Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Сердечно-сосудистые заболевания продолжают занимать первое место в структуре заболеваемости и смертности в экономически развитых странах и в нашей стране (Е.И.Чазов, Г.И.Царегородцев,1983). По данным ВОЗ в наиболее крупных странах мира 39-1з6% всох случаев смерти обусловлено сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ог ишемической болезни сервда и ев ослокненкй только в США погибает свыше 0,5 млн человек в год (!'.ту et al., 1983). В нашей стране болезни сердца и сосудов уносят ежегодно около I млн 400 тис. кизней (Е.И.Чазов,1983). В.30 случаев инвалидность такта обусловлена сердечно-сосудистыми заболеваниями. В связи с этим одной из наиболее актуальных проблем современной медицини является борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Е комплексе мероприятий по профилактике и лечению сердечнососудистых заболеваний с помощью лекарственных средств важное место принадлежит р-адреноблокаторсм, которые оказывают выраженный лечебный и профилактический эффект при наиболее распространенных заболеваниях сердечно-сосудистой системы: при ишемической болезни сердца, аритмиях, разных видах артериальных гипергензіій (В.И.Метелица,1386; Van Zwleten,1938; Pilchard, 1988; Holmes et al.,1990; Fitzgerald,1991). По имеющимся данным, р-адреноблокзторы превосходят другие сорременше аптиангинальнне и антиаритмичоские препараты (в том числе и антагонисты ионов кальция) по показатели уменьшения смертности больных, перенесших осгруйг фазу инфаркаа миокарда (May et al.,'i
р-Лдреноблокаторы широко используют также по некардиологическим показаниям: при мигрени, эссенциальном треморе, проявлениях тревокных состояний, синдроме отмены алкоголя и наркотиков, тиреотоксикозе, гиперпаратареоидазде и др. (Jacob et.al.,1983; Burgess,1986). Кроме того, некоторые р-адреноблокаторы успешно применяют при лечении глаукомы (Ермакова В.Н. ,1981; Шырева В.О. и др.,1Э82; Nathan5on,1981,1984; Dorigo et al.,1990).
3 настоящее время в мировой медицинской практике применя-~-ся целый ряд р-адренобдохаторов (пропранолол, окспренолол, ате-нолол, лабеталол и др.). Несмотря на это, судя го литературным данным, дальнейший поиск новых препаратов этого класса проделка-ется (Sugal.1990; UirohasM et al.,1990; Cecchetti et al.,1991, 1993; FroMich, 1991; Vo et al.,1992). Связано это с тем, что существующие препараты нэ вполне удовлетворяют требованиям клиницистов. Большинство из них не обладает достаточной избирательностью действия и вызывает нежелательные побочные реакции, не всґ1 они достаточно эффективны; ведется поиск препаратов которые наряда с р-адрзноОлокирущим обладают и другими взжшми фармакологическими свойствами, в частности, кальций-антагонистической, диуретической активностью, жггибируюцим действием в отношении ан-гиотензян превращающего фермента и ренина. Широкая ctjepa исполь--зования р-адреноблокаторов в кардиологии, необходимость длительного, а нередко покизненного применения и связанная с этим проблема* совместимости обусловливает необходимость поиска препарратов длительного действия, что составило одно из основных направлений направлений настоящей работы. Следует особо подчеркнуть актуальность поиска "гибридных" р-адреноблокаторсв в качестве антигипер-т".наивных средств, так как эффективность обычных 6-здре:юблакато-роБ в ионотерапии при артериальных пшертензиях не превышает 50.
В нагаеГ: стране до последнего времени наиболее широко применялся р-здреноблокатор пропранолол, Еыпускз&мый Харьковским
химико-фармаиевтическим.заводом "Здоровье трудящихся" под названием анаприлин. В моньшей степени используются атенолол, окспре-полол и другиэ зарубежные препараты. Ограниченное применение имееї "гибридный" ф-,а-)адреноблокатор лабеталсл,
В последнее время в ЫХЛС-ВКИХФИ разработан оригинальный "гибридный** ф-,а-)эдреноблокатор прсксодолол. Препарат успешно прошел клинические испытания и разрешен для медицинского применения в качество аитигшертензивного, антиангинального и антигла-укоматозного средства. Однако, промышленное производство этого препарата пока не налажено.
Изыскание и изучение новых р-адреноблокаторов оригинальной химической структуры, обладающих существенными отличиями от известных препаратов этого класса является актуальной задачей.
Настоящая работа выполнялась в соответствии с государственной научно-технической программой "Национальные приоритеты в- медицине и здравоохранении" по направлении 7.07 "Фундаментальные а прикладные проблемы создания лекарственных средств" и государственной программой Р$ по улучшению лекарственного обеспечения и развития фармацевтической промышленности.
Ш!ЛЬ_РАБОТЫ состояла в направленном поиске новых оригинальных (3-адреноблокатороз, отличавшихся от известных препаратов как по химической структуре, гак и по фармакологическим сети- -. ствам, в том числе препаратов длительного действия и "гибридных" соединений, а именно, сочетающих р-адреноблокирущую акт:п:ность со способностью ингибіїровать ангистензин превращающий ферг^нт или диуретическим действием.
В сеязи с этим, задачи работы состояли в .:ледухом:
I) Совместно с химиками разработать прегражу синтез?. ;: провести фармакологическое изучение новых рядов соединений. содержащих фрагменты основного агониста й-адренорецептсрсЕ ::--пропилнорадреналина (изэлрина). Вместе с тем, сгигиналін:;- :.о-
строение вновь синтезированных рядов соединений, введение В ИХ молекулы новых фрагментов долкно было обеспечить особенности их специфической р-адреноблокирущей активности и других фармакологических свойств.
2) Руководствуясь утвержденными Фармакологическим Кошіте-том РФ "Методическими рекомендациями по экспериментальному (доклиническому) изучению р-адреноблокирующих соединений...и и рядом дополнительных материалов, изучить основные виды фармакологической активности синтезированных соединений, связь ыевду их структурой и действием.
3) Провести углубленное фармакологическое изучение шіиоо-лее активных соединений, сравнить их с известными р-адренобло-катораш и выбрать соединения, представлящие интерес для клинического исследования.'
ШЗШ_Н0ВШШ_Е|іШГВ заключается з следующем:
1) Впервые изучены в качестве потенциальных р-адреноблока-.
торов следующие группы специально синтезированных химических
соединений: ' .
а) индолыше аналоги феноксипропаноламина, включая произ
водные 4-(2нэксг-3-алкиламннощюпокси5индола;
б) азольные аналоги феноксипропаноламина, включая произ
водные 4-(изоксазолилкарбамоил)феноксипропанолЕмина.
-
Показано, что Л-'(4-замещенные) бензольные производные 4-(2-окси-3-алкиламинопропокси)индола являются новой, группой р-адреноблокаторов длительного.действия.
-
Обоснована и экспериментально доказана возможность получения новых "гибридных" р-адреноблокаторов, сочетающих р-ад-реноблокируодую активность со способностью ингиОировать ангио-тензин превращающий фермент среди производных 4~(2-окси-3-ал-килалинопропокси)индола.
-
Обоснована и экспериментально доказана возможность по-
лучения препаратов, сочетающих р-адренеблокирующую к диуретическую активность среда производных 4-(изоксазолилкарбамоил) феноксипропаноламинв.
5) Показана высокая эффективность новых оригинальных соединений, обладающих р-адреноблокирущей активностью и отличающихся по сумме фармакологических свойств от известных р-адре-ноблокаторов, а именно: а) производных 4-(2-окси-3-алкиламино-пропокси)индола - гидрохлорида 4-(2-окси-3-трет.бутил-3-/4-нитробензил/аминопропокси)скатола (соединение J6 18) и дигидро-хлорида N-I-{S-Kap6oKCH-5-/4-(3-трет.бутиламшог2-гидроксипро-покси)-индолил-3-карбоксамидо/пентил}-БЬ-аланил-1г-пролина (соединение #26); б) производных 4-(изоксазолилкарбомаил)-феяокси-пропаноламина - гидрохлорида 1-/4-(3-метилизоксазолил-5-карбо-ниламино)фенокси/-3-тре?.бутиламинопропанола-2 (соединение Ji 30). Из всех изученных соединений наибольший интерес представляют соединения JS 18, 26 и 30. ШШШгОЕШ!13ЕСКАЯ_1ШШОСТЬ_РАБОТЫ заключалась в следующем:
-
Производное 4-(2-окси-3-алкиламинопропокси)индола, гидрохлорид 4-(2-окси-3-трет.бутил-3-/4-нитробензил/аминопропокси) скатола (соединение Я 18) обладает р-адрёноблокиругацей активностью, отличается большой длительностью действия и наличием. "острой" антигипертензивной и сосудорасширяющей активности. Это соединение перспективно как возможное лекарственное средство.
-
Другое производное 4-(2-окси-3-алкиламинопропокси)ин-дола - дигидрохлорид ЇМ-{3-карбокси-5-/4-(3-трет.бутиламино-2-гидроксипропокси)-индолил-3-карбоксамидо/-пентил}-DL-аланил-Ь-пролина (соединение * 26) - проявляет одновременно р-адренобло-кирувдую активность и ингибируздеэ действие в отношении ангио- тензин превращающего фермента. Кроме того, это соединение проявляет высокую антигипертензивную активность и обладает избирательным сосудорасширяющим действием.
-
Практический интерес мояет представить также гидрохлорид I-/4-(З-метилизоксазолил-5-карбониламино)фенокси/-3-грет. бутилвминоігропанола-2 (соединение % 30), сочетающий избирательную Pj-адреноОлокирухщую и диуретическую активность.
-
Изучены закономерности связи между фармакологический свойствами и химическим строением в ряду оригинальных индоль-ных и азольных производных феноксипропаноламина, что может быть использовано при дальнейшем направленном поиске новых р-адрено-блокаторов.
АПИбациЯ-Ваботы^ Результаты исследований долохены на конференции молодых ученых ВНЖФИ (1984), на 2 Всесоюзной конференции "Химия, биохимия и фармакология производных индола", Тбилиси, 1991.
П^бликациИі Бо теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, получено 2 авторских свидетельства на изобретения.
Объем и структура диссертации. Работаизложена на 129 страницах машинописного текста, включает 8 таблиц, 23 рисунка и 187 ссшкж на работы отечественных и зарубежных авторов. Текст диссертации состоит из введения, обзора литературы, изложения собственных экспериментальных данных (включающего описание исследованных соединений, методов исследования и результатов экспериментов), обсувдения результатов и выводов, а также библиографии. ^?11ёШМ_5ШРШнтальше_данные 0сследдванныв_сдединения
