Введение к работе
Актуальность проблемы. Поиск новых фармакологически активных веществ, осуществляющих регуляцию объема и нарушения электролитного состава жидкостей организма, механизмов мочеобразования и функции почек, относится к важным проблемам фармакологии.
Современная клиника располагает обширным арсеналом мочегонных препаратов, среди которых наиболее эффективными являются фуросемид, этакриновая кислота, клопамид, гипотиазид, амилорид, спнронолактоя н др. Их применение, однако, нередко сопровождается побочными эффектами: метаболический алкалоз, гипо-калиемия, гиперлягшдемия и др. [Белоусов Ю.Б. и др., 1997; Бертрам Г.К., 1998; Машковский М.Д., 2000; Крылов Ю.Ф., 2000; Brion L.P., Campbell D.E., 2001 ].
Поэтому важной проблемой фармакологии остается создание новых более эффективных и безопасных лекарственных препаратов, обладающих диуретической активностью [Глушков Р.Г., Машковский М.Д. 1990; Сернов Л.Н., Гацура В.В., 2000; Таран С.Г. и др., 1999, Abdallah J.G. et al., 2001; Bertucci С. et al., 1999].
Среди различных классов органических веществ наше внимание привлекли производные дикарбоновых кислот, которые являются естественными метаболитами и принимают участие в важнейших биохимических реакциях живого организма. Обнаруженная ранее способность производных пропионовой кислоты оказывать нормализующее влияние на выделительную функцию почек послужила основанием для целенаправленного синтеза новых биологически активных соединений в этом ряду [Набока О.И. и др., 1999; Черных В.П. и др.,1999; Шайтан К.В., L998; Morrow C.S. et al., 1998].
Поэтому нами была изучена фармакологическая активность 53-х впервые синтезированных производных |}-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты.
Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Национальной фармацевтической академии Украины (номер государственной регистрации 02.93.0002479 шифр темы ВН 10.08.0029.93), а также целевой программы создания высокоэффективных диуретических лекарственных препаратов.
Цель исследования. Целью данного исследования является разработка и создание потенциального диуретического препарата среди новых синтетических производных Р-{2-бензимидазолил)пропаоновой кислоты.
Задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
-
С помощью комплекса программ "ОРАКУЛ" провести математический прогноз видов фармакологической активности 53-х веществ в ряду производных Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты.
-
Провести фармакологический скрининг 53-х впервые синтезированных производных )3-{2-6ензимидазолил)пропионовой кислоты на выявление нейро-тропной, протявосудорожной, анальгетической, противовоспалительной, диуре-
тической, гипогликемической и антимикробной активностей.
-
Провести сопоставительный анализ зависимости структура-активность производных р-(2-бензимидазолил)пропноновой кислоты по результатам компьютерного прогноза и фармакологического скрининга.
-
Выявить и отобрать наиболее активные вещества, обладающие диуретической, анальгетнческой, противовоспалительной и гипогликемической активностью для проведения расширенного фармакологического изучения.
-
Изучить специфическую фармакологическую активность и хроническую токсичность отобранного соединения в качестве потенциального лекарственного средства в соответствии с требованиями Министерств здравоохранения Российской Федерации и Украины.
Научная новизна исследования. Впервые проведен компьютерный прогноз и фармакологический скрининг производных Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты. Результаты компьютерного прогноза и экспериментального фармакологического скрининга позволили выявить соединения, обладающие выраженной диуретической, анальгетической и противовоспалительной активностями.
Установленные закономерности зависимости структура-активность впервые синтезированных производных р-(2-бензимидазолнл)пропноновой кислоты явились основанием для проведения направленного синтеза новых веществ с заданной фармакологической активностью. Результаты фармакологического скрининга позволили отобрать для разработки потенциального лекарственного средства соединение 50: 4-сульфамоил-Ы-бензамид-р>-(2-бензоксазолил)пропионовоЙ кислоты, получившее условное название просульфабен, проявляющее выраженное диуретическое действие.
Изучена специфическая фармакологическая активность и хроническая токсичность просульфабена.
Практическая значимость. Впервые изучена зависимость фармакологической активности от химической структуры 53-х впервые синтезированных производных р-{2-бензимидазолил)пропионовой кислоты. Отобраны перспективные фармакологические вещества, обладающие диуретическим, анальгетическим и противовоспалительным действием для расширенного изучения специфической активности.
Проведено изучение специфической фармакологической активности просульфабена, проявляющего выраженный диуретический эффект, который не оказывает раздражающего и ульцерогенного действия.
Разработаны и внедрены в практику методические рекомендации для химиков-синтетиков, отражающие выявленные закономерности зависимости между структурой и фармакологической активностью в ряду производных р-(2-бензими-дазолил)пропионовон кислоты. Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедрах фармакотерапии, фармакологии, биохимии и микробиоло-
пш Национальной фармацевтической академии Украины и кафедрах фармакологии, органической н неорганической химии Запорожского государственвого медицинского университета.
Результаты исследования специфической фармакологической активности и безопасности просульфабена использованы для подготовки нормативно-технической документации в Министерства Здравоохранения Российской Федерации и Украины для получения разрешения на проведение клинических испытаний.
Апробация работы. Диссертационная работа доложена на совместном заседании кафедр фармахотерапии с фармакокияетихой, фармакологии, микробиологии, патологической физиологии, биохимии, фармацевтического анализа и фармакогнозии Национальной фармацевтической академии Украины. Отдельные фрагменты работы были представлены на V национальном съезде фармацевтов Украины (Харьков, 1999) И Всеукраинской научно-практической конференции (Харьков, 2000).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 152 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, экспериментальной части и обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 115 отечественных и 139 иностранных источников. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 30 рисунками.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Установлена закономерность зависимости диуретической, авальгетической и противовоспалительной активности от химической структуры в ряду производных Р-(2-бензнмидазолил)пропионовон кислоты.
-
Пpocyльфaбcн-4-cyльфaмoшI-^4-6eвзaмид-^2-бeнзoкcaзcJmл^Ipoпиoнoвoй кислоты, среди всех изученных соединений проявляющий выраженное диуретическое действие, превышающее препарат сравнения гипотиазид, что послужило основанием для разработки потенциального диуретического лекарственного средства.
