Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема терапии хронических воспалительных заболеваний различного генеза (в первую очередь, воспалительных и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата) и сегодня остается одной из самых напряженных и трудноразрешимых проблем практической медицины. Центральное место в базисной терапии указанной патологии по-прежнему занимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые относятся к группе наиболее широко используемых лекарственных средств [Насонов Е.Л., 1996, 2002. 2005]. С 1970 года синтезировано около 40 новых НПВП, но ни один из них не лишен побочных эффектов. Смертность у больных, госпитализированных по поводу НПВП-индуцированных желудочно-кишечных кровотечений, колеблется от 5 до 10% (0,22% в год) [Laporte, Ibanez, Vidal et al., 2004; Шостак Н.А.,Рябкова A.A и др. 2003]. В США, например, 13 миллионов пациентов, страдающих разными формами заболеваний опорно-двигательного аппарата, получают НПВП на регулярной основе. По прогнозу, у 103000 из 13 млн пациентов могут развиться тяжелые требующие госпитализации осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта [Boers, 2003; Насонов Е.Л., 2005]. В США смертность от НПВП-индуцированных поражений желудочно-кишечного тракта такая же, как от СПИДА, и занимает 15 место среди самых частых причин смерти. Создание нового поколения НПВП -селективных ингибиторов ЦОГ2 - существенно снизило риск тяжелых поражений ЖКТ, однако проблема побочных эффектов НПВП не утратила свой злободневности.
Все вышесказанное стимулирует поиск новых химических соединений с
высокой противовоспалительной и анальгетической активностью в других
химических классах. Одним из наиболее интересных с точки зрения высокой
биологической активности и безопасности является класс 2- аминотиазолов.
Исследования, проводимые в последние годы, показали, что соединения этого
класса проявляют бронхолитическую противовоспалительную,
анальгетическую, антиоксидантную, противовирусную, антибактериальную, гепатопротекторную, антипролиферативную нейропротекторную и другие виды активности, отличаются большой широтой терапевтического действия [Kovaleva V,Geronikaki et al 2004; 2005; Schenone S. et al., 2006; Zhang et al., 2004; Aruna K, Rukkumani R et a., 2004; Shipps et al., 2005; Крьшов И.А. 2005.]. Производные 1,3,4 - тиадиазолов также отличаются широким спектром фармакологических свойств. Среди них были обнаружены селективные ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE7) [Vergne et al., 2004], анксиолитики и антидепрессанты [Clerici et al, 2001], соединения с противомикробной активностью [Dogan et al.., 2002; Mamolo et al., 2003]. Разносторонняя биологическая активность, расшифровка молекулярных мишеней для некоторых соединений побудили нас продолжить поиск в рядах 2-аминотиазолов и 1.3.4 -тиадиазолов с целью выявления наиболее активных химических структур и изучения их биологических свойств.
Целью данной работы явилось изучение противовоспалительных и анальгетических свойств новых производных 2-аминотиазолов и 1.3.4-тиадиазолов для выявления наиболее перспективных соединений.
Для достижения указанной цели было необходимо решить следующие задачи:
Исследовать в режиме скрининга противовоспалительную активность новых производных 2-аминотиазолов на моделях острого экссудативного воспаления
Исследовать в режиме скрининга противовоспалительную активность новых производных тиадиазолов на моделях острого экссудативного воспаления
Выявить в режиме скрининга обезболивающее действие новых производных 2-аминотиазолов в тестах уксусных корчей и горячей пластины
Оценить в режиме скрининга обезболивающее действие новых производных тиадиазолов в тестах уксусных корчей и горячей пластины
Оценить ульцерогенные свойства наиболее активных из исследованных соединений
Исследовать гипотермическую активность наиболее активных соединений
Исследовать влияние наиболее активных соединений на хроническое воспаление в условиях модели бронхоальвеолита.
Научння новизна и теоретическая значимость. В представленной работе
впервые продемонстрирована противовоспалительная и анальгетическая
активность новых оригинальных производных 2-аминотиазолов (N-Гетарил-
амино-5-(замещенный бензилиден)-тиазол-4-онов и 6-Алкокси-2-
аминобеш'отиазолов) и тиадиазолов (2-Амино-1,3,4-тиадиазолы). Наиболее
выраженное ингибирующее влияние на острое экссудативное воспаление
оказали 2 - аминотиазолиноны. Из этой группы соединений наибольшую
активность проявили вещества с лабораторными шифрами А5, А1 и А2, A3.
Кроме того, показано, что все три соединения, являющиеся по химической
структуре 6-алкокси-2-аминобензотиазолами, обладают
противовоспалительной и анальгетической активностью. Наиболее
эффективной из этой группы оказалась соль с ацетилцистеином (соединение ЭЗ). Полученные нами экспериментальные данные показали, что производные тиадиазолов в целом уступают по своей активности 2-аминотиазолам. Большинство соединений этой группы мало активно. Наиболее значительную активность проявило соединение под шифром С25.
Установлено, что по противовоспалительной активности соединения А5, А1 и А2, A3 сопоставимы с индометацином и кетопрофеном, а по широте терапевтического действия сопоставимы с кетопрофеном и значительно превосходят индометацин. Кроме того, важное преимущество перед индометацином состоит в отсутствии у них ульцерогенных свойств. Соединение А5 обнаружило на модели бронхоальвеолита выраженное противовоспалительное действие, не уступающее по степени выраженности мелоксикаму.
Научно-практическая значимость работы. Проведенные нами исследования выявили у оригинальных производных 2-аминотиазолов и 1.3,4 - тиадиазолов (А5, A3, ЭЗ и С25) значительную противовоспалительную и обезболивающую активность, что дает возможность рассматривать полученные результаты
экспериментов как основу для дальнейших (фармакодинамических, токсикологических, фармакокинетических) исследований ХС с целью разработки на их основе потенциальных лекарственных препаратов. Новые соединения А5 и А1, являющиеся по структуре 2-аминотиазолинонами, выгодно отличаются от препаратов сравнения - индометацина и кетопрофена - рядом позитивных свойств: большой широтой терапевтического действия и отсутствием ульцерогенных свойств, что является большим преимуществом при лечении хронических заболеваний воспалительного генеза.
Апробация работы
Материалы диссертационной работы были представлены на III Международном конгрессе «Экология и дети». - 2006; 2-nd RUSSIAN- CHINESE INTERNATIONAL SCIENTIFIC CONFERENCE ON PHARMACOLOGY AND PHARMACY - CLINICAL PRACTICE -2006. - PERM.; докладывались и обсуждались на межлабораторных конференциях отдела фармакологии ВНЦ БАВ 2005-2006 г. и Краснодарского филиала Южного Бюро РАМН.
Публикация результатов исследования
По материалам исследования опубликовано 4 печатных работы. Основные положения, выносимые на защиту:
Новые производные 2-аминотиазолов (Н-Гетарил-амино-5-(замещенный бензилиден)-тиазол-4-он и 6-Алкокси-2-аминобензотиазолы) и тиадиазолов (2-Амино-1,3,4-тиадиазолы) проявляют существенную противовоспалительную и анальгетическую активность в условиях моделирования острого и хронического воспаления и гипералгезии.
Соединение А5 (адамантан-содержащее производное Ы-гетарил-амино-5-(замещенный бензилиден)-тиазол-4-онов на моделях острого воспаления и гипералгезии оказывает наиболее значительное антиэкссудативное и обезболивающее действие, по выраженности которого оно не уступает референтным препаратам - индометацину и кетопрофену, а по широте терапевтического действия превосходит их.
Преимуществом нового соединения по сравнению с традиционными НПВП является отсутствие раздражающего влияния на слизистую желудочно-кишечного тракта при длительном использовании в больших дозах ( более 100 мг/кг).
Новое производное 6-алкокси-2-аминобензотиазолов - соединение Э-3 эффективно ингибирует острое экссудативное воспаление и гипералгезию как при внутрибрюшинном, так и внутрижелудочном введении (ЭД50 = 20,7 мг/кг), однако уступает по этим видам активности индометацину и кетопрофену.
Представитель другого класса соединений - производное 2-амино-1,3,4-тиадиазолов под шифром С25 оказало значительное противовоспалительное и обезболивающее действие. Сравнение его противовоспалительных и анальгезирующих свойств с препаратами НПВП (индометацин и кетопрофен) показало, что это соединение менее активно по уровню ЭД50 = 22,8 мг/кг, но превосходит их по широте терапевтического действия.
Объем и структура диссертации.
Похожие диссертации на Противовоспалительная активность новых производных 2-аминотиазолов и 2-амино-1.3.4-тиадиазолов
