарона и полупродуктов его синтеза при различных путях поступления.
-
Определить безопасные уровни воздействия амиодарона и полупродуктов его синтеза в воздухе рабочей зоны производственных помещений с оценкой риска развития неблагоприятных эффектов у работающих.
Научная новизна. Проведенная впервые гигиеническая оценка условий труда на опытно-промышленном производстве амиодарона свидетельствует о возможности выделения в воздух рабочей зоны соединений бензофуранового ряда в концентрациях, превышающих рекомендованные безопасные уровни в 2,5-5,5 раз.
Впервые в экспериментальных исследованиях проведена сравнительная оценка параметров токсикометрии для комплекса неблагоприятных химических факторов, загрязняющих производство антиаритмического фармацевтического средства - амиодарона. При сравнительном анализе биологической активности показана наибольшая опасность для человека производных бензофурана, содержащих в своей молекуле атомы йода - (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанона и амиодарона. Впервые определены пороги острого ингаляционного действия (Lim^) для производных бензофурана: > 180 мг/м3 для 2-бутирилбензофурана; 274,8 мг/м3 для 2-бутил-3(4-оксибензоил)бензофурана; 67,8 мг/м3 для (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанона и 19,8 мг/м3 для амиодарона.
Установлено, что основными путями возможного проникновения в организм производных бензофурана в производственных условиях являются пероральный и ингаляционный, для амиодарона также характерна резорбция через неповрежденные кожные покровы. Выявлено при подостром внутрижелудочном поступлении преимущественное влияние изученных веществ на гепатобилиарную систему. Определено превышение коэффициента опасности воздействия амиодарона при ингаляционном пути поступления до 2,5, что свидетельствует о вероятности неблагоприятных эффектов амиодарона на здоровье работающих в производственных условиях.
Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты проведенных исследований позволили расширить представления о биологическом действии производственных химических загрязнителей, в частности производных бензофурана, в зависимости от физико-химических свойств и их роли в формировании производственно-обусловленных и профессиональных заболеваний.
Обоснованы ОБУВ на уровне 1 мг/м3 для 2-бутирилбензофурана и 2-бутил-3(4-оксибензоил)бензофурана; на уровне 0,3 мг/м3 для (2-бутил-З-бензо-фуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанона. Результаты исследования легли в основу обоснования ПДК амиодарона в воздухе рабочей зоны, которая была законодательно утверждена Минздравом РФ на уровне 0,2 мг/м3 (Дополнение № 1 к ГН 2.2.5.1313-03 от 21 12.2004).
Определен коэффициент опасности - 2,5, свидетельствующий о вероятности неблагоприятного воздействия амиодарона на здоровье работающих. Обоснованные гигиенические нормативы содержания производных бензофурана в воздухе рабочей зоны составляют основу для разработки мероприятий текущего и предупредительного санитарно-эпидемиологического надзора, направленных на снижение риска развития производственно-обусловленных и профессиональных заболеваний.
Основные формы внедрения. Материалы диссертационной работы явились основой для разработки ПДК амиодарона и ОБУВ для 2-бутирил-бензофурана, 2-бутил-3(4-оксибензоил)бензофурана, (2-бутил-З-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанона в воздухе рабочей зоны и были включены в "Опытно-промьшшенный регламент на производство субстанции амиодарона", "Опытно-промышленный регламент производства готовой лекарственной формы (таблеток по 0,2 г) амиодарона" в разделе техника безопасности и производственная санитария.
Теоретические и практические положения диссертационной работы используются в педагогической, научно-исследовательской и клинической деятельности в ГОУ ВПО «Кузбасская государственная педагогическая академия»; Новокузнецком государственном институте усовершенствования врачей МЗ РФ; отделе экологии человека УРАМН «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний» СО РАМН; Новокузнецком научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте (НК НИХФИ).
Положения, выносимые на зашиту:
-
Условия труда на опытно-промышленном производстве амиодарона характеризуются превышением в воздухе рабочей зоны рекомендованных безопасных уровней аэрозолей производных бензофурана в 2,5-5,5 раз.
-
Амиодарон и полупродукты его синтеза по параметрам острой токсичности относятся к III классу умеренно опасных веществ с отсутствием существенных различий в видовой и половой чувствительности. При подостром внутрижелудочном поступлении в организм наиболее токсичными являются йодсодержащие производные бензофурана ((2-бутил-3-бензофуранил)-(4-
окси-3,5-дийод-фенил)метанон и амиодарон), с характерным для хронических интоксикаций выраженным поражением печени и почек. 3. Гигиенический норматив для 2-бутирилбензофурана и 2-бутил-3(4-оксибензоил)бензофурана в воздухе рабочей зоны рекомендован на уровне 1 мг/м3; для (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанона -0,3 мг/м ; ПДК амиодарона в воздухе рабочей зоны рекомендована на уровне 0,2 мг/м3. Коэффициент опасности амиодарона (HQ= 2,5) при ингаляционном воздействии свидетельствует о возможном риске развития неблагоприятных эффектов у работающих в производстве амиодарона. Апробация диссертации. Материалы диссертации представлены, доложены и обсуждены на: международном конгрессе молодых ученых «Научная молодежь на пороге XXI века» (Томск, 2000); научно-практической конференции «Химия и технология лекарственных препаратов и полупродуктов» (Новокузнецк, 2002); XLIII и XLIV научно-практических конференций с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» (Новокузнецк, 2008, 2009); П Съезде физиологов СНГ (Кипшнев, 2008); Всероссийской конференции «Реализация Глобального плана действий ВОЗ по здоровью работающих в РФ. Проблемы и перспективы» (Москва, 2009); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Профессиональные интоксикации: гигиенические, клинические и экспериментальные исследования» (Ангарск, 2009).
Личный вклад автора. Автором сформулированы цель и задачи исследования, определены объекты, методы и объем работы. Проведены отборы проб воздуха с последующим анализом результатов. Осуществлены экспериментальные исследования с обработкой полученных результатов, проведено обобщение полученного материала, подготовлены публикации и выполнено оформление диссертации.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 работ, из них -2 в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, гигиенических рекомендаций, списка литературы. Содержит 27 рисунков, 45 таблиц, приложение. Изложена на 157 страницах. Список литературы содержит 222 источника (167 отечественных и 55 зарубежных).
![Антропогенные риски здоровью населения малого промышленного города [Электронный ресурс]](/i/i/4413/178959.png "Антропогенные риски здоровью населения малого промышленного города [Электронный ресурс] Васильев Александр Александрович")