Введение к работе
Актуальность проблемы. Современная терапия язвенной болезни направлена на подавление кислотно-пептической агрессии, повышение защитных возможностей гастродуоденальнои слизистой и эрадикацию Helicobacter pylori (Рысс Е.С., Звартау Э.Э., 1998).
Контроль секреции соляной кислоты в желудке остаётся одним из основных элементов фармакотерапии язвенной болезни (РоЫе Т., Domschke W., 2003). Базисной группой антисекреторных препаратов, наряду с ингибиторами протонной помпы, являются Н2-гистаминоблокаторы. Многолетний опыт применения этих средств показал высокий уровень заживления язв, четкий клинический эффект. Однако, и у этих препаратов в их фармакодинамическом спектре отмечаются нежелательные свойства - антиандрогенный и аритмогенный эффекты, гепато- и миелотоксичность, секреторная отдача при резкой отмене препаратов, угнетение функции микросомальной окислительной системы печени (Буркхалтер А., 1998; Рысс Е.С., Звартау Э.Э., 1998; LinJ.H., 1991).
В настоящее время инвазия Helicobacter pylori рассматривается как один из важнейших факторов пептической язвы (Hoick S. et al, 2003). В комплексную терапию язвенной болезни прочно вошли антигеликобактерные средства. Современная антигеликобактерная терапия уменьшает число рецидивов, способствует возникновению реальных предпосылок для полного излечения, резко сокращает процент осложнений (Gisbert J.P., Pajares J.M., 2003). Так же большое значение придаётся повышению сопротивляемости гастродуоденальных слизистых оболочек.
Поэтому в последние годы ведется изыскание и изучение
Ні-гистаминоблокаторов нового поколения, «действие которых не
ограничивается подавлением кислотной продукции. Наиболее перспективным
является сочетание антисекреторных, гастропротективных и
антигеликобактерных свойств (Рысс Е Зварлу Э ЭА HK'SltdtiMfb t al,
і Mt НАШИ»***"*" І
2003) I MWOg*» !
На кафедре фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета совместно с НИИ ФОХ Ростовского государственного университета был проведён поиск веществ с антисекреторной активностью среди конденсированных производных бензимидазола (Анисимова ВА и др., 1989; Ковалёв Г.В. и др., 1990; Спасов А.А. и др., 1990). Наибольшую антисекреторную активность продемонстрировало соединение РУ-64 - производное имидазо[1,2-а] бензимидазола (Бакумов ПА, 1991; Черников М.В., 2000). Был доказан Нг-гистаминоблокирующий механизм действия данного вещества, и кроме того, показана выраженная противоязвенная активность на различных экспериментальных моделях язвообразования (Черников М.В., 2000).
Учитывая вышесказанное, представляется целесообразным дальнейшее исследование фармакодинамических и фармакокинетических свойств соединения РУ-64 с целью создания на его основе нового оригинального противоязвенного препарата.
Цель исследования. Целью настоящего исследования является изучение антисекреторных и гастропротективных свойств, фармако кинетики л-производного имидазо[1,2-а]бензимидазола- соединения РУ-64.
Задачи исследования. Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи:
Изучить антисекреторное и гастропротективное действие соединения на модели 7-ми часового лигирования привратника по Shay при интрадуоденальном и пероральном введении.
Исследовать противоязвенную активность вещества на аммиакиндуцированной модели язвообразования.
Изучить гастропротективные свойства соединения на монохлораминовой модели язвообразования.
Определить продолжительность антисекреторного и противоязвениога.дейсівид. соединения при пероральном введении.
' ч^ Г'У *,?. ;
Изучить фармакокинетические свойства вещества при внутривенном и пероральном введении и связывание с белками плазмы крови.
Определить возможные пути метаболизма соединения.
Исследовать влияние соединения на активность ферментов биотрансформации ксенобиотиков в печени.
Научная новизна. Впервые изучены гастропротективные свойства
соединения РУ-64 на модели -монохлораминового язвообразования,
отражающей механизмы повреждения слизистой оболочки желудка при
геликобактерной инфекции. Проведено морфологическое исследование
характера повреждения слизистой оболочки желудка крыс при данных
патологических моделях. Впервые изучена продолжительность
антисекреторного и противоязвенного действия соединения РУ-64 на моделях 7-ми» часового лигирования привратника по Shay и монохлораминового повреждения слизистой оболочки желудка крыс. Проведено фармакокинетическое исследование вещества при внутривенном и пероральном введении в эксперименте: изучены процессы всасывания, распределения, элиминации, связывания с плазменными альбуминами. Спрогнозированы возможные пути метаболизма соединения РУ-64 и экспериментально изучено влияние данного вещества на активность ферментов I (различные формы цитохрома Р450) и II (УДФ-глюкуронилтрансферазу) фаз биотрансформации ксенобиотиков в печени.
Научно-практическая значимость работы. Соединение РУ-64, наряду с выраженным антисекреторным эффектом, оказывает существенное гастропротективное действие при пероральном введении, что определяет целесообразность разработки нового противоязвенного средства на его основе в виде пероральной лекарственной формы. Данные, полученные при изучении фармакокинетических свойств соединения РУ-64, существенно расширили представления о процессах всасывания, распределения, метаболизма и выведения данного вещества, что может служить основой для разработки и
оптимизации схем проведения клинических фармакокинетических исследований и разработки рациональных схем дозирования.
Тема, является составной частью Федеральной научно-технической программы «Создание новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза» и включена в план НИР ВолГМУ. Утверждена на заседании Ученого Совета университета (протокол № 9 от 10 апреля 2002 года).
Реализация, результатов исследования. Методология изучения фармакокинетических свойств производных бензимидазола используется в НИИ фармакологии ВолГМУ при проведении фармакокинетических исследований. Модель геликобактерподобного ульцерогенеза применяется лабораторией патологии Волгоградского научного центра РАМН для экспериментального изучения язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori. Результаты работы используются в лекционном и практическом курсах для студентов лечебного, педиатрического, фармацевтического факультетов, слушателей факультета усовершенствования врачей и провизоров на кафедрах фармакологии, фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ.
Основные положения, выносимые на защиту.
Соединение РУ-64 — Ыд-производное имидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляет выраженные противоязвенные свойства при пероральном введении у лабораторных животных на моделях, воспроизводящих специфические геликобактероподобные повреждения слизистой оболочки желудка.
Противоязвенный и антисекреторный эффекты изучаемого вещества у крыс наблюдаются через 1 час после профилактического перорального введения и продолжаются до 8-го часа.
Соединение РУ-64 при внутривенном введении определяется в крови, в органе потенциального действия - желудке, а также в легких .и в печени. Вещество связывается с белками плазмы крови и интенсивно подвергается процессам биотрансформации.
Апробация работы. Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались ь на 60-й и 61-й итоговых научных конференциях студентов и молодых учёных ВолГМУ, Волгоград, 2002-2003 гг.; VII-VIII Региональных конференциях молодых исследователей Волгоградской области, Волгоград, 2002-2003 гг.; III международной научно-практической конференции молодых учёных и студентов «Санкт-Петербургский научный форум - 2003», Санкт-Петербург, 2003.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 201 странице машинописного текста, иллюстрирована 30 рисунками, 12 фотографиями, содержит 24 таблицы. Состоит из введения, обзора литературы (глава I), описания материалов и методов исследования (глава II), экспериментальной части (главы Ш и IV), обсуждения результатов (глава V), выводов и списка литературы, включающего 88 отечественных и 125 зарубежных источников.
