Введение к работе
Актуальность темы. Необходимость поиска новых эффективных и безопасных сахароснижающих препаратов обусловлена эпидемическим ростом заболеваемости диабетом. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения число страдающих им больных к 2025 г удвоится и достигнет 300 миллионов человек, 95% всех случаев заболевания приходится при этом на диабет II типа, требующий применения пероральных гипогликемических средств (Аметов А.С., 2005; Балаболкин М.И., 2002).
Существующий арсенал пероральных антидиабетических препаратов позволяет целенаправленно корректировать отдельные звенья патогенеза заболевания. Так, для уменьшения чрезмерной стимуляции глюкозой пищи инсулярного аппарата используются б локаторы а-глюкозидаз и бигу аниды. Для активации инсулина применяются производные глитазона, бигуанида и сульфонилмочевины, снижающие, кроме того, наряду с ингибиторами (3-окисления жирных кислот, глюконеогенез. Замедление развития диабетических ангио-, ретино-, нефропатий обеспечивают блокаторы альдозоредуктазы, бигуаниды и сульфонилмочевинные средства второго и третьего поколений.
В настоящее время для лечения сахарного диабета 2 типа предлагаются различные комбинации бигуанидно-сульфонилмочевинных препаратов,
^шo (Анциферов М.Б., 2002; Бритвин А.А., 2001; Василенко В.В., 2006). Однако
час^ют1ГпоТючТШх^эффектов и наличие противопоказаний остаются при этом по-прежнему высокими (Кононенко И.В., 2006).
В связи с этим является актуальным поиск антидиабетических средств комбинированного типа действия, обладающих лучшей переносимостью и меньшей токсичностью, чем производные сульфонилмочевины и бигуанида.
Проблема лечения диабета приобретает выраженный социальный характер, что обусловило принятие Правительством Российской Федерации Постановления № 647 от 01.06.96 г. «О мерах государственной поддержки лиц, страдающих сахарным диабетом», образование межведомственной комиссии по сахарному диабету и разработку федеральной целевой программы «Сахарный диабет», предусматривающей меры государственной поддержки производства российских сахароснижающих препаратов.
Целью <^=-исследования Задачи исследования: 1. Провести скрининг, изучить связь структуры и гипогликемического действия в ряду амидов и гидразидов янтарной, малеиновой, цитраконовой кислот. 2. Изучить гипогликемические свойства наиболее перспективного соединения – 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты (2ж). 3. Изучить механизм противодиабетического действия 4-аминобензоил-гидразида янтарной кислоты. 4. Исследовать спектр фармакологической активности 4-аминобензоил-гидразида янтарной кислоты. 5. Исследовать острую и подострую токсичность 4-аминобензоил-гидразида янтарной кислоты. Научная новизна. Проведен скрининг 35 амидов и ацилгидразидов 1,4-дикарбоновых кислот с определением некоторых качественных характеристик зависимости сахароснижающего эффекта от их структуры. Впервые показано, что для всех амидов этих кислот сахароснижающий эффект обеспечивается использованием в качестве аминокомпонента 2-гидрокси-5-нитрофениламина и 4-пиридиламина. Выраженное гипогликемическое действие гидразида цитраконовой кислоты обеспечивает изоникотиноилгидразид, а для янтарной -4-аминобензоилгидразид и метоксиацетилгидразид. В работе впервые доказано наличие выраженного сахароснижающего эффекта 4-аминрбенздалгидразида янтарной кислоты (2ж), проявляющегося ^^', сочетающегося с низкой токсичностью. Обнаружена способность 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты в дозе 56,2 мг/кг усиливать у интактных животных и на фоне стероидного диабета гипогликемический эффект экзогенного инсулина, повышать толерантность к углеводной нагрузке, стимулировать синтез гликогена в печени, нивелировать гипергликемическое действие адреналина. Впервые отмечена способность 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты снижать уровень общего холестерина, триглицеридов и Р~ липопротеидов у интактных крыс и на фоне экспериментального сахарного диабета. Показано его стимулирующее влияние на фагоцитарную активность нейтрофилов и регенерацию поврежденных клеток поджелудочной железы. Практическая значимость. Среди 35 веществ выявлены активные гипогликемические соединения, превосходящие по эффективности препараты сравнения. Выявление взаимосвязи структуры и гипогликемического действия позволяет проводить направленный химический синтез и открывает новый класс пероральных сахароснижающих средств, ценность которого констатирована и защищена выдачей патента РФ № 2183625 от 20.06.02. Для доклинического исследования в качестве потенциального лекарственного средства предложен 4-аминобензоилгидразид янтарной кислоты, обладающий высокой гипогликемической активностью, комбинированным типом противодиабетического действия и низкой токсичностью. . ,. Положения, выносимые на защиту: ^ 1. Выявленисзависимости сахароснижающего действия от структуры 35 амидов и ацилгидразидов 1,4-дикарбоновых кислот на основании результатов фармакологического скрининга. 2. Результаты исследования гипогликемического эффекта и механизма противодиабетического действия 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты. /7 ^^Ll 3. Результаты изучения спектра фармакологической активности 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты. о 4. Результаты изучения острой и подострой токсичности 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты. Апробация работы. Основные положения диссертации докладывались на II Российской научной конференции «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2001), VIII итоговой научной конференции «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2003), межвузовской научной конференции «ВУЗы и регион» (Пермь, 2003), Российской научной конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004), международной научной конференции «Фармация и здоровье» (Пермь, 2005), итоговых научных сессиях Пермской государственной медицинской академии (Пермь, 2001,2006). Публикации. По материалам диссертации/рпу&1икомно 14 работ, в том числе одна статья в центральном журнале н^один патент на изобретение (№ 2183625 от 20.06.2002) ? Объем и структура работы. Диссертация изложена на 153 страницах компьютерного набора, документирована 37 таблицами и иллюстрирована 26 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов^ррёкомендаций и списка литературы из 351 источника, 133 из которых – работы зарубежных авторов.Похожие диссертации на Гипогликемическая активность производных 1,4-дикарбоновых кислот
