Введение к работе
з
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Неснижающийся рост заболеваемости и смертности населения от сердечно-сосудистых заболеваний являются одним из важнейших факторов формирования тяжелой демографической ситуации в стране. Рост количества заболеваний, характеризующихся повышенным кровяным давлением, приобретает характер эпидемии. Распространенность артериальной гипертонии среди населения России в возрасте от 15 лет и старше составляет 42 млн. Артериальная гипертензия сопровождается нарушением мозгового и коронарного кровообращения, гипоксией, снижением сопротивляемости к эмоциональным стрессирующим воздействиям. Современный подход к лечению артериальной гипертензии - комплексный, так как патогенез заболевания включает различные механизмы.
Приведенные факты говорят о том, что поиск новых сердечно-сосудистых лекарственных средств не потерял актуальности. При этом желательно, чтобы один лекарственный препарат влиял на большее количество механизмов патогенеза, что позволит снизить количество препаратов используемых в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, при воздействии на большее количество звеньев патогенеза, снижается вероятность возникновения эффекта отмены.
Один из наиболее рациональных путей создания новых лекарственных средств - это целенаправленный синтез веществ, близких по своей структуре к естественным метаболитам организма. Особое внимание привлекают производные пиримидинового ряда, обладающие широчайшим спектром фармакологического действия, что объясняется их структурной схожестью с основаниями ДНК и РНК (Н.Н. Каркищенко, 1983-1988). Среди них интерес представляют 4-оксопиримидины и хиназолиноны-4 с фрагментами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в нуклеотидном положении, целенаправленный синтез которых проводится на кафедре органической химии Пятигорской государственной фармацевтической академии (ПятГФА) под руководством проф. Э.Т. Оганесяна. Не исключено, что данные производные
РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ |
БИБЛИОТЕКА |
ЯЪЩ!
могут проявлять ГАМК-эргические свойства. В свою очередь, вещества, избирательно активирующие ГАМК-эргическую систему мозга, могут быть перспективны в роли антигипертензивных средств (Г.В. Ковалев, И.Н. Тюренков, 1989). Преимущество сердечно-сосудистых агентов с ГАМК-эргическим механизмом действия в том, что они могут влиять на разные патогенетические механизмы развития артериальной гипертензии.
Особый интерес в ряду новых производных 4-оксопиримидинов с
фрагментом ГАМК в нуклеотидном положении представляет 4-(2,6-диметил-5-
фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бутановая кислота, проявившая
высокую биологическую активность в предварительных исследованиях (в дальнейшем по тексту обозначение этого вещества как лаб. шифр №217).
ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Изучить влияние 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бутановой кислоты в сравнении с ГАМК на показатели кардиогемодинамики и мозговой кровоток в условиях экспериментальной нормы и патологии.
Изучить новые производные 4-оксопиримидина №217, №295 и хиназолинона-4 х-3 на активность в отношении сердечно-сосудистой системы и выявить наиболее перспективное среди них.
Изучить влияние вещества №217 на кардиогемодинамику и мозговой кровоток в норме и выявить его эффективную дозу.
Изучить возможный механизм действия вещества №217 на кардиогемодинамику у бодрствующих животных.
Изучить влияние вещества №217 в сравнении с ГАМК на кардиогемодинамику у бодрствующих животных, в условиях экспериментальной гиперволюмической гипертензии.
Изучить влияние вещества №217 в сравнении с ГАМК на кардиогемодинамику и мозговой кровоток в условиях экспериментального ишемического инсульта.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Полученные экспериментальные данные
позволяют предположить, что вещество №217 обладает ГАМК-эргическими свойствами.
Впервые показано, что вещество №217 в дозе 10 мг/кг у бодрствующих животных оказывает кардиопротективное действие при внутриартериальной нагрузке объемом, достоверно уменьшая индекс энергетических затрат сердца.
Установлено, что вещество №217 в дозе 10 мг/кг достоверно снижает максимальное левожелудочковое и конечное диастолическое давление у бодрствующих крыс в условиях экспериментальных гиперволюмической гипертензии и ишемического инсульта. Кроме того, в условиях инсульта, вещество №217 нормализует сократимость миокарда, снижение которой отмечается в контрольных группах.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения вещества с лаб. шифром №217 с целью его возможного внедрения в практическую медицину в качестве гипотензивного лекарственного средства. Проведенные исследования расширяют данные о влиянии ГАМК на кардиогемодинамику у бодрствующих крыс в условиях нормы и при патологических состояниях.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ. Результаты исследования нашли отражение в информационном письме «Кардиоваскулярные свойства ГАМК и 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бутановой кислоты» (одобрено на заседании Проблемной комиссии ПятГФА 23.01.2004, протокол №5), используются в научно-практической работе врачей ЦГБ г. Ессентуки и научно-исследовательской работе кафедры биологии, физиологии и патологии ПятГФА, на что получены акты о внедрении.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ. Вещество №217 в дозе 10 мг/кг:
оказывает кардиопротективное действие при внутриартериальной
нагрузке объемом, достоверно уменьшая индекс энергетических затрат
сердца у бодрствующих животных;
в условиях моделированных гиперволюмической гипертензии и ишемического инсульта вызывает достоверное снижение максимального левожелудочкового и конечного диастолического давления у бодрствующих крыс;
в условиях моделированного ишемического инсульта нормализует сократимость миокарда, падение которой отмечается в контрольных группах.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные фрагменты диссертационной работы изложены на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001, 2003), 2-ом съезде РНОФ (Москва, 2003), 56-й и 57-й региональной конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск, 2001, 2002), 58-й межрегиональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2003).
ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них в центральной печати 10 работ.
СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ПятГФА (№ государственной регистрации 01.2001.12152) в рамках проблемы «Фармация» Ученного совета МЗ РФ секция №38.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Материал диссертации изложен на 123 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирован 40 таблицами и 4 рисунками. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, собственных результатов исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Указатель литературы содержит 197 источников.
