Введение к работе
з
Актуальность проблемы
Со времени получения Ф Тиманном в 1884 году первого представителя оксадиазолов - 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазола [Tiemann F, 1884]и до начала 40-х годов XX века, фармакологическая активность этого класса соединений не изучалась. Первые исследования были предприняты в 1942 году, когда у 3-арилсульфонилимино-5-метил-1,2,4-оксадиазола была обнаружена антимикробная активность против стафилококка и пневмококка, сравнимая с известным препаратом сульфопиридином [Anderson G.W, Faith Н W, Marson Н.Е, 1942] Позднее были исследованы другие сульфопроизводные содержащие оксадиазольное кольцо [Trenner U D, 1973, Seng F., Ley К, 1974] В 1960 фармакологический скрининг выявил у трех представителей оксадиазолов оксаламина, ирригора и либексина терапевтическую активность - у ирригора была обнаружена коронарная вазодиляторная функция [Harsanyi К., Kiss Р., Korbonits D, Malyacta J., 1966]. С целью поиска в ряду аминопроизводных оксадиазолов соединений с более широким спектром фармакологической активности Б. Сильвестрини с сотрудниками [Silvestrmi В , Pozzatn С, 1960; Palazzo G, Tavella М, Strani G, 1961] протестировав более 100 соединений обнаружили вещества с антиспазмалитической, анальгетической, противосудорож-ной и анестетической активностями Однако, несмотря на широкий спектр протестированных соединений, авторами не была исследована токсичность и не прослежена корреляционная зависимость «активность-структура». Позднее для других аминопроизводных оксадиазола был проведен фармакологический скрининг, который выявил у производных 5-[2-(R-aMHHo)amauiaMHHo]-3-R-фенил-1,2,4-оксадиазола коронарную вазодиляторную и спазмолитическую активности [Aron-Samuel J MD, Demande Fr., 1973] В разные годы для оксадиазолов была найдена антиконвульсивная [Palazzo G, Silvestrmi В, 1962], противосудорожная, транквилизирующая [Cavallen В Et al, 1974] активности. Позднее у 1,2,4-оксадиазолов была установлена и в настоящее время ус-
пешно изучается а- и Р-адреноблокирующая активность [Соколов С Д, Виноградов СМ. и др, 1995] Также было проведено изучение корреляционной зависимости «структура-активность» с использованием компьютерной программы PASS и выявлены перспективные соединения с выраженной гипер-тензивной и психотропной активностью Представленные данные свидетельствуют о широком спектре фармакологической активности производных 1,2,4-оксадиазола. Проведенный патентный поиск также свидетельствует о том, что некоторые N-арил- и гетарилкарбаматы, проявляют психотропную активность. В связи с вышеизложенным, представляется целесообразным изучение фармакологической активности вновь синтезированных химиками Астраханского университета д х.н А Тырковым и А. Великородовым производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арилкарбаматов, которые по данным компьютерного прогноза по программе PASS могут обладать кардио- и психотропным действием
Цель планируемого исследования
Изучить спектр фармакологической активности производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арил- и гетарилкарбаматов Задачи исследования 1 Провести компьютерный прогноз биологической активности производных
1,2,4-оксадиазолов и N-арил- и гетарилкарбаматов 2. Провести скрининг среди производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арил- и гетарилкарбаматов веществ, обладающих кардиоваскулярным действием а Изучить влияние производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арил- и гетарилкарбаматов на артериальное давление, частоту сердечных сокращений и основные показатели кардио- и гемодинамики, б Изучить противоаритмическую активность производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арил- и гетарилкарбаматов,
в. Изучить противоишемическую активность производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арил- и гетарилкарбаматов;
3 Изучить психотропную и нейротропную активности производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арил- и гетарилкарбаматов
а ноотропное действие,
б седативное, антифобическое и транквилизирующее действие,
в. противосудорожную активность,
г антигипоксическую активность;
д снотворное действие 4. Изучить кардио- и гемодинамический механизм действия веществ, оказывающих выраженное влияние на артериальное давление 5 Провести анализ влияния вещества с выраженным кардиоваскулярным
действием на механизмы регуляции сосудистого тонуса Новизна исследования
Впервые выполнено комплексное изучение кардиоваскулярной, нейро-и психотропной активности 10 производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арил- и гетарилкарбаматов
Впервые установлено, что производные N-арил- и гетарилкарбаматов соединение под лабораторным шифром АУВ-114, хлороводородная соль, содержащая в пара-положении к метоксикарбониламиногруппе оксиалкиамино-группу, имеющую в качестве амина морфолиновый остаток проявляет слабое анксиолитическое и выраженное гипертензивное действие, натриевые соли 1-гидроксибензимидазол-3-оксида соединение АУВ-87 (содержащее фенильный заместитель при атоме С-2 и метоксикарбониламиногруппу при атоме С-6 бензимидазольного ядра) и соединение АУВ-92 (содержащее 3-нитрофенильный заместитель при атоме С-2 и метоксикарбониламиногруппу при атоме С-6 бензимидазольного ядра) обладают слабым антигипоксическим действием, незначительно улучшают функциональное состояние очага ишемии миокарда, кратковременно снижают АД, что и предсказывалось на основе компьютерного прогноза.
Среди новых производных 1,2,4-оксадиазолов соединение АУТ-12,
имеющее в положении 5 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла нитроэтановый фрагмент, замещенный в положении 1 этоксикарбонильной группой, а в положении 2 пиперидиновым циклом и метальной группой (электронодонор-ный заместитель) и положение 3 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла замещенное фенильным кольцом, улучшает когнитивную функцию (что подтверждает компьютерный прогноз), оказывает гипертензивное действие (не предсказанное прогнозом), соединение АУТ-11, имеющее в положении 5 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла нитроэтановый фрагмент, замещенный в положении 1 этоксикарбонильной группой (электроноакцепторный заместитель), а в положении 2 пиперидиновым циклом (электронодонорный заместитель), в положении 3 1,2,4-оксадиазольный цикл содержит фенильное кольцо (электроноакцепторный заместитель) оказывает седативное, анксиолитическое, что согласуется с данными компьютерного анализа и не выявленное им гипертензивное действие.
Вещество АУТ-14 имеющее в положении 5 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла нитроэтановый фрагмент, замещенный в положении I нитрогруппой (электроноакцепторный заместитель), а в положении 2 пирролидиновым фрагментом (электронодонорный заместитель), положение 3 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла замещенное фенильным кольцом), проявившее, согласно прогнозу седативное действие и выраженное гипо- и антигипертен-зивное действие, что прогнозом не предсказывалось Данное соединение оказывает выраженное симпатолитическое действие, чем и объясняется его гипо-и антигипертензивное действие Научно-практическая ценность исследования
Выполненное исследование по изучению спектра фармакологической активности производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арил- и гетарилкарбаматов может явиться обоснованием целесообразности дальнейшего углубленного изучения их кардиоваскулярной, нейро- и психотропной активности веществ
Полученные данные о зависимости между химическим строением и
фармакологическим действием позволят химикам-синтетикам продолжить целенаправленный поиск веществ с определенными фармакологическими свойствами
Соединение АУТ-14 (этил-[2-нитро-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)]-3-пиперидинопропаноат), оказывающее выраженное симпатолитическое и, вследствие этого, гипо- антигипертензивное действие перспективно для дальнейшей разработки в качестве лекарственного препарата для лечения гипертонической болезни. Основные положения, выносимые на защиту:
Производные 1,2,4-оксадиазолов вещество под лабораторным шифром АУТ-11 и АУТ-12 обладают выраженным психотропным действием Первое оказывает седативное и анксиолитическое действие, второе улучшает когнитивную функцию.
Производные N-арил- и гетарилкарбаматов соединение АУВ-114 обладает слабым седативным и анксиолитическим действием
3. Паразамещенные производные N-арил- и гетерилкарбаматов натриевые соли таутомерных 5(6)-метоксикарбониламинопроизводных 2-(4-арил)-1-гидроксибензи-мидазол-3-оксидов с лабораторным шифром АУВ-87 и АУВ-92 оказывают антигипоксическое, противоишемическое действие в условиях 30 минутной окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии, гипотензивное действие
5 Соединение АУТ-14 обладает выраженным гипо- и антигипертензив-ным действием, которое обусловлено его симпатолитическим действием. Апробация работы
По результатам исследования опубликовано восемь работ. Материалы диссертации представлены на X Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), 2-й Российско-китайской научной конференции по фармакологии «Фундаментальная
фармакология и фармация - клинической практике» (Пермь, 2006), конференциях молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета 2005-2006 гг. Объем и структура работы
Материалы диссертации изложены на 126 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, главы: материалы и методы, главы собственных исследований, обсуждение, выводы и список литературы, включающий 67 отечественных и 59 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 31 рисунком
