Введение к работе
Актуальность выбранной темы
Одной из важнейших проблем современной медицины является создание новых лекарственных средств с более выраженным терапевтическим действием и меньшей степенью проявления побочных эффектов, чем у препаратов, используемых в настоящее время (LuderitzB., 1989; Proter J.M., 1991; Aston W.T. и соавт., 1994; Каверина Н.В., 1995; Глезер Г.А., 1996; Катцунг Б.Г. 1998).
Отличительной особенностью совремешюго поиска лекарств является широкое использование продуктов химического и биологического синтеза в различных классах соединений.
Среди первых значительный интерес представляют производные триазола, которые обуздают широким спектром фармакологического действия, в том числе диуретической, аптиоксидантной, депримирующей, антиаритмической и антигистаминной активностью (Стец В.Р. и соавт.,1993; Хвисюк С.С. и соавт., 1996; Кныщ Е.Г. и соавт.,1996). Перспективность разработки новых высокоэффекгивных лекарственных препаратов из группы производных триазола доказывает и недавнее внедрение в медицинскую практику гомолога 1,2,4-триазола - тиотриазолина, предназначенного для использования в качестве гепатопротекторпого препарата (Белепичев И.Ф. и соавт., 1995).
Все вышеизложенное послужило основанием для фармакологического скрининга 95 новых производных 1,2,4-триазола, синтезированных на кафедре неорганической химии (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Е.Г. Кныш) Запорожского государственного медицинского университета.
Данная работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ ММСИ (№ гос. регистрации 01950006956).
Цель исследования Целью данного экспериментального исследования явилось изучение спектра фармакологической активности 95 оригинальных химических соединений, отобранных из 250 новых производных класса 1,2,4-триазола, для целенаправленного поиска и создания потенциальных лекарственных препаратов с высокой активностью и низкой токсичностью.
Основные задачи исследования
-
Осуществить прогноз предполагаемых видов фармакологической активности 95 новых гомологов 1,2,4-триазола.
-
Отобрать наиболее активные соединения для последующего изучения специфического действия и хронической токсичности в соответствии с требованиями Министерства здравоохранения РФ к доклиническим исследованиям новых лекарственных веществ.
-
Уточнить некоторые механизмы возможного действия перспективных лекарственных препаратов.
-
Разработать практические рекомендации для использования в учебном процессе на кафедрах различного профиля (химического и фармакологического) медицинских вузов.
Научная новизна
Научная новизна работы заключается, прежде всего, в том, что после проведенного компьютерного прогнозирования активностей 250 производных триазона отобрано 95 веществ с возможными свойствами диуретиков, антиаритмиков, брон-холитиков, противовоспалительных, антимикробных, депримирующих, гипотензивных и антиоксидантных агентов.
Скрининговые исследования подтвердили данные компьютерного прогноза. После изучения по расширенной экспериментальной программе было отобрано два перспективных соединения, первое из которых (магниевая соль З-амино-1,2,4-триазол-5-карбоновой кислоты), с условным названием триазокарбам, обладает противоаритмической активностью, второе - хлорид 1-бензацетамидо-3,5-диметил-4-п-диметиламинобеюилиденамино-1,2,4-триазолия (амидотрназол) - диуретической. Оба вещества оказались практически нетоксичными.
На основе анализа свойств изученных нами 95 дериватов 1,2,4-триазола установлены закономерности связи между структурой, действием и токсичностью в данном ряду, позволяющие сформулировать рекомендации химикам-синтетикам по направленному синтезу новых производных с заданными свойствами в названном классе химических веществ.
Впервые показано, что потенциальный антиаритмик с условным названием триазокарбам способен угнетать индуцированную агрегацию кровяных пластинок. Выявлено, что его антиаритмическое и антиагрегантное действия могут быть реализованы через способность восстанавливать нарушенный кальциевый ответ в форменных элементах крови.
Впервые установлены диуретические свойства амидотриазола и раскрыты детали механизма их проявления.
Практическая значимость полученных результатов
Экспериментальные данные, полученные нами и описанные в диссертации, позволяют рекомендовать для первой фазы клинических испытаний перспективные соединения: триазокарбам (антиаритмик) и амидотриазол (диуретик), не уступающие по эффективности, а в некоторых случаях, превосходящие таковую эталонных лекарственных препаратов.
Результаты структурно-фармакологического анализа изученных производных 1,2,4-триазола используется в педагогическом процессе для преподавания студентам фармакологии, а также на кафедре военной и экстремальной медицины при изучении токсикологии отравляющих и сильнодействующих ядовитых веществ Московского стоматологического института.
Апробация работы
Материалы диссертации обсуждались и докладывались на следующих конгрессах и конференциях:
Международной научно-практической конференции «Лекарства - человеку» (Харьков, 1996 год); Ш Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1996 год); Международной научно-практической конференции по созданию и апробации новых лекарственных средств «Лекарства - человеку» (Харьков, 1997 год); IV международной научно-практической конференции по созданию и апробации новых лекарственных средств «Лекарства - человеку» (Москва, 1997 год); V международной научно-практической конференции по созданию и апробации новых лекарственных средств «Лекарства - человеку» (Каунас, 1997 год); IV Российском национальном копгрессе «Человек и лекарство» (Москва,
1997 год); VI международной научно-практической конференции по созданию и апробации новых лекарственных средств «Лекарства — человеку» (Харьков, 1998 год); V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998 год); VII международной научно-практической конференции по созданию и апробации новых лекарственных средств «Лекарства - человеку» (Москва, 1998 год); VIII международной научно-практической конференции по созданию и апробации новых лекарственных средств «Лекарства - человеку» (Вильнюс, 1998 год); VI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1999 год). Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры фармакологии и кафедры военной и экстремальной медицины Московского медицинского стоматологического института (Протокол от 12.04.99г.).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 49 научных работ.
Объем и структура диссертации
