Введение к работе
Актуальность темы. В определенных клинических ситуациях местному обез-шиванию отдается предпочтение, так как оно в значительно меньшей мере на-шает многие параметры гомеостаза и органных функций во время оперативных іешательств, обеспечивает гладкий выход из анестезии и предупреждает ряд ос-'жнений, свойственных общей анестезии (В.Н.Цибуляк, Г.Н.Цибуляк, 1994; В.Марусов, В.Е.Иванов, 1998; С.Ф.Грицук, 1998; Е.Г.Яблоков исоавт., 1999).
Лекарственные препараты, предназначенные для местного обезболивания, -каин, лидокаин, бензофурокаин, рихлокаин, бупивакаин и другие - не всегда юявляют достаточную активность, могут вызывать побочные явления (И.В. арусов, В.Е.Иванов, 1998; С.Ф.Грицук, 1998; А.А.Авакимян, 1999; М.Д.Маш-вский, 2000; Л.В.Ерохина, 2000; Steinbrook, 1998; Huang et al., 1998).
Исходя из этого, создание новых высокоактивных местнообезболивающих карственных средств продолжает оставаться актуальной проблемой (М.Д. ашковский, 2000; Morgan, Maged, 1998).
Кроме того, широкое использование местных анестетиков в хирургии, сто-ітологии, офтальмологии, оториноларингологии и других клиниках хирургиче-ого профиля диктует необходимость наличия у этой группы препаратов анти-ктериальной активности.
Известно, что только отдельные местноанестезирующие средства - тримека-, лидокаин и рихлокаин - способны в оптимальных анестезирующих концен-ациях проявлять антибактериальное действие (В.Н.Цибуляк, Г.Н.Цибуляк, 94; С.Е.Гуменюк и соавт., 2000; Л.В.Ерохина, 2000).
В последние десятилетия внимание фармакологов, химиков и клиницистов ивлекают производные имидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающие психотроп-ш, антиаритмическим и гипотензивным свойствами (А.А.Спасов, 1984; О.В.Ки-, ллов, 1996; В.В.Болдин, 1998; Н.А.Гурова, 1998; А.И.Ханкоева, 1998). Показа-, что представители этого класса соединений, наряду с высокой местнообезбо-вающей активностью, способны также проявлять противомикробное действие .В.Пономарев, 1998; Г.Д.Дмитренко, 1999; Б.В.Рыбаков, 1999; Л.В.Ерохина, 00).
Учитывая вышеизложенное, представлялось целесообразным провести поиск стноанестезирующих веществ, проявляющих также антибактериальную актив-сть, среди имеющихся в нашем распоряжении 1- и 9-замещенных 2 трет-гилимидазо[ 1,2-а]бензимидазола.
Диссертационная работа выполнялась в соответствии с Всероссийской целе-й комплексной программой «Изыскание и изучение механизмов действия боле-эляющих средств» (шифр 01.85.0083588), являясь фрагментом комплексной напой темы «Поиск и изучение кардио-, нейро и дерматотропных веществ среди оизводных ГАМК, янтарной кислоты и гетероциклических соединений» (№ :. регистрации 1920016063) кафедры фармакологии Кубанской государствен-й медицинской академии (КГМА).
Цель исследования. Выявить среди 1- и 9-замещенных 2 трет-бутилими-ю[1,2-а]бензимидазола вещества, обладающие выраженными местнообезболи-ощими и антибактериальными свойствами, сравнить их по активности с тра-ционными и современными местноанестезирующими препаратами, сформули-вать научно-практические рекомендации.
РОССИЙСКАЯ '
Задачи исследования. Для достижения поставленной цели планировалось р шение следующих задач:
-
Провести скрининг местноанестезирующих веществ среди шестнадцати и 9-замещенных 2 трет-бутилимидазо[1,2-а]бензимидазола; выявить в ряду иссл дуемых соединений наиболее активные вещества.
-
Изучить местнообезболивающее (при терминальном, инфильтрационної проводниковом и спинномозговом методах анестезии) действие наиболее акти ных соединений (РУ-1100 и РУ-1104) в сравнении с дикаином, новокаином, лид< каином и маркаином.
-
Исследовать некоторые стороны механизма местноанестезирующего де: ствия РУ-1100 и РУ-1104 (на изолированных нейронах).
-
Определить параметры острой токсичности наиболее перспективного в щества (РУ-1104) при внутрибрюшинном и подкожном введениях мышам и ера нить их с таковыми дикаина, лидокаина и маркаина.
-
Провести исследование антибактериальных свойств РУ-1104 относители грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.
Новизна исследования. Проведен поиск местноанестезирующих веществ ср ди 16 новых 1 - и 9- замещенных 2-трет-бутилимидазо[ 1,2-а]- бензимидазола.
Впервые показано, что на основе гидрохлоридов 1-диалкиламино-алкил-трет-бутилимидазо[1,2-а]бензимидазола с лабораторными шифрами РУ-1100 РУ-1104 перспективно создание высокоактивных местноанестезирующих лека ственных средств.
Установлено, что соединения РУ-1100 {дигидрохлорид 1-(2-трет-бутилам ноэтил)-2-трет-бутилимидазо[1,2-а]бензимидазола} и РУ-1104 {дигидрохлорид трет-бутил-1-(3-циклогексиламинопропил)имидазо[1,2-а]бензимидазола} по ан стезирующей [терминальной (РУ-1100), инфильтрационной, проводниковой спинномозговой] активности и широте терапевтического действия (ШТД) в ра личной степени превосходят новокаин и лидокаин, а по отношению к маркаш (бупивакаину) несколько более значимы (РУ-1104) или уступают (РУ-1100) ем оба соединения в широком диапазоне концентраций не обладают раздражаюіщ действием на конъюнктиву и кожу.
Показано, что обезболивающее действие РУ-1100 и РУ-1104 связано с инг бирующим влиянием на входящие натриевые, кальциевые и выходящие калиеві ионные токи нейронов.
Вещество РУ-1104 при внутрибрюшинном введении мышам менее токсичн чем дикаин, однако уступает в этом отношении лидокаину и маркаину; при по кожном инъецировании менее токсично, чем дикаин и маркаин, однако бол токсично, чем лидокаин.
Соединение РУ-1104 проявляет выраженные бактериостатические свойсті относительно грамположительных и грамотрицательных бактерий, встречаї щихся в инфицированных ранах, превосходя в этом отношении маркаин.
Научно-практическая значимость работы. По материалам исследоваш местноанестезирующих свойств РУ-1100 и РУ-1104 в Российское агентство і патентам и товарным знакам поданы (совместно с НИИ физической и органич ской химии Ростовского государственного университета и Волгоградской гос дарственной медицинской академией) заявки (№ 2000106544 и № 2000106545 от марта 2000 г.) на выдачу патентов, по которым получены положительные реш
[я (от 10 июля 2000 г.).
Результаты исследований анестезирующих свойств РУ-1100 и РУ-1104 обос-шывают целесообразность их дальнейшего доклинического изучения, в частно-и хронической токсичности, для представления в Фармакологический государ-венный комитет МЗ РФ с целью получения разрешения на клинические испыта-[я в качестве препаратов для терминального (РУ-1100), инфильтрационного, юводникового и спинномозгового методов обезболивания.
Данные о местноанестезирующих свойствах РУ-1100 и РУ-1104 включены в юграмму обучения студентов на кафедрах фармакологии Кубанской и Волго-адской государственных медицинских академий.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Выявленные в процессе скрининга соединения РУ-1100 и РУ-1104, обла-ющие высокой местноанестєзирующеи активностью, открывают перспективу правленного поиска веществ в отмеченном направлении.
-
Соединения РУ-1100 и особенно РУ-1104 заслуживают внимания в плане пользования их в качестве лекарственных средств при терминальном (РУ-1100), [фильтрационном, проводниковом и спинномозговом обезболивании.
-
Механизм местноанестезирующего действия РУ-1100 и РУ-1104, подобно докаину и маркаину, связан с влиянием на натриевые, кальциевые и калиевые ансмембранные ионные токи нейронов.
-
Вещество РУ-1104 проявляет высокую антибактериальную активность в ношении некоторых грамположительных и грамотрицательных микрооргазмов, превосходя маркаин.
Апробация работы. Материалы и положения диссертации доложены и обсу-іеньї на VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Мова, 2000 г.) и на расширенных заседаниях (20.04, 12.09 и 03.10.2000 г.) Красно-рского краевого отделения Российского научного общества фармакологов с иглашением представителей кафедр патологической физиологии, клинической :рмакологии, общей хирургии, хирургии педиатрического и стоматологическо-факультетов, хирургической стоматологии, ортопедической стоматологии, боной и экстремальной медицины КГМА и органической химии Кубанского го-царственного технологического университета.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 работы.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 164 страницах компью-эного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, опи-ние материалов и методов исследования, 3 главы собственных эксперименталь-IX исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, научно-актические рекомендации и список литературы.
Работа иллюстрирована 41 рисунком и 35 таблицами. Библиография вклю-ет 144 источника литературы, из которых 89 отечественных и 55 иностранных горов.
